化学药品审评技术标准及中药相关终板.ppt

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剂型、规格的必要性和合理性,1.药品规格,关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函200491号）,药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，,一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量,。,1.药品规格,不予批准注册的情况,：,所申请的药品规格与,同品种已上市规格,不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；,所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格,已不符合临床需要,的；,除氯化钠及葡萄糖静脉输液外,，,大容量注射剂,采用50ml、100ml、250ml、500ml,以外,的其他规格，,小容量注射剂,采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml,以外,的其他规格，而,未提供充分依据,支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。,化学药品注册分类,1.未在国内外上市销售的药品,2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂,3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品,4.改变已上市销售眼泪药物的酸根碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂,5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂,6.已有国家药品标准的原料药或者制剂,2.制剂剂型,制剂剂型的选择应符合化学药物制剂研究基本技术指导原则的基本要求，选择剂型时应综合考虑药物的理化,性质,、稳定性和生物学特性，以及,临床,治疗的需要和临床用药的顺应性。,注射剂的剂型选择还应符合,化学药品注射剂基本技术标准的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性等。,2.制剂剂型,不予批准注册的情况：,对于注册分类5,，,所改剂型,的质量、稳定性、安全性、有效性,较原剂型,降低的；所改剂型,不符合临床需要,的；,对于注册分类6,，,所仿品种,在质量可控性、安全性、有效性方面,存在较大缺陷,的；所仿品种,已不符合临床需要的,；,注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的,互改,如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性,没有明显提高的,。,三 原料药生产工艺、制剂处方和工艺,合理性：原料药生产工艺，制剂处方和工艺,可行性：规模化生产,（一）原料药,原料药制备工艺的研究应符合化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则。,1.为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括对,起始原料、试剂和溶剂,的质量控制，对,制备中间体,的质量控制，对,工艺条件,和,工艺参数,的选择、优化和控制等。,（一）原料药,不予批准注册的情况：,对工艺路线和工艺条件的选择,未提供文献依据,或,相关的研究依据和科学合理解释,的；,采用,市售原料药粗品精制,制备原料药，或者采用,市售游离酸/碱经一步成盐,、精制制备原料药，且,未提供,充分、详细的粗品或游离酸/碱,生产工艺和过程控制资料的,（,注：不适用于,原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；,经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺陷，无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的。,（一）原料药,2.,由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在,一定制备规模下,开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）,应能直接用于或指导原料药的工业化生产,，用于,质量研究,、,稳定性研究的样品的质量,也应能代表工业化生产产品的质量。,（一）原料药,不予批准注册的情况：,对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量,相比过小,，,不能代表工业化生产水平,，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。,（一）原料药,3.,原料药的制备工艺应符合国家对,环境保护,的要求，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的,“三废”处理方案。,对于工艺中使用了化学药物残留溶剂研究的技术指导原则中规定的,I类溶剂,，但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的,不可替代性,的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将,不予批准,。,（一）原料药,4.原料药的,结构确证,研究应符合原料药结构确证研究的技术指导原则的一般要求，所进行的研究应能够根据化合物的结构特点,充分说明原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂,等。,不予批准注册的情况：,所进行的研究,不全面,，未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等的；,研究方法,不合理,，研究结果不能充分说明原料药结构特征的。,（二）制 剂,制剂研究应符合化学药物制剂研究基本技术指导原则的要求。,临床试验（含生物等效性试验）用样品的处方工艺应与实际生产产品的,处方工艺一致,，现制备规模下的产品质量应能,代表工业化生产,的产品质量。,如处方工艺发生,变化,，应进行相关的,验证研究,。,（二）制 剂,不予批准注册的情况：,处方设计,明显不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药品,质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的,，或申报处方与实际处方,不一致,的；,处方中所用,辅料,存在安全性隐患的；,工艺设计,明显不合理，也未提供科学可信的,试验结果,予以支持的；,注射剂无菌/灭菌工艺的,无菌保证水平,不符合化药药品注射剂基本技术标准规定的；,制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列,三批样品,的规模为准）,过小,，无法证明是否可以进行工业化放大生产的.,四 质量研究,全面性：质量研究项目,科学性和可行性：方法,一致性：与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量,质量研究,质量研究的内容应尽可能,全面,，既要考虑一般性原则，符合化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则以及化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则等的常规要求，又要有,针对性,，要与所研制原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等相结合，使质量研究的内容能充分反映药品的特性和质量情况。,应与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）进行必要的,质量对比研究,，重点是原料药的晶型、原料药和制剂的,有关物质,，以及难溶性药物口服制剂的,溶出行为,、特殊剂型药物的,释放特性,等。,不予批准注册的情况：,质量研究,内容不全面,，例如未结合药品特点，对反映和控制药品质量的主要质控项目（如有关物质等）进行研究，且未合理说明原因的；,主要质控项目,方法不合理、不可行,，或,方法学验证不充分,；,多组分或纯度较低的注射剂,，未进行必要的,质量对比研究,，无法判断与已上市产品或原剂型产品,一致性,的；,注射剂及供注射用的原料药,未进行必要的,有关物质对比研究,，不能说明杂质,安全性,的；,注册分类6的缓控释等,特殊制剂,未进行必要的,释放度对比研究,，无法判断与已上市产品,一致性,且未合理说明原因的,研究结果显示药品的质量,低于,已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的。,五 质量标准,全面性：质量标准项目,科学性：检测方法,合理性：限度,质量标准,质量标准的建立应符合化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则的要求，主要质量指标限度的确定应,参照相关技术指导原则,。,例如有关物质限度的确定应符合化学药物杂质研究的技术指导原则的要求，以保证药品的安全性、有效性和质量均一性。,应根据产品工艺特点和安全性信息，在质量标准中建立相应的质控项目和限度。尽量采用,国内外公认的检测方法,，并进行,方法适用性验证,；对于新建检测方法，应进行严格的,方法学验证，限度设定,应有依据。,六 稳定性研究,全面性：稳定性研究内容，考察指标,可行性：主要指标检查方法,合理性：样品规模，考察时间,稳定性研究,稳定性研究应符合化学药物稳定性研究技术指导原则的要求。提供的研究资料应包括,具体数据和相关图谱,。与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）相比稳定性应,相当或更好,。,不予批准注册的情况：,样品的,批次和规模、包装,等不符合指导原则要求，且未合理说明原因的；,主要质量,指标,不全面或,检测方法,不科学、,考察时间点过少,，试验结果不能评价或不能真实反映药品稳定性的；,研究结果显示药品的稳定性,不如,已上市产品或原剂型产品，且未合理说明原因的。,七 非临床安全性研究,全面性：非临床安全性研究,合理性：试验设计,可靠性：结果,化学药物注册分类5、6的安全性试验内容主要是,特殊安全性试验,。,特殊安全性试验包括,局部刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验,，用于评价药物经非口服途径使用，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。也应关注,辅料和杂质,等带来的安全性问题。,药品注册管理办法规定，,局部用药,除按所属注册分类及项目报送,相应资料,外，应当报送,特殊安全性,试验资料，必要时应当进行,局部吸收试验,。,对于,注射制剂,，应完成刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验；,相关制剂,应参照已经颁布的化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则开展相应的研究并提供,包括试验方法、过程以及病理照片等在内的详细的试验报告,。,非临床安全性研究,不予批准注册的情况：,未按照药品注册管理办法,的要求完成相应试验，且未合理说明原因的；,采用,全新或新给药途径的辅料,，或,辅料用量超过限量,，而未提供相关安全性试验资料的；,药学资料提示有,新的杂质,产生，而未提供相关安全性试验资料的；,普通制剂改特殊制剂,，如缓控释制剂，药代动力学数据提示体内过程发生变化，而未提供相关安全性试验资料的；,非临床安全性研究,不予批准注册的情况：,因试验设计或试验质量及技术控制等问题（例如,试验动物,不符合要求、,试验用药物浓度,低于临床最高用药浓度、,给药次数或给药体积,不合理、,申报多个浓度规格产品而仅以低浓度样品,进行试验等），导致试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价的；,试验结果出现与上市产品不同的,阳性,结果，存在,安全性隐患,的。,八 生物等效性研究,合理性：生物等效性研究设计,可行性：检测方法,可靠性：统计分析结果,完整性：提供数据,1.生物等效性试验应根据药品的特点，参照指导原则的基本要求进行设计：,受试者,选择,和/或受试者,例数,应满足试验结果的评价要求；,应采用,随机分组，交叉设计,。如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试者例数的相应变化；,采用交叉设计时，应有,足够的清洗期,（一般应大于7个消除半衰期）；,受试制剂处方、工艺生产规模，应能代表,大生产产品的质量,；,参比制剂的选择,应符合药品注册管理办法附件二，并按照,临床研究批件的要求,选择；,给药剂量的选择,应有依据并符合,临床用药,的安全原则；,生物样本采集时间点,应科学、合理，以真实反映药物的,体内,过程。,2.生物样本检测方法的建立和验证是生物等效性研究的重要内容之一。应提供详细完整的,方法学研究资料,和,样本分析资料,。,不予批准注册的情况：,生物样本检测,方法学验证不充分,，无法对方法的可行性、可靠性进行评价的；,所用分析方法,不能满足生物样本检测要求,的。,生物等效性研究,3.对试验制剂是否与参比制剂生物等效的评价应基于完整、可靠的,试验数据,和正确的,统计分析方法,。,不予批准注册的情况：,因试验数据不完整、不可靠，以及篡改数据、数据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题致使试验结果无法评价的；,AUC,0t,和C,max,中任何一个参数的评价结果不能满足指导原则中对等效性界值要求的。,中药、天然药物相关指导及处理原则,中药、天然药物原料前处理技术指导原则,中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则,中药、天然药物制剂研究技术指导原则,中药、天然药物中试研究技术指导原则,中药、天然药物稳定性研究技术指导原则,中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则,中药、天然药物药学综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则,中药、天然药物注射剂基本技术要求,中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行),应用,大孔吸附树脂,分离纯化中药提取物的技术要求,中药新药研究的技术要求（1999）,中药研究有关的指导原则及技术要求（药学方面）,中药研究有关的处理原则,1中药工艺相关问题的处理原则,2含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则,3中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求,4中药外用制剂相关问题的处理原则,5中药质量控制研究相关问题的处理原则,6.,中药质量标准不明确的判定标准及处理原则,中药、天然药物制剂研究的技术指导原则,一、概述,由于中药、天然药物,成分复杂,、,作用多样,，剂型种类、成型工艺方法与技术繁多，加之现代制剂技术迅速发展，新方法与技术不断涌现，,不同的方法与技术,所应考虑的重点，需进行研究的难点，要确定的技术参数，均有可能不同。,应根据药物的具体情况，借鉴传统组方、用药理论与经验，结合生产实际进行必要的研究。,鼓励采用,新技术、新工艺、新辅料,。,二、基本内容,剂型选择,制剂处方研究,制剂成型工艺研究,直接接触药品的包装材料的选择,（一）剂型选择,1,、选择依据,根据临床需要及用药对象,根据药物性质及处方剂量,根据药物的安全性和生物学特性,考虑其他因素,目前医药工业发展的整体技术水平、设备条件生产单位的技术水平和生产条件,市场需求,剂型选择,的,总体原则,应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性等相关的各种因素。,三效,：高效、速效、长效,三小,：剂量小、毒性小、副作用小,五方便,：生产、运输、贮藏、携带、使用方便,中药注册管理补充规定,第十条,对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供,充分依据说明其科学合理性,。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。,在选择,注射剂,剂型时，应特别关注其安全性有效性质量可控性以及临床需要，并提供充分的选择依据。,2,、注意问题,中药改剂型,不批准理由：,本品由XX剂改为XX剂，但未提供充分依据说明改剂型的科学合理性，未提供本品与原剂型的,对比研究资料,，无法说明本品改剂型后提高了药品质量和安全性及具有明显的临床应用优势。,（二）制剂处方研究,1、制剂处方前研究,制剂原料的性质对制剂工艺、辅料、设备的选择有较大的影响，在很大程度上决定了制剂成型的难易。在中药、天然药物制剂处方前研究中，应了解,制剂原料的性质,。,例如，用于制备,固体制剂的原料,，应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容。用于制备,口服液体制剂的原料,，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等内容，并提供文献或试验研究资料.以,有效成分或有效部位为制剂原料,的，应,加强其与辅料的相互作用的研究，必要时还应了解其生物学性质。,2、辅料的选择,辅料除具有,赋予制剂成型,的作用外，还可能改变,药物的理化性质,，调控药物在体内的,释放过程,，影响甚至改变药物的临床疗效、安全性和稳定性等。,辅料选择一般应考虑以下,原则,：,1.满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，,不与药物发生不良相互作用,，避免影响药品的检测。,2.考虑到中药、天然药物的特点，减少服用量，提高用药对象的顺应性，应注意辅料的用量，制剂处方应能在,尽可能少的辅料用量,下获得良好的制剂成型性。,辅料的,质量,应具有法定标准,选择适宜的供货来源，加强检验,进口辅料应提供进口药品注册证,在制剂成型工艺的研究中，应重视,辅料的选择,和,新辅料的应用,。,3、制剂处方筛选研究,制剂处方筛选研究应考虑以下,因素,：,临床用药的要求、制剂原辅料性质、剂型特点,通过处方筛选研究，初步确定制剂,处方,组成，明确,所用辅料,的种类、型号、规格、用量等。,为减少研究中的盲目性，可在预实验的基础上，应用各种,数理方法,安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方法。,（三）制剂成型工艺研究,1、制剂成型工艺研究的原则,制剂成型工艺研究一般应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，应注意,实验室条件与中试和生产的衔接,，考虑大生产制剂设备的可行性、适应性。,对单元操作或关键工艺，应进行考察，以保证质量的稳定。应提供详细的制剂成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。在制剂过程中，对于,含有有毒药物以及用量小而活性强的药物,，应特别注意其,均匀性,。,2、制剂成型工艺研究评价指标的选择,评价指标应是,客观的、可量化的,。量化的评价指标对处方设计、筛选、制剂生产具有重要意义。,例如，颗粒的流动性、与辅料混合后的物性变化、物料的可压性、吸湿性等可作为,片剂,成型工艺的考察指标的主要内容。对于口服固体制剂，有时还需进行,溶出度,的考察。,3、制剂技术、制剂设备,固定所用设备及其工艺参数,，以减少批间质量差异，保证药品的安全、有效，及其质量的稳定。,先进的制剂技术以及相应的制剂设备,，是提高制剂水平和产品质量的重要方面，也应予以关注。,（四）直接接触药品的包装材料的选择,应符合药品包装材料、容器管理办法（暂行）、药品包装、标签规范细则（暂行）及相关要求，提供相应的注册证明和质量标准。,在选择直接接触药品的包装材料时，应对,同类药品及其包装材料,进行相应的文献调研，证明选择的可行性，并结合,药品稳定性研究,进行相应的考察。,在某些特殊情况或文献资料不充分的情况下,，应加强药品与直接接触药品的包装材料的,相容性,考察。,采用新的包装材料，或特定剂型,，在包装材料的选择研究中除应进行稳定性实验需要进行的项目外，,还应增加相应的特殊考察项目,。,药品研究和申报注册违规处理办法（试行）,第四条药品研究和申报注册违规行为指,在药品研究和申报注册中，伪造、变造公文证件、申报资料、原始资料，抄袭他人资料或其它,弄虚作假行为,；,在药品研究和申报注册中，,实际采用的处方和生产工艺与申报资料不符；,未经国家药品监督管理局批准或未按规定进行的人体试验；,质量标准研究的技术要求,中药制剂质量标准涉及的内容,名称,处方,制法,性状,鉴别,检查,指纹图谱,浸出物,含量测定,功能与主治,用法与用量,注意,规格,贮藏,名称,按制剂命名原则制定,不宜采用人名、地名、企业名称,不宜采用夸大、自诩、不切实际的用语,一般不采用“复方”二字,字数一般不超过 8 个,剂型名放在名称之后,处方,名称书写规范,药味排列有序：君臣佐使,处方量以出成品1000单位计,制法,写出全过程,列出关键技术条件,控制半成品质量,性状,剂型,药品色泽、形态、气味等,鉴别,药品注册对鉴别的要求,原则上处方中各药味均应进行鉴别研究。根据试验情况，选择,可行的鉴别方法,列入质量标准。,君药、贵重药、毒性药,应特别注意。,注意环保。,鉴别,常用鉴别方法,显微鉴别,理化鉴别,薄层,色谱鉴别,其他方法鉴别,要求方法,专属、灵敏、快捷、简便。,鉴别,显微鉴别,是利用显微镜对生药及成方制剂中药味的组织、细胞或内含物等特征进行鉴别。,鉴别,理化鉴别,是用,物理或化学的方法,，对中药材及其制剂所含的有效成分、主成分或特征性成分进行,定性分析,。,儿茶荧光素,方儿茶乙醇提取液，加少许氢氧化钠液，振摇，加石油醚，石油醚层显亮绿色荧光。,鉴别,薄层色谱鉴别,注意针对性、准确性和重现性,注意操作环境对色谱质量的影响,注意吸附剂的活性,层析图谱应包括,供试品、对照品或（和）对照药材、阴性对照,三部分内容。,鉴别,其他鉴别方法,气相色谱鉴别 适于,挥发性成分,的鉴别,高效液相色谱鉴别,电泳鉴别,乌梢蛇 饮片增加了聚合酶链式反应法（模板DNA提取，电泳检测）,紫外-可见分光光度法鉴别,近红外光谱鉴别,分子生物学鉴别,鉴别,检查,制剂通则规定的项目,中华人民共和国药典 2010年版 第1部 w.pdf,检查,安全性,大孔吸附树脂残留物（苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙烯基苯、烷烃类）,有机溶剂残留物,毒性成分,重金属和砷盐,聚酰胺柱残留物（己内酰胺）,其他,检查,有效性,溶出度,释放度,分散均匀性,含量均匀度,指纹图谱,桂枝茯苓胶囊：相似度不低于0.85,诺迪康胶囊：相似度不低于0.90,浸出物测定,应有针对性和质控意义,含量测定,测定对象,测定方法,方法学考察,含量限(幅)度的制定,有效部位的测定,规格,重量,装量,变更药品规格,所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。,所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。,提供相关的药学研究资料和必要的原注册申请相关资料,贮藏,中国药典2010年版规定,遮光（不透光容器）,密闭（容器密闭，防止尘土和异物进入）,密封（容器密封，防止风化、吸潮、挥发、异物进入）,熔封或严封（容器熔封或以适宜材料严封，防止空气和水份进入）,阴凉处（不超过20）,凉暗处（避光，不超过20）,冷处（2-10）,常温（10-30）,稳定性研究的技术要求,稳定性研究,影响因素试验,加速试验,长期试验,上市后的稳定性研究,稳定性研究,影响因素试验,高温试验,60下放置10天，于第5天和第10天取样,。若供试品有明显变化（如含量下降5%），应在,40下,同法进行试验，否则不再进行40试验。,高湿试验,25、RH905下放置10天，于第5天和第10天取样。,若吸湿增重,5%以上，则在25、RH755下,同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。,强光照射试验 照度,4500lx500lx下放置10天，于第5天和第10天取样。,稳定性研究,加速稳定性试验,温度 402,相对湿度 755,考察日期为 0、1、2、3、6个月,稳定性研究,长期稳定性试验,建议 温度 252、相对湿度6010,考察日期为 0、3、6、9、12、18 个月,也可在常温条件下进行,稳定性研究,样品的批次和规模,影响因素试验 可采用一批小试规模样品,加速试验和长期试验 应采用3批中试以上规模样品,包装材料及封装条件,应与拟上市包装一致,稳定性研究,上市后的稳定性研究,实际生产规模的药品,承诺对上市后生产的,前三批产品,进行长期留样稳定性考察，,留样观察,对每年生产的,至少一批产品,进行长期留样稳定性考察,稳定性研究,申请临床的新药,6个月的加速试验,6个月的长期试验,必要时提供影响因素试验,申请生产的新药,6个月的加速试验,已完成（至少18个月）的长期试验,仿制药,6个月的加速试验,长期试验(有关研究可参考“申请生产已有国家标准中药、天然药物质量控制研究的指导原则”。,),稳定性研究,申报资料应包括的内容：,批号、批产量、生产者、生产日期、试验日期,，说明原料药的来源和执行标准。,试验条件,，如温度、光照强度、相对湿度容器等；,明确包装/密封系统的性状,，如包材类型、形状和颜色等。,质量检测方法,和,指标的限度,要求。,各个取样点获得的实际分析数据，一般以表格的方式提交，并附相应图谱,；说明与0月检测结果比较的变化率；如果在某个时间点进行了,多次检测,，应提供所有的检测结果，并计算相对标准偏差。,对试验结果进行分析，提交,初步的结论,。,药品标准物质研究的技术要求,标准物质研究,化学对照品,中检所提供的对照品,说明批号、类别,其他途径获得的对照品,原料及制备方法,结构确证的有关文献、参数、图谱,纯度检查,含量,标准物质研究,对照药材,中检所提供的对照药材,说明批号,其他途径获得的对照药材,品种鉴定,xxx药材作鉴别试验只有中科院xx植物研究所的植物鉴定证明不行，必须要有药材的标准品。要求到北京药品生物制品检定所去进行检定。,中药注册分类,1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。,2.新发现的药材及其制剂。,3.新的中药材代用品。,4.药材新的药用部位及其制剂。,5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取 的有效部位及其制剂。,6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。,7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。,8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。,9.仿制药。,注册申请申报资料,注册申请申报资料,综述资料,1、药品名称,2、证明性文件,3、立题目的与依据,4、对主要研究结果的总结及评价,5、药品说明书样稿、起草说明及,最新参考文献,6、包装、标签设计样稿,注册申请申报资料,药学研究资料,7、药学研究资料综述,8、药材来源及鉴定依据,9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或 培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等,10、,药材标准草案及起草说明,，并提供药品标准物质,及有关资料,11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等,注册申请申报资料,药学研究资料,12、生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准,13、化学成份研究的试验资料及文献资料,14、质量研究工作的试验资料及文献资料,15、,药品标准草案及起草说明,，并提供药品标准物质及 有关资料,16、样品检验报告书,17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料,18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量 标准,中药质量控制研究相关问题的处理原则,过渡期品种的中药8、9类注册申请是依据2002年12月公布实施的药品注册管理办法（试行）和2005年5月公布实施的药品注册管理办法，按照,工艺无质的改变,申请减免临床试验直接申报生产,的,改剂型注册申请,，以及,申报生产的,仿制药申请,。,为科学合理地评价此类中药品种质量控制研究的科学性，保障公众用药安全、有效，根据国家局关于印发过渡期品种集中审评工作方案（国食药监办2008128号）的精神，结合相关法规和技术要求，在过渡期中药品种质量控制的研究和评价中,应遵循以下原则：,一、中药质量控制研究的一般要求,二、质量控制研究相关问题的判断标准及处理原则,一、中药质量控制研究的一般要求,二、质量控制研究相关问题的判断标准及处理原则,一、中药质量控制研究的一般要求,申请减免临床研究的改剂型或仿制的注册申请，,在保证仿制药与被仿制药的药用物质一致，改剂型品种与原剂型相比工艺无质的改变的基础上,，还应在,原料、工艺、质量标准、稳定性等方面,进行必要的研究，以说明申请注册品种所用原料符合要求、工艺合理、质量标准符合要求，药品质量稳定，,且质量标准应不低于原剂型标准或已有国家标准。,二、质量控制研究相关问题的判断标准及处理原则,若申报品种的研究资料在以下方面存在重大问题，可认为该品种的质量可控性研究不符合要求。,处方中的有效成分、化学原料药,未采用合法原料药,投料的。,（一）原料,（二）质量标准,1鉴别：,删除国家标准中具,专属性鉴别项,的。,2检查:,：,（1）,未根据品种的具体情况建立与,安全性,相关的检查项的，如：未检查残留溶剂；未建立毒性成分的限量检查项（如川乌中的乌头碱等）；处方含矿物药，未进行重金属、砷盐检查，或检查方法、检查结果不符合要求的。,（2）未根据,制剂通则或剂型特点,进行相应研究，并建立检查项的；,或检查方法不符合要求的,，如泡腾片的崩解时限检查条件不合理的。,（3）,难溶性,有效成分制成的,口服固体制剂,未将,溶出度,检查列入质量标准的。,3含量测定：,未建立,中药成分的含量测定项,的；,未建立处方中,化学药,（维生素等除外）的含量测定；,供试样品的,检测量超线性范围,的；,含量测定,限度低于原标准的,；,含量,限度低于万分之一,，且,未,增加其他含量测定或浸出物测定项的。,4分析方法验证：,质量标准中,新建相关分析方法,（如限量检查、含量测定等）时，未进行分析方法验证的；,辅料变更的改剂型品种,，沿用原剂型质量标准的相关分析方法,而不验证,的。,5省药检所复核：,省所复核与自检的含量测定数据,相差较大的,；,省所认为复核的质量标准存在较大缺陷的,，如含量测定用供试品的制备方法欠妥、色谱条件的分离度较差等的；,省所复核样品的,包装、规格,与申请注册的包装、规格,不一致,的。,（三）稳定性,1未进行,加速稳定性试验,或,时间少于3个月,，且,长期稳定性考察不支持12个月以上有效期,的。,2加速稳定性考察的,温度等条件,不符合要求，且长期稳定性考察不支持12个月以上有效期的。,3稳定性研究中，未考察,与稳定性相关的关键质控项目的。,4稳定性研究用样品的,包装、规格,与申请注册的包装、规格,不一致,的。,工艺研究相关问题的判断标准及处理原则按“,中药工艺相关问题的处理原则,”执行。,中药质量标准不明确的判定标准及处理原则,减免临床试验的前提,是药用物质的,一致性,，,处方、工艺等的一致,是保证改剂型产品与原剂型的一致，仿制药与已上市药品一致的基础。,技术审评中，有部分改剂型及仿制的中药注册申请存在,原质量标准不明确,的情况，,如质量标准中处方、工艺、日服（用）生药量等不明确,，难以保证申请注册的品种与原剂型或已有国家标准品种的一致性。,药品质量标准,是判断上述一致性的,重要依据,。当,原质量标准不明确时,，难以保证二者的一致性，进而无法评价申请注册品种的,安全性和有效性,。,标准不明确具体包括以下情况：,（一）中药质量标准中的,处方、制法、日服（用）生药量不明确的品种，,申请改剂型或仿制时难以保证药用物质的一致性。,处方不明确的情形包括：,标准中无处方、处方药味或剂量不全、处方中原料无法定标准。,日服（用）生药量不明确的情形包括：,制成总量、每次用量、用药次数等不明确，且无法通过【制法】或【规格】项推算出日服（用）生药量的。,外用制剂的制成总量、日用生药量,不明确的判断标准见外用制剂相关问题的处理原则。,制法不明确的判断标准,见工艺相关问题的处理原则。,（,二）凡列入中成药品种国家,秘密技术项目,名单或国家秘密技术项目目录（中成药部分）的中药品种，,不得改剂型或仿制（秘密技术持有单位除外）。,（四）中药质量标准,应以最新版的标准,作为判断药用物质一致性的依据。,如果原标准中处方、制法有误，正在药品监督管理部门,修订,当中的，原标准也,不能,作为判断药用物质一致性的依据。,（三）中药质量标准,仅发送,注册申请人和相关药品监督管理部门的，申请改剂型或仿制时,难以保证药用物质的一致性,。,（五）,中药质量标准不明确，,申请人在申请改剂型或仿制时提供了以下,证明性文件,的，可依据申请人提供的文件判断药用物质的一致性。,1申请人为,持有原剂型药品批准文号,的药品生产企业，申请改剂型时应提供,原剂型药品批准证明文件,，包括药品注册批准文件及质量标准等附件；,2申请人为,非持有,原剂型药品批准文号的药品生产企业，申请改剂型或仿制时应提供,持有已上市药品批准文号的药品生产企业,出具的,授权书和签章的完整质量标准,；,3申请人持有,2005年5月1日以前国家药典委员会,出具的,核实质量标准的证明文件,的（应为,原件,）。,（六）对于可能存在,专利侵权问题,的中药8、9类注册申请，申请人应就该申请,是否可能侵犯他人知识产权,进行说明，并提供充分的证据。,