细胞信息转导wxx1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,目录,目录,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,基本概念、理论,1,热点问题,3,研究策略、方法,2,细胞信号转导,细胞周期调控,细胞凋亡,Conclusion,1,2,3,细胞水平,整体水平,分子水平,是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（,target cell,）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。,一、细胞通讯（,cell communication,）,二、细胞信号转导（,Cellular,signal transduction,）,细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程。,二、细胞信号转导（,Cellular,signal transduction,）,配体,受体,信号转导蛋白,靶蛋白,三、细胞间通讯与信号转导的基本路线,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、,活性、位置变化,三、细胞间通讯与信号转导的基本路线,细胞间信息物质,受体,信号转导相关分子,细胞通讯方式,第二节,细胞通讯,一、细胞间信息物质,（细胞外化学信号,/,第一信使）,（一）可溶性化学信号分子,1,、激素：又称内分泌信号，如胰岛素、肾上腺素等。,一、细胞间信息物质,（细胞外化学信号,/,第一信使）,（一）可溶性化学信号分子,1,、激素：又称内分泌信号，如胰岛素、肾上腺素等。,2,、局部化学介质：又称旁分泌信号，如生长因子、细胞因子、,NO,等。,一、细胞间信息物质,（细胞外化学信号,/,第一信使）,（一）可溶性化学信号分子,1,、激素：又称内分泌信号，如胰岛素、肾上腺素等。,2,、局部化学介质：又称旁分泌信号，如生长因子、细胞因子、,NO,等。,3,、神经递质：又称突触分泌信号，如乙酰胆碱。,如,相邻细胞间粘附因子,T,、,B,淋巴细胞表面分子,（二）,膜结合型（细胞表面分子）,二、细胞通讯的方式,1,、化学通讯,二、细胞通讯的方式,1,、化学通讯,2,、膜表面分子接触通讯,二、细胞通讯的方式,1,、化学通讯,2膜表面分子接触通讯,3,、细胞间隙连接,Connexin(,连接蛋白,),Connexon,（,连接子,）,Gap Junction,（间隙连接）,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、,活性、位置变化,细胞间信息物质,受体,信号转导相关分子,细胞通讯方式,第三节,细胞信号转导机制,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、,活性、位置变化,细胞间信息物质,受体,信号转导相关分子,细胞通讯方式,一、受体,（,receptor,）,（一）概念,胞外信号分子与膜受体结合，将信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。,配体,信号转导蛋白,靶蛋白,受体,一、受体,（,receptor,）,一、受体,（,receptor,）,细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别是糖脂。,（一）概念,配体：,能够与受体特异结合的分子。,一、受体,（,receptor,）,（二）作用,胞外信号分子与膜受体结合，将信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。,配体,信号转导蛋白,靶蛋白,受体,一、受体,（,receptor,）,1,、识别并结合配体,2,、转换配体信号,（二）作用,（三）受体与配体结合的特性,配体,-,受体结合曲线,1,、高度专一性,2,、高度亲和力,3,、可饱和性,5,、特定的作用模式,4,、可逆性,（四）受体的分类,1,膜受体,2,、胞内受体,1,、膜受体,(membrane receptor),目 录,1,）离子通道受体,乙酰胆碱受体,特点,:,既是受体，又是离子通道,2,）,七个跨膜,螺旋受体,目 录,又称,G,蛋白偶联受体,（,G-protein coupled receptors,GPCR,）,七个跨膜区段,结构特点,结构特点,七个跨膜区段,与,G,蛋白偶联,配体,大多数激素、神经递质等,3,）单个跨膜,螺旋受体,（酶偶联受体）,结构特点,大多为只有,1,个跨膜区段的糖蛋白,自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在,种类,受体型鸟苷酸环化酶,受体型蛋白丝,/,苏氨酸激酶,受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,蛋白酪氨酸激酶偶联受体,受体型蛋白酪氨酸激酶,*,中间：疏水跨膜区,*,胞外区：配体结合部位,*,胞内区：酪氨酸蛋白激酶功能区,受体型蛋白酪氨酸激酶,(protein tyrosine kinase PTK),蛋白酪氨酸激酶偶联受体（非受体型,PTK,）,配体,主要是生长因子、细胞因子,三种膜受体,小结,离子通道受体,三种膜受体,小结,离子通道受体,G,蛋白偶联受体,三种膜受体,小结,离子通道受体,G,蛋白偶联受体,酶偶联受体,、胞内受体,(,转录因子,),目 录,1,）分类,胞浆受体,核受体,2,）结构,高度可变区,具有转录活性,DNA,结合区,含有锌指结构,激素结合区,结合激素,铰链区,核定位信号,2,）结构,类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等,3,）配体,离子通道受体,G-,蛋白偶联受体,单次跨膜受体,胞内受体,膜受体,受体,胞浆受体,核受体,受体小结,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、,活性、位置变化,细胞间信息物质,受体,信号转导相关分子,细胞通讯方式,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、,活性、位置变化,细胞间信息物质,受体,信号转导相关分子,细胞通讯方式,二、细胞内信号转导相关分子,小分子活性物质：第二信使,蛋白质：信号转导分子,信号转导通路,：,在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，这种有序的分子变化被称为,信号转导通路,。,细胞转导信号的基本方式包括,：,信号转导分子的构象改变,细胞转导信号的基本方式包括,：,信号转导分子的构象改变,信号转导分子的细胞内定位改变,信号转导分子的细胞内水平改变,第二信使的细胞内浓度或分布改变,（一）第二信使,1,、,cAMP,（,环磷酸,腺苷）,（,1,）合成与分解,PPi,ATP,AC,Mg,2+,cAMP,5,-AMP,H,2,O,Mg,2+,腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),磷酸二酯酶,(phosphodiesterase,PDE),cAMP,依赖性蛋白激酶，即蛋白激酶,A,（,protein kinase A,，,PKA,）。,（,2,）,cAMP,的靶分子,PKA,（,2,）,cAMP,的靶分子,PKA,PKA,的激活,R,调节亚基,C,催化亚基,目 录,R,R,（,cAMP-dependent protein kinase,，,PKA,）,R,：调节亚基,C,：催化亚基,cAMP,蛋白激酶,A,2,、,cGMP,（环磷酸鸟苷）,（,1,）合成和降解,GTP,G,Mg,2+,PPi,cGMP,H,2,O,Ca,2+,或,Mg,2+,5,-GMP,鸟苷酸环化酶：,guanylate cyclase,，,GC,（,2,）,cGMP,的靶分子,PKG,cGMP,依赖性蛋白激酶，即蛋白激酶,G,（,protein kinase G,，,PKG,）。,cGMP,激活,PKG,示意图,3,、,DAG,，,IP,3,甘油二脂,(diacylglycerol,DAG),三磷酸肌醇,(inositol 1,4,5 triphosphate,IP,3,),PIP,2,PLC,DAG +IP,PIP,2,：,磷脂酰肌醇（,phosphatidylinositol-4,5-diphosphate,）,（,1,）生成,PLC,：磷脂酶,C,（,phospholipase C),（,2,）靶分子,IP3,的靶分子,钙离子通道（,IP,3,受体）,IP,3,IP,3,受体,钙离子通道开放，细胞内钙释放,细胞内钙离子浓度迅速增加,DAG,和钙离子的靶分子,蛋白激酶,C,（,protein kinase C,PKC,）,催化结构域,Ca,2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化结构域,底物,Ca,2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假底物结合区,DAC,活化,PKC,的作用机制示意图,4,、钙离子,细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；,细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。,（,1,）胞液游离,Ca,2+,浓度升高,（,2,）靶分子,钙调蛋白（,calmodulin,，,CaM,）,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等,胞液,Ca,2+,浓度升高,CaM,CaM,Ca,2+,Ca,2Ca,2+,Ca,2+,CaM-K,Ca 2+/CaM-,依赖性激酶（,CaM-K,）,下游蛋白磷酸化,5,、,NO,、,CO,、,H,2,S,（二）细胞内信号转导分子,蛋白质进行细胞转导信号的基本方式,发生构象变化,浓度的改变,细胞内定位改变,引起信号转导分子发生构象变化的因素有,3,种：,化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去磷酸化等；,第二信使作为别位效应剂引起靶分子构象变化，如,cAMP,激活,PKA,；,蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象变化。,1,、蛋白激酶,/,蛋白磷酸酶,磷酸化与去磷酸化,-OH,Thr,Ser,Tyr,蛋白,H,2,O,Pi,磷蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,Thr,Ser,Tyr,-O-PO,3,2-,磷酸化的酶蛋白,蛋白丝氨酸,/,苏氨酸激酶,蛋白酪氨酸激酶,（,1,）蛋白丝氨酸,/,苏氨酸激酶,PKA,PKG,PKC,CaM-K,MAPK,（丝裂原激活的蛋白激酶）,CDK,（周期蛋白依赖的蛋白激酶）,PKA,a,对代谢的调节作用,磷酸化酶激酶,磷酸化酶激酶,ATP,磷酸化酶,磷酸化酶,ATP,肾上腺素对糖原代谢的影响,肾上腺素 受体,肾上腺素,受体复合物,激活,蛋白,激活,AC,ATP,cAMP,PKA,糖原分解,血糖,b,对基因表达的调节作用,Gs,AC,ATP,cAMP,C,C,R,R,C,C,蛋 白 磷 酸 化,R,R,2cAMP,2cAMP,CREB,N,Pi Pi Pi,转录活化域,DNA,结合域,细胞膜,核 膜,结构基因,细胞核,Pi,Pi,Pi,Pi,DNA,蛋白质,cAMP,应答元件,(cAMP response element,CRE),cAMP,应答元件结合蛋白,(,cAMP response element bound protein,CREB),底物,(,酶或蛋白质,),名称,受调节的通路,糖原合酶,糖原合成,磷酸化酶,b,激酶,糖原分解,丙酮酸脱氢酶,丙酮酸乙酰辅酶,A,激素敏感脂酶,甘油三脂分解和脂肪酸氧化,酪氨酸羟化酶,多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素合成,组蛋白,H,1,、组蛋白,H,2,BDNA,聚集,蛋白磷酸酶,1,抑制因子,1,蛋白去磷酸化,转录因子,CREB,转录调控,PKA,底物举例,PKC,、,PKG,和,CaM-K,PKC,作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。,PKG,舒张血管平滑肌。,CaM-K,调节肌肉收缩,调节糖原分解,调节蛋白合成,MAPK,级联激酶,MAPK,（,mitogen activated protein kinase,丝裂原激活的蛋白激酶）,MAPKKK,MAPKK,MAPK,MAPK,的活化,MAPKKK,MAPKK,MAPK,Thr,Tyr,Thr,Tyr,P,P,phosphatase,off,onMAPK,转录因子,入核,改变基因表达的状态,酶,酶活性改变,大部分是转录因子、蛋白激酶等。,MAPK,的底物,d MAPK,亚家族分类,ERK,（,extracellular regulated kinase,，细胞外调节激酶），,参与细胞增殖与分化的调控。,JNK/SAPK,（,c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase c-Jun,，,N-,末端激酶,/,应激激活的蛋白激酶），,参与应激反应。,p-38-MAPK,，,参与炎症、凋亡等信号转导。,ERK,的级联激活过程,Raf,（,MAPKKK,）,MEK,（,MAPKK,）,ERK,（,MAPK,）,JNK/SAPK,的级联激活过程,MEKK,（,MAPKKK,）,JNKK,（,MAPKK,）,JNK/SAPK,（,MAPK,）,P38-MAPK,的级联激活过程,凋亡信号调节激酶,（,apoptosis signal regulating kinase 1,，,ASK1,）,（,MAPKKK,）,MKK3/MKK6,（,MAPKK,）,P38-MAPK,参与多种细胞功能的调控，,尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，,是多种信号转导途径的共同作用部位。,e MAPK,调控的生物学效应,（,2,）蛋白酪氨酸激酶,转导细胞增殖与分化信号,受体型,PTK,非受体型PTK,核内,PTK,JAK,家族,Tec,家族,ZAP70,家族,Src,家族,（,3,）蛋白磷酸酶,蛋白磷酸酶对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号。,分类：,蛋白丝氨酸,/,苏氨酸磷酸酶,蛋白酪氨酸磷酸酶,蛋白激酶与蛋白磷酸酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。,1,、蛋白激酶,/,蛋白磷酸酶,2,、,G,蛋白,（,1,）定义,鸟苷酸结合蛋白，简称,G,蛋白，亦称,GTP,结合蛋白。,（,2,）两种构象,结合,GTP,时为活化状态,结合,GDP,时为非活化状态,（,3,）分类,异源三聚体,G,蛋白,低分子量,G,蛋白（,21kD,）,G,GDP,G,GDP,异源三聚体,G,蛋白,亚基,（,G,亚基,(G),具有多个,功能位点,亚基具有,GTP,酶活性,与受体结合并受其活化调节的部位,亚基结合部位,GDP/GTP,结合部位,与下游效应分子相互作用部位,主要作用是与,亚基形成复合体并定位于质膜内侧；,在哺乳细胞，,亚基也可直接调节某些效应蛋白。,a,结构,两种,G,蛋白的活性型和非活性型的互变,目 录,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,b,哺乳动物细胞中的,G,亚基种类及效应,G,种类,效应分子,细胞内信使,靶分子,a,s,AC,活化,cAMP,PKA,活性,a,i,AC,活化,cAMP,PKA,活性,a,q,PLC,活化,Ca,2+,、,IP3,、,DAG,PKC,活化,a,t,cGMP-PDE,活性,cGMP,Na,+,通道关闭,低分子质量,G,蛋白（,21kD,）,Ras,是第一个被发现的小,G,蛋白，因此这类蛋白质被称为,Ras,家族。,调节因子,增强其活性的因子：,如鸟嘌呤核苷酸交换因子（,Guanine nucleotide exchange factor,：,GEF,）等；如,SOS,降低其活性的因子：,如,GTP,酶活化蛋白（,GTPase activating protein:GAP,）等。,GTP,GDP,Ras,Ras,GEF,GAP,on,off,下游效应分子,MAPK,系统,G,蛋白的,GTP/GDP,结合状态决定信号通路的开关,2,、,G,蛋白,细胞内信号传导过程中两类分子开关蛋白,蛋白激酶,蛋白磷酸酶,3,、,衔接蛋白和支架蛋白,信号转导复合物,蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础,蛋白相互作用结构域,缩写,识别模体,Src homology 2,SH2,含磷酸化酪氨酸模体,Src homology 3,SH3,富含脯氨酸模体,pleckstrin homology,PH,磷脂衍生物,Protein tyrosine binding,PTB,含磷酸化酪氨酸模体,WW,WW,富含脯氨酸模体,1),蛋白相互作用结构域及其识别模体,衔接蛋白,Nck,SH2,C,N,SH3,SH3,SH3,2)衔接蛋白,衔接蛋白,Nck,SH2,C,N,SH3,SH3,SH3,HGFR,VEGFR,BCR-Abl,PDGFR,EphB1,SLP-76,HPK1,p130,cas,IRS-1,p62,doc,CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180,NIK,IRS-1,DOCK180,Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin,synaptojanin,、,Abl,c-Cbl,Abl,c-Cbl,NAP1,Sam68,2),衔接蛋白,连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。,发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。,2),衔接蛋白,衔接蛋白,Grb2,SH3,SH2SH3,Grb2:,Growth Factor Receptor-Bound Protein 2(,生长因子受体结合蛋白,2),3),支架蛋白,一般是分子质量较大的蛋白质，,可同时结合很多位于同一信号转导通路中的转导分子。,细胞转导信号的基本方式小结,信号转导分子的构象改变,信号转导分子的细胞内定位改变,信号转导分子的细胞内水平改变,第二信使的细胞内浓度或分布改变,蛋白质相互作用,第二信使的结合,化学修饰,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、,活性、位置变化,可溶性化学信号分子,膜结合型,离子通道受体,G-,蛋白偶联受体,单次跨膜受体,胞内受体,膜受体,胞浆受体,核受体,构象改变,定位改变,水平改变,第二信使的细胞内浓度或分布改变,总结,磷酸化与去磷酸化等,第二信使作为别位效应剂,蛋白质相互作用,水溶性,脂溶性,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、,活性、位置变化,第四节,各种受体介导的基本信号转导通路,离子通道受体,G-,蛋白偶联受体,单次跨膜受体,细胞内受体,细胞膜受体,受体,胞浆受体,核受体,一、细胞内受体介导的信号转导,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,H,R,+,HR,与,HRE,结合,调控基因表达,HRE,：,hormone response element,激素反应元件,基本模式,返回目录,返回主页,二、,离子通道型膜受体介导的信号转导,基本模式,神经递质,R,+,离子通道打开或关闭,细胞膜电位改变,三、,G,蛋白偶联受体介导的信号转导,G,种类,效应分子,细胞内信使,靶分子,a,s,AC,活化,cAMP,PKA,活性,a,i,AC,活化,cAMP,PKA,活性,a,q,PLC,活化,Ca,2+,、,IP,3,、,DAG,PKC,活化,a,t,cGMP-PDE,活性,cGMP,Na,+,通道关闭,哺乳动物细胞中的,G,亚基种类及效应,AC-cAMP-PKA,PLC-IP,3,/DAG-PKC,PDE-cGMP-Na,+,PLC-IP,3,-Ca,2+,/CaM-K,（一）胰高血糖素受体通过,AC-cAMP-PKA,通路转导信号,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,R,R,（,cAMP-dependent protein kinase,，,PKA,）,R,：调节亚基,C,：催化亚基,cAMP,蛋白激酶,A,肾上腺素能受体,胰高血糖素受体,激活,Gs,增加,AC,活性,cAMP,PKA,促进心肌钙转运,心肌收缩性增强,增加肝脏,糖原分解,进入核内,PKA,激活靶基因转录,AC-cAMP-PKA,途径,促肾上腺皮质激素,促黑素,(MSH),促肾上腺皮质激素释放激素,嗅觉分子,多巴胺,甲状旁腺素,肾上腺素,前列腺素,E1,E2,胰高血糖素,5-HT,（,1a,）、,5-HT,（,2,）,组织胺（,H2,受体）,生长激素抑制素,促黄体激素,味觉分子,利用,AC-cAMP-PKA,转导信号的部分化学信号,（二）血管紧张素,II,受体通过,PLC-IP,3,/DAG-PKC,通路介导信号转导,PLC-IP,3,/DAG-PKC,途径,血管紧张素,II,受体,激活,Gq,增加,PLC,活性,IP,3,/DAG,PKC,血管收缩,乙酰胆碱,M,1,光,(,果蝇,),5-HT,（,1c,）,ATP,促胃泌激素释放肽,促甲状腺激素释放激素,(TRH),肾上腺能激动剂,谷氨酸,后叶加压素,-,抗利尿激素,血管紧张素,II,促性腺激素释放激素,(GRH),组织胺,H,1,受体,利用,PLC-IP3/DG-PKC,转导信号的部分化学信号,小结：,G,蛋白偶联受体介导的信号转导的基本模式,配体,+,受体,G,蛋白,效应分子,第二信使,靶分子,生物学效应,四、单跨膜受体介导的信号转导,受体型鸟苷酸环化酶,受体型蛋白丝,/,苏氨酸激酶,受体型蛋白酪氨酸磷酸酶,蛋白酪氨酸激酶偶联受体,受体型蛋白酪氨酸激酶,（一）,受体型蛋白酪氨酸激酶,EGFR,介导的,RasMAPK,信号转导通路,受体型,PTK,Grb,2,SOS,富含脯氨酸，可与,SH3,结合，促使,Ras,的,GDP,换,成,GTP,。,Ras,蛋白,Raf,蛋白,MAPK,系统,组成,EGFR,介导的信号转导过程,活化受体,PTK,结合生长因子后，受体,PTK,二聚化 导致自身磷酸化,Grb2,含有,SH2,区,SH3,SOS,RasGDP,活化,Raf(MAPKKK),激活,MEK(MAPKK),进入核促进靶基因转录,EGF,、,PDGF,等生长因子,RasGTP(,有活性,),EGFR,介导的,RasMAPK,信号通路,激活,MAPK,（二）,蛋白酪氨酸激酶偶联受体,干扰素受体介导,JAK-STAT,信号通路,组成,非催化性受体,JAKs(janus kinases),STAT,(signal transductors and activators of transcription,，,信号转导子和转录激动子,),INF,+,受体,胞浆内的酪氨酸蛋白激酶,（,JAK,激酶）,结合并活化,JAK,激酶,磷酸化,STAT,入核,诱导靶基因表达,（二）,干扰素受体介导,JAK-STAT,信号通路,受体形成二聚体,第一个蛋白激酶被激活,激活下游信号转导分子,蛋白激酶通过磷酸化修饰,激活代谢途径中的关键酶、转录因子,等，影响代谢途径、基因表达、细胞增殖等。,小结：,PTK,偶联受体介导的信号转导途径的基本模式,通常是继续活化下游的一些蛋白激酶,通过蛋白质,-,蛋白质相互作用,或蛋白激酶的磷酸化修饰,（三）受体型蛋白丝,/,苏氨酸激酶,TGF,受体介导的信号转导通路,转化生长因子,（,transform growth factor,TGF,）受体。,属于单跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。,受体活化后通过信号分子,Smad,介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的增殖和分化。,（三）,TGF,受体介导的信号转导通路,TGF,受体介导的信号转导通路,TGF,+,受体,胞浆内的丝氨酸蛋白激酶,活化受体,磷酸化,Smad,入核,调节靶基因表达,TGF,受体介导的信号转导通路,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、,活性、位置变化,可溶性化学信号分子,膜结合型,离子通道受体,G-,蛋白偶联受体,单次跨膜受体,胞内受体,膜受体,胞浆受体,核受体,构象改变,定位改变,水平改变,第二信使的细胞内浓度或分布改变,总结,磷酸化与去磷酸化等,第二信使作为别位效应剂,蛋白质相互作用,水溶性,脂溶性,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、,活性、位置变化,总结,激素、神经递质、生长因子、细胞因子等,G-,蛋白偶联受体、单次跨膜受体,cAMP,、,DAG,、,IP3,、,cGMP,、,ca,2+,等,PKA,、,PKC,、,PKG,、,caM-k,等和,PTK,酶、蛋白激酶、转录因子等磷酸化,生长、增殖、代谢、分化等效应,AC,、,PLC,、,GC,细胞信号转导与医学,第五节,1,、对发病机制的深入认识,2,、为新的诊断和治疗技术提供靶点,一、信号转导机制研究在医学发展中的意义,二、信号转导分子的异常改变是许多疾病发生发展的基础,1,、信号转导分子的异常可以发生在,各个层次：,编码基因,蛋白质合成的过程,蛋白质降解的过程,可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性,ACTH,抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。,如：与,GPCR,信号通路密切相关的,G,蛋白基因突变,1,、信号转导分子的异常可以发生在,各个层次：,编码基因,蛋白质合成的过程,蛋白质降解的过程,各个阶段：,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、,活性、位置变化,配体异常,受体异常,受体后信号蛋白异常,靶蛋白异常,（,1,细胞外信号分子异常,:,过多,谷氨酸,门冬氨酸,NMDAR,钙内流,激活钙,依赖的酶,兴奋性,神经毒,癜痫,神经退行性疾病,细胞外信号分子异常,:,缺乏,胰岛,细,胞受损,胰岛素,高血糖,糖尿病,(,型,),*,家族性高胆固醇血症：,LDL,受体缺陷,*,非胰岛素依赖型糖尿病：,胰岛素受体减少或功能障碍,*,霍乱和百日咳,（,2,）受体异常,（,3,）,G,蛋白异常,肠 腔,Gs,R,霍乱,霍乱毒素,肠上皮细胞,Gs 201Arg,核糖化,(+),AC,cAMP,PKA,Cl,-,H,2,O,K,+,（,4,）原发性胞内信号转导分子异常,RTK,激活,Ras-ERK,信号转导通路,生长,因子Grb2,Sos,Raf,MEK,ERK,基因表达,细胞增殖,细胞膜,Pi,Ras,GDP,Ras,GTP,GTP,GDP,肿瘤细胞,RTK,激活,Ras-ERK,信号转导通路过强,生长,因子,Grb2,Sos,Raf,MEK,ERK,基因表达,细胞增殖,细胞膜,Pi,Ras,GDP,Ras,GTP,GTP,GDP,丝,/,苏氨酸蛋白激酶型受体,Smad2,Smad4,-P,P,-,TGF-,TGF,R,细胞膜,胞浆,胞核,抑制增殖,Smad4,Smad2,-P,-P,Smad2,Smad4,P-,P-,TGF-,途径对,肿瘤细胞,的负调控作用,Smad2,Smad4,-P,P,-,TGF-,TGF,R,细胞膜,胞浆,胞核,抑制增殖,Smad4,Smad2,-P,-P,Smad2,Smad4,P-,P-,抑制增殖,TGF-,途径对,肿瘤细胞,的负调控作用过弱,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、,活性、位置变化,2,、多个环节的信号转导异常与疾病,肿瘤,炎症,其他疾病,高血压心肌肥厚,三、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位,信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。,Cross-Talking,