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糖尿病分子机制(参考模板).ppt

1、单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,。,首先,让我们来回顾一下病例二,唐同学,男,15岁,身高1.69m,体重48kg。,三个月前受凉感冒,之后常感觉口渴、总想喝水、,感觉没有力气,体重减轻5斤。以为是感冒还没完全好,没有在意,口渴时就喝可乐等甜饮。,两天前明显感觉没力气,并

2、出现恶心、呕吐、上腹不适。,病例2,到医院查空腹血糖22.7mmol/L;尿常规:葡萄糖(+),,酮体(+),蛋白(-)。血常规:WBC13.610,9,/L,(4.010.010,9,);肝功、肾功、血脂、尿酸、血尿淀粉酶,正常;血气分析:pH值7.05(7.357.45);尿微量白蛋白,正常;心电图:窦性心动过速;肝胆脾双肾B超:脂肪肝。,体检:血压90/60mmHg,身高169cm,体重48kg,皮肤粘膜较干燥,双肺呼吸音稍粗,心率110次/分,律齐,心界无扩大,心音正常,各瓣膜听诊区未闻及杂音,双下肢无水肿。,胰岛素合成,胰岛素作用,胰岛素分泌,胰岛素是由,胰岛,B细胞受内源性或外源性

3、物质的刺激而分泌的一种蛋白质激素。,含有16种51个,氨基酸,,是一种小分子,蛋白质,,分子量为5700,有A和B两条,多肽链,,A、B链间有两个二硫键相连。,A链有11种 21个氨基酸残基,内部还有一个二硫键,连接第6与第11个氨基酸残基;B链有15种 30个氨基酸残基。,胰岛素一级结构示意图,胰岛素的合成:与一般蛋白质相似,人胰岛素基因:位于11p15.5,全长约1.75 kb,其结构基因组成,:,3个外显子,和,2个内含子,,,约1.25 kb,编码一个,信号肽,A链、B链及C肽,组成的,前胰岛素原,,经翻译后加工成为成熟的,胰岛素,分子。,该基因5侧翼的调控序列山转录启动子、增强子及负

4、性调控元件组成,约0.5 kb胰岛素基因主要在胰岛B细胞中表达,其次在脑垂体、视网膜、人胎盘和小鼠精麦等也有少量表达。,转录过程,胰岛素基因的转录调控,胰岛素基因的转录:,网络式调控过程,。,这种网络调控系统需要,40,余种核蛋白的参与,他们与胰岛素基因启动子上游的调控序列共同构成转录复合物,调节胰岛素基因的表达。,内质网腔,细胞质,SRP,受体,信号识别颗粒(SRP),tRNA,A,P,核糖体,mRNA,信号肽,A,信号密码,内质网,高尔基复合体,内质网,前胰岛素原的激活,C,肽的作用,无胰岛素的生理作用,相等,mol,的,B,细胞分泌的胰岛素,可反映,B,细胞分泌胰岛素的功能,在使用外源胰

5、岛素治疗的情况下,血液里胰岛素的含量不能准确的反映,B,细胞的功能,因此,测量,C,肽的水平就是一个准确的方法,主要为血糖水平,血液中氨基酸和脂肪酸的水平,多种激素,自主神经,影响胰岛素分泌的因素,血糖升高胰岛素分泌,第一高峰主要来源B细胞内侧成熟分泌颗粒内的胰岛素,第二高峰主要由葡萄糖刺激B细胞新合成的胰岛素和在细胞膜远侧的成熟胰岛素释放,葡萄糖刺激胰岛素释放机制,葡萄糖(G)通过葡萄糖转运体2(GLUT2)进入B细胞,G-G-6-P-代谢氧化-ATP上升-ATP/ADP上升-B细胞ATP敏感性K+通道关闭去极化-激活电压门控L-型钙通道-钙离子内流兴奋-分泌偶联机制释放胰岛素,葡萄糖刺激胰

6、岛素释放机制,胰岛素的作用,1,型糖尿病,特殊型,2型糖尿病,1,型糖尿病:B细胞破坏,1,型糖尿病,1,型糖尿病:,1A 型糖尿病,免疫介导型,1B 型糖尿病,特发型,1,型糖尿病,1A,型糖尿病:,在基因遗传,环境因素和自身免疫机制的共同作用基础上发生和发展的结果,其特点:,炎症选择性破坏细胞,。,1.表达于激活的CD8+T淋巴细胞的,FAS,配体,(FASL)和表达于胰岛细胞的FAS受体,,激活凋亡,的死亡受体途径;2.激活的 CD8+T淋巴细胞释放,穿孔素和颗粒酶,,诱导细胞,凋亡,;3.浸润于胰岛细胞的各种免疫细胞释放,细胞因子,,包括白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-)

7、和干扰素-(IFN-),促进细胞凋亡;4.巨噬细胞、树状突细胞和细胞释放,活性氧元件,,如一氧化氮(NO),调控细胞凋亡。,2型糖尿病,2型糖尿病,2,型糖尿病的主要发生机制:,1),细胞功能受损,2),胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,即靶组织或细胞对胰岛素的,敏感性降低或丧失,2型糖尿病,受体前水平,受体水平,受体后水平,在三个水平上影响,1),受体前水平,由于编码胰岛素或胰岛素原基因的突变,引制胰岛素一级结构改变和胰岛素生物活性降低,,,造成的胰岛素抵抗。目前至少发现了六种,如图,2),受体水平,胰岛素,受体基因的突变,以及,胰岛素受体抗体,的产生导致胰岛素抗体,基因突变对受体功能的影响:,受体合

8、成时mRNA提前终止 受体合成率,数目,胰岛素受体蛋白合成受阻 细胞膜受体数量,受体降解加速,受体酪氨酸酶活性降低,受体再利用障碍,受体与胰岛素的亲和力下降,胰岛素受体基因突变,引发胰岛素受体缺陷,从而导致胰岛素抵抗,此时胰岛素B细胞代偿性分泌大量胰岛素,形成高胰岛素血症,持续高胰岛素血症进一步降低胰岛素的生物效应,由此恶性循环。,2000,3,)受体后水平,胰岛素受体底物(IRS),葡萄糖运载体(Glut),以及葡萄糖激酶,糖原合成酶等共同引发胞内事件。,Glut 对葡萄糖摄取及代谢速率的影响,(一组结构相似的蛋白质,具有组织特异性,已发现5种),Glut2 基因突变 致胰岛素分泌障碍,肝脏

9、胰岛素抵抗,Glut4 基因突变 外周胰岛素抵抗,IRS,(一组胰岛素敏感组织中与胰岛素各种生物效应调节密切相关的,信号蛋白,包括IRS14),IRS1基因突变 外周胰岛素抵抗和糖脂代谢异常,IRS2基因突变 外周胰岛素抵抗和胰岛素缺乏,葡萄糖激酶,对葡萄糖摄取与代谢的影响,葡萄糖激酶,G 6-P-G,促进肝细胞对其摄取,兴奋B细胞分泌胰岛素,基因突变,葡萄糖激酶结构或功能改变,肝脏胰岛素抵抗,胰岛素分泌障碍,此外,己糖胺/葡糖胺代谢途径,游离脂肪酸,瘦素,,TNF-a以及脂联素都会导致胰岛素抵抗。,二 细胞功能受损,主要表现:,胰岛素,分泌量的缺陷,胰岛素,分泌模式异常,细胞功能障碍的原因尚

10、不明确,可能因素有:,继发性高血糖的毒性作用,脂毒性作用,胰岛淀粉样多肽沉积,炎症应激,继发性高血糖的毒性作用,(1),长期高血糖可能影响参与凋亡的基因表达,,通过改变Bcl蛋白家族之间的 平衡来调节细胞凋亡水平20。Federici等发现在高葡萄糖(16.7mmol/L)条件下,高血糖能够持续增加促凋亡基因Bad、Bid、Bik的表达,减少Bcl-xl抗凋亡基因的表达,而对Bcl-2抗凋亡基因的表达没有影响。高血糖打破了促凋亡和抗凋亡之间的平衡,并向着凋亡的方向发展,促进胰岛细胞凋亡。,(2)糖毒性的生物化学机制可能是由慢性氧化应激引起。氧化和抗氧化作用失衡所致的,氧化应激引起胰岛细胞凋亡,

11、21,。,(3)高血糖可通过,上调Fas受体和刺激FasL表达引起胰岛细胞凋亡,。2型糖尿病可能是一个炎症性过程,高血糖诱导细胞产生炎性细胞因子 IL-1,IL-1激活NF-B而触发通过上调Fas受体而引起细胞的凋亡。,(4)Liu22 等提出糖毒性诱导细胞凋亡的机制之一可能是葡萄糖的代谢影响O-连接的N-乙酰氨基G对细胞内蛋白质的修饰,产生对糖负荷的适应,导致细胞凋亡。,炎症应激,炎症因子,促进脂肪分解,FFA,一氧化氮合酶,B细胞产生IgG,FFA,流入胰岛,表达,B,细胞,损伤线粒体,iNOS,,NO,杀伤性T细胞,葡萄糖激酶,,,过度激化,Glut2,胰岛素合成分泌,胰岛细胞凋亡,脂毒

12、性作用:,FFA,可通过增加合成鞘髓磷脂醇产物一酰基鞘氨醇(一个细胞凋亡信息分子)导致细胞凋亡,酰基鞘氨醇可上调NF-B的表达,而后者又可上调NO合酶的表达,使NO产生增加;FFA可以通过一氧化氮独立机制的影响使正常的胰岛细胞凋亡。,胰岛淀粉样多肽,lAPP为37氨基酸多肽,又称为胰淀素,是胰岛细胞的正常分泌产物,与胰岛素合成及分泌并行,其中第2029位氨基酸序列是lAPP形成淀粉样纤维蛋白沉积的结构基础。IAPP容易积存在细胞之间,或细胞和其他内分泌细胞之间,从而减少了有功能的细胞数目和分泌区域。,糖尿病并发症,2000,概述,机制,生理,病理,分期,糖尿病酮症酸中毒,糖尿病,最常见的急性并

13、发症之一,。,是体内,胰岛素严重缺乏,引起的,高血糖、高血酮、酸中毒,的一组临床综合征。,最,常发,生于,1型,糖尿病患者,,2型,糖尿病患者在,某些情况,下亦可发生。,临床表现特点,发病急,病情重,变化快。,诱因:心肌梗死,卒中,胰腺炎,过量饮酒。使用影响糖代谢的药物,其中感染占19%-56%(本案例中三个月前的感冒),表现:三多加重,恶心,呕吐,腹痛,意识模糊,反应迟钝至昏迷,呼出的气体带烂苹果味(与本案例病情几乎一致),糖尿病酮症酸中毒,糖尿病酮症酸中毒机制,糖代谢紊乱,血糖升高,高血糖,血液胰岛素下降,HCO3-浓度减,酸中毒,脂肪动员加快,酮体产生过多,高血酮,脂肪酸在分解代谢过程中

14、生的,乙酰乙酸,、,-,羟丁酸,及,丙酮,,三者统称,酮体,。,糖尿病酮症酸中毒分期,酮症,:早期血酮升高,尿酮增加,代偿性酸中毒,:酸性酮体消耗体内储备碱,PH仍常,失代偿性酸中毒,:晚期血PH下降,糖尿病酮症酸中毒昏迷,:病情加重,出现神志障碍,病理生理,酸中毒,严重失水,电解质平衡紊乱,携带氧系统失常,周围循环衰竭和肾功能障碍,中枢神经功能障碍,参考书目,内科学第七版 人民卫生出版社,临床糖尿病学第二版 安徽科学技术出版社 糖尿病并发症,生物化学与分子生物学细胞生物学,组织与胚胎学病理生理学内科理论与实践,生命的化学2005年25卷2期,中西医结合研究2009年10月第一卷第五期,医学综述2009年2月第15卷第三期,感谢病例二分子机制小组,蔡金赞 陈凯伦,胡鹤立 周 坚,陈文秀 顾 佳,贾桂祯 李 娜,please give some questions,Any more information,Thank you!,

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