第6、7章胆碱受体激动药与抗胆碱酯酶药liu.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,传出神经、递质及其受体,第一节 M，N胆碱受体激动药,乙酰胆碱(Ach)：,内源性递质,脂溶性差，口服不吸收，胃肠道易水解,代谢速度快，大剂量注射显示作用,难通过血脑屏障（,BBB,）,选择性差，作用广，无临床价值，做工具药,M样作用,小剂量,Ach,能激动,M,受体,副交感神经节后纤维,Ach,剂量稍大时，激动,M,受体，也激动,N,受体,副交感神经、交感、运动终板、肾上腺,N样作用,兴奋M、N受体时，优势支配？,心血管,:,血管扩张,心率,传导,收缩力,缩短心房不应期,胃肠道,:,兴奋，收缩 张力 蠕动增加，腹痛等,泌尿道,:,逼尿肌收缩、括约肌舒张，排空,支气管,:,支气管收缩,腺体,:,汗腺、消化腺和支气管腺体分泌增加,眼,:,虹膜括约肌和睫状肌收缩，瞳孔缩小,不易进入中枢，少产生中枢作用,兴奋主动脉体、颈动脉体化学受体,神经节和骨骼肌：剂量增加时产生,N,样作用,药理作用,胆碱脂类药物药理特性比较,药物,AchE敏感性,阿托品拮抗作用,M样作用,N样,作用,心血管,胃肠道,膀胱,眼,Ach,+,+,+,+,+,+,+,卡巴胆碱,-,+,+,+,+,+,+,醋甲胆碱,+,+,+,+,+,+,+,贝胆碱,-,+,+,+,+,-,卡巴胆碱：副作用多，主要局部用于青光眼,贝胆碱：腹气胀胃滞留、胃张力缺乏等，优于卡巴胆碱,第二节 M胆碱受体激动药,药理作用,直接兴奋,M,受体，产生,M,样,作用,对眼睛和腺体的作用较明显,1,眼,缩瞳,降低眼内压,调节痉挛,2,腺体,:,汗腺和唾液腺分泌明显增加，消化道和呼吸道腺体分泌增加,毛果芸香碱(Pilocarpine)，匹罗卡品,痉挛：抽筋，强烈收缩,关于眼睛？,人眼球剖面图,Ach,NA,aR,MR,括约肌,胆碱能神经,开大肌,去甲肾上腺,素能神经,虹膜的神经支配,缩瞳：,毛果芸香碱能兴奋瞳孔括约肌（环状肌）的M受体，使瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小,眼内压升高,房水生成增加,房水流通受阻,降低眼内压,减少房水生成,疏通房水,开角型青光眼,闭角型青光眼,降低眼内压：,缩瞳，虹膜拉向中央，前房角间隙扩大，房水易回流，眼压降低,M受体被阻断,调节麻痹,M受体被兴奋,调节痉挛,调节痉挛（针对睫状肌）,睫状肌,:,环状肌和辐射肌,动眼神经主要支配环状肌,激动,M,受体，使环状肌纤维收缩，悬韧带松弛,晶状体变凸，屈光度增加,视远物模糊不清，视近物清楚,青光眼：闭角型青光眼，开角型早期有效,虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防渗出粘连,预防口腔粘膜干燥，阿托品中毒解救,临床应用,点眼时压迫内眦部，避免吸收后,M,样作用,过量时用阿托品解救,不良反应与预防,毒蕈碱来自捕蝇蕈,捕蝇蕈：伞形毒菌，它一般在,9,月大量生长,对人有致命毒性，但其毒性大小随着剂量，人的个体差异而不同,流涎 恶心 呕吐 视觉障碍 腹泻 心动过缓等,第二节 N胆碱受体激动药,烟叶,(tobacco),中的主要成分,国产晒烟中含烟碱,3-8%,加工制成烤烟后含烟碱,1-2%,烟碱(Nicotine,尼古丁）,液态生物碱、易吸收,兴奋,N,受体、无选择性,成瘾性,毒理学意义,尼古丁,焦油,一氧化碳,致癌物,烟雾中含,50%,低焦油,过滤嘴,雪茄,吸烟有害健康,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,第一节 胆碱酯酶水解乙酰胆碱,ChE,分布与特点,底物,又名,乙酰胆碱酯酶(,AChE),突触，特异性高,乙酰胆碱,真性胆碱酯酶,丁酰胆碱酯酶(,BChE,),血液，特异性低,琥珀胆碱 普鲁卡因,假性胆碱酯酶,胆碱酯酶水解乙酰胆碱图解,记忆胆碱酯酶水解乙酰胆碱,一步结合两步释放,易逆性抗胆碱酯酶药:,新斯的明,难逆性抗胆碱酯酶药:,有机磷酸酯,AchE复活药(农药中毒解救):,解磷定,第二节 抗胆碱酯酶药,一 易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明（Neostigmine）,药理作用,:抑制胆碱酯酶，使Ach浓度增加，M样作用和N样作用，,但有选择性,眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压,胃肠道：促进食道肠道蠕动、胃收缩，增加胃酸分泌,（切断迷走，作用减弱）,神经肌肉接头：增加内源性,Ach,，骨骼肌收缩力增强，用于肌无力或肌松药中毒解救,对抗竞争性肌肉松弛药,对非竞争性肌松药引起的肌肉松弛无效,其它：增加支气管和输尿管平滑肌收缩，腺体分泌增加,药理作用,重症肌无力,(,免疫过程导致,N,m,受体减少,),控制症状,作用时间短，需反复用药,临床应用,囊泡,突触间隙宽,受体总面,积减少,皱折少,Ach,Ach,chE,重症肌无力患者神经-肌肉接头,手术后腹气胀及尿潴留,:,能使胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌收缩，松弛括约肌,青光眼,闭角型青光眼的紧急治疗,开角型青光眼长期治疗,“原闭”，偶用于“原开”,中毒解救,竞争性肌松药的中毒解救,(,新斯的明,),阿托品中毒解救,(,毒扁豆碱,),临床应用,阿尔茨海默病（,AD,，老年痴呆）,帕金森病（,PD,）,AD患者中枢下橄榄核胆碱能神经完整性缺陷,他克林：,脂溶性高，易通过BBB；最有效AD治疗药,作用机制：,抑制胆碱酯酶，增加,Ach,直接激动,M,和,N,受体,促进脑组织利用葡萄糖,临床应用,氨基糖甙类等抑制神经肌肉接头功能，可抵抗其作用,抑制假性胆碱酯酶对琥珀胆碱的代谢，增强其作用,短时间反复用药导致,Ach,堆积，胆碱能危象,禁用于机械性肠梗阻，尿梗阻，支气管哮喘患者,药物相互作用,不良反应与禁忌症,药物比较：新斯的明与毒扁豆碱,结构特点,选择性,临床应用,新斯的明,季铵类,吸收差,骨骼肌和胃肠平滑肌作用强,重症肌无力；腹气胀、尿潴留；心律失常；对抗神经肌肉接头阻滞剂过量,毒扁豆碱,叔胺类,吸收好,全身应用毒性较大,眼局部用药，避免全身吸收,眼科药物比较：毒扁豆碱与匹罗卡品,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用机制,（+）MR,（-）AchE,受体,M,M、N,起效,慢（30min）,快（5min）,强度,弱,强,维持时间,短（4-8h）,长（1-2天）,不良反应,少，刺激弱,多，刺激强,用药,压迫内眦部,先毒扁豆碱，后毛果芸香碱,压迫内眦部，防止药物吸收作用,二 体内过程,毒扁豆碱,叔胺化合物，跨膜转运好,滴眼时容易吸收产生全身作用,能透过血脑屏障,毒扁豆碱,季胺化合物，不宜跨膜转运,口服吸收差,不宜进入中枢系统,新斯的明 吡斯的明,二 难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类：,敌百虫 敌敌畏 乐果等,药动学特点,易挥发，脂溶性高，,可经呼吸道、消化道粘膜，甚至完整的皮肤吸收,分布于全身各个器官，以肝中含量最高，体内迅速生物转化,氧化毒性增加，水解毒性下降，最后主要肾排出,有机磷酸酯类,急性中毒机理,AchE减少，Ach堆积,急性中毒,轻度M样症状 兴奋 虹膜括约肌 腺体平滑肌等,中度M、N症状 兴奋M、N,n,、N,m,重度M、N、中枢症状,死亡原因心血管中枢和呼吸中枢抑制,中毒症状：,慢性中毒,长期接触农药，,AchE活性持续下降,，神经衰弱综合症、腹胀、多汗、肌束震颤、瞳孔缩小,诊断：,接触史、临床体征、血浆AchE活性,预防：,劳动保护、安全教育,解救原则：,消除毒物：清洗皮肤、洗胃、导泻、洗眼（敌百虫不用碱液、碱性环境转化为敌敌畏）,对症治疗：及早给予阿托品,对抗,M,样症状；,中枢症状效果差；反复注射至阿托品化,复活,AchE,：中重度中毒，给予,AchE,复活剂解磷定，对抗,Nm,兴奋引起的肌震颤，肌无力,中毒诊断与防治,氯解磷,定（Pralidoxime chloride）,第三节 胆碱酯酶复活药,主要用于中度和重度有机磷酸酯类中毒的解救,.,对“老化”的磷酰化胆碱酯酶无效,老化,:,中毒时间长,未及时应用胆碱酯酶复活药,磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的,烷氧基发生断裂,生成更加稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶,解磷定复活胆碱酯酶过程,正常复活,老化,氯解磷定作用机制,药理作用,恢复,AchE,的活性,直接与体内游离的有机磷酸酯结合,临床应用,减轻,N,样作用，解除骨骼肌痉挛最明显,对,M,样症状影响较小，故与阿托品联用,对中枢中毒有一定改善,联合用药：,M,受体阻断药；,AchE,复活药,尽早用药：阿托品早用药；防老化早用药,足量用药：“阿托品化”；,N,样症状消失，,AchE,基本恢复正常,重复用药：中重度中毒，巩固疗效,对症治疗,气道通畅，人工呼吸、给氧,静注地西泮防惊厥,抗休克,碘解磷定：以较少用，不稳定，不良反应多，碘过敏，只能注射给药,应用原则,Thanks,