Ch5[1].4污染物质的毒性1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,毒物(poison)：,指进入生物体后能干扰或破坏机体的正常生理功能，并引起暂时性或永久性的病理损害，甚至危及生命的物质。,毒物与非毒物之间没有绝对的界限。,多种限制因素（物质数量、生物种类、暴露方式等）的改变，有可能使毒物变为非毒物，反之亦然。,如血清中钙适宜浓度,90-95mg/L,，过多,(,肾功能障碍）和缺乏（肌肉痉挛）均不好。,毒物的种类,:,按作用的主要部位,，可分为作用于神经系统、造血系统、心血管系统、呼吸系统、肝、肾、眼、皮肤的毒物等。,根据作用性质,，可分为刺激性、腐蚀性、窒息性、致突变、致癌、致畸、致敏的毒物等。,在环境化学研究中，最引人关注的毒物包括重金属、放射性元素、化学农药、苯及其同系物、稠环芳烃、氯代烃、酚、氰、N-亚硝基化合物、胺类化合物、多氯代二苯并噁英（PCDD）和多氯代二苯并呋喃（PCDF）等。,2,3,7,8-四氯二苯并二恶英（TCDD）是目前已知的有机毒物中毒性最强的化合物，毒性是DDT的10000倍，只要摄入0.001mg就会严重损害人体健康。,不同毒物或同一毒物在不同条件下的毒性常有显著差异,大多数毒物的剂量,-,反（效）应关系呈,S,形。,毒性表示方法,毒性分为急性、慢性、亚急性（或亚慢性）三种。,急性毒作用：,高剂量(浓度)毒物在短时间内进入机体致毒。,慢性中毒：,低剂量(浓度)毒物长期逐渐进入机体，累积到一定程度后而致毒。,介于上述两者之间的为,亚急性(慢性)毒作用,。,急性毒作用一般以半数有效剂量（ED,50,）或半数有效浓度（EC,50,）来表示。,ED,50,和EC,50,分别是引起一群受试生物的半数产生同一毒作用所需的毒物剂量和浓度。,ED,50,和EC,50,越小，毒性越高，反之则相反。,ED,50,或,EC,50,若以死亡率作为毒作用的观察指标，则称为半数致死剂量（,LD,50,）,或半数致死浓度（,LC,50,）。,物质的急性毒性分4级或5级（如下表）：,慢性毒作用以,阈剂量(浓度),或,最高允许剂量(浓度),表示,阈剂量,指在长期暴露毒物下会引起机体受损害的最低剂量,最高允许剂量,指长期暴露在毒物下不引起机体损害的最高剂量,阈剂量或最高允许剂量越小，慢性毒性越高，反之越小。,毒性分级,小鼠一次经口,LD,50,(mg/kg小鼠）,小鼠吸入染毒2h,LD,50,(mg/kg小鼠）,兔经皮,LD,50,(mg/kg兔）,剧毒,高毒,中等毒,低毒,微毒,10,11-100,101-1 000,1 001-10 000,10 000,50,51-500,501-5 000,5 001-50 000,50 000,10,11-50,51-500,501-5 000,5 000,两种或两种以上的毒物同时作用于生物体所产生的综合毒性称为毒物的,联合作用,。,毒物的联合作用通常分为四类：,（1）协同作用（synergistic effect,）,指联合毒性大于其中各个毒性成分单独作用毒性的总和。即某种毒物的存在能增加其他毒物的毒性，使混合物的毒性增加。如四氯化碳与乙醇。,协同作用的机理很复杂，不同的毒物之间所产生协同作用的机理也不相同。通常，某一毒物可促进生物体对另一毒物成分的吸收加强、降解受阻、排泄迟缓、蓄积增加或产生高毒代谢物等，从而加大毒性。,MM,1,+M,2,（2）相加作用（addition,effect,）,指联合毒性等于其中各毒物成分单独作用毒性的总和。即其中各毒物成分之间均可按比例取代另一毒物成分，使混合物毒性无改变。,当各毒物成分的化学结构和性质相似，对机体的作用部位、机理等相同时，其联合作用往往呈现毒性相加作用。如丙烯腈与乙腈。,M=M,1,+M,2,（3）独立作用（independent effect,）,各毒物对生物体的侵入途径、作用部位、毒性作用机理等均不相同，其联合作用中各毒物生物学效应彼此无关，互不影响。,独立作用的毒性低于相加作用，但高于其中任一单项的毒性。如苯巴比妥与二甲苯。,maxM,1,，M,2,MM,1,+M,2,或 M=M,1,+M,2,(1-M,1,),（4）拮抗作用（antagonistic effect）,指联合毒性小于其中各组分单独作用的毒性，即其中某一毒物成分的存在能减小其他毒物对生物体的毒性，使混合物的毒性降低。如硒与汞。,毒物之间的抗拮作用机理也相当复杂，不同毒物之间的拮抗作用机理不同。如，某一毒物的存在能够抑制生物体对另一毒物的吸收，加速降解，加速排泄或产生低毒代谢物等。,MminM,1,，M,2,确定联合毒性类型的方法有多种，常用的是,等效应图法（p361),自机体暴露于毒物至其出现毒性，一般要经三个过程,:,（1）毒物被机体吸收入体液后，经分布、代谢转化，并有一定程度的排泄。,其间，毒物或被解毒，转化为无毒或低毒代谢物而排出体外；或被增毒，转化为毒性更大的代谢物而到达靶器官中的受体；或直接以原形毒物到达靶器官中的受体。,靶器官是毒物首先在机体中达到毒作用临界浓度的器官。,受体,是靶器官中相应毒物分子的专一性作用部位。受体成分几乎都是蛋白质类分子，通常是酶，非酶受体如神经受体等。,毒作用的过程,（,2）毒物或活性代谢产物与其受体进行原发反应，使受体改性，随后引起生物化学效应。,如酶活性受到抑制、细胞膜破裂、干扰蛋白质合成、破坏脂肪和糖的代谢等。,（3）引起一系列病理生理的继发反应，出现可观察到的致毒症状。,对人和动物来说，体温增高或降低，脉搏加快、减慢或不规则，呼吸速率增加或减小，血压升高或降低，中枢神经系统出现幻觉、痉挛、昏迷、动作机能不协调、瘫痪等症状，以及呼吸系统、血液系统、消化系统和泌尿系统等方面的症状。,对于植物来说，叶片失绿黄化，乃至枯焦脱落，生长发育受到阻碍等症状。,（,1）酶活性的抑制,：,毒物进入机体后，一方面在酶催化下进行代谢转化；另一方面也可干扰酶的正常作用，导致机体损害。,最常见的是对酶活性的抑制。常见的抑制剂包括有机磷农药、氨基甲酸酯类农药和重金属离子等。,已知的酶活性抑制机制有如下三种类型:,毒物及其代谢活性产物与靶器官中受体之间的生物化学反应是毒作用的启动过程，在毒理学中意义重大。,生化机制主要有“三致”作用和酶活性的抑制。,毒作用的生物化学机制,这一结合使乙酰胆碱酯酶失活，造成不可逆的抑制。,a)有些有机物与酶的共价结合,这种结合往往通过酶活性内羟基进行。,如有机磷酸酯、氨基甲酸酯等与乙酰胆碱酯酶的结,合：,乙酰胆碱是一种神经传递物质，在神经冲动的传递中起着重要作用。,在正常的情况下，机体内的乙酰胆碱量是一定的，而乙酰胆碱酯酶失活后造成机体内乙酰胆碱的累积，将使神经过分受刺激，引起机体痉挛、瘫痪等一系列神经中毒症状，甚至死亡。,重金属与含巯基的酶强烈结合,重金属离子与含巯基的酶进行可逆非竞争性结合，使酶失活,此酶巯基常在酶活性中心之外，帮助维持酶分子的构象，对酶活性很重要。,通过与巯基结合，也能抑制巯基在酶活性中心的酶。,某些重金属取代金属酶中的不同金属,金属酶是金属离子为辅酶或辅酶一个成分的酶类。,例：,Cd(II,),可以取代锌酶中的,Zn(II,),，因为两者性质和离子半径近似。碱性磷酸酶、醇脱氢酶和碳酸酐酶等一些锌酶被,Cd,2+,取代后，活性受到抑制,。,（2）致突变作用,致突变作用是指生物细胞内DNA改变，引起遗传特性突变。这一突变可遗传至后代。,具有致突变作用的污染物质称为致突变物。,致突变作用又分为,基因突变,和,染色体突变,两类。,基因突变是指DNA中碱基对的排列顺序发生改变，包括碱基对的,转换、颠换、插入和缺失,四种类型。,转换,是同型碱基之间的置换，即嘌呤碱被另一嘌呤碱取代，嘧啶碱被另一嘧啶碱取代。,颠换,是异型碱基之间的置换，就是嘌呤碱基为嘧啶碱基取代，反之亦然。,颠换和转换统称,碱型置换,，所致突变称为碱型置换突变。,插入和,缺失,分别是,DNA,碱基对顺序中增加和减少一对或几对碱基，使遗传密码格式发生改变，自该突变点之后的一系列遗传密码都发生错误。统称为,移码突变,。,染色体是一种复杂的核蛋白结构，主要成分DNA。染色体上排列着很多基因。若改变只限于基因范围就是基因突变，若涉及整个染色体，呈现染色体结构或数目的改变则为,染色体畸变,。,染色体畸变属细胞水平的变化，这种改变可用普通光学显微镜直接观察。,基因突变属分子水平的变化，不能用上述方法直接观察。常用的鉴定基因突变的试验是鼠伤寒沙门氏菌-哺乳动物肝微粒体酶试验（,艾姆斯试验,）。,突变是生物界的自然现象，是物种进化的基础，但对大多数机体个体往往是有害的。性细胞突变，会影响妊娠过程；,体细胞突变，形成肿瘤,常见的具有致突变作用的环境污染物有亚硝胺类、苯并(a)芘、甲醛、苯及同系物、砷、铅、烷基汞化合物、甲基对硫磷、敌敌畏、百草枯、黄曲霉毒素B,1,等。,（3）致癌作用,致癌是体细胞不受控制地生长。,能在动物和人体中引起致癌的物质称为,致癌物,。,致癌物根据性质可分为化学致癌物、物理致癌物（如x-射线、放射性核素氡）和生物致癌物。,人类癌症中80%-85%源于化学致癌物，受到极大关注。,化学致癌物根据对人和动物致癌可能性的不同，可分为,确证致癌物、可疑致癌物和潜在致癌物,。,确证致癌物,：,经人群流行病调查和动物实验均已确定有致癌作用的化学物质目前确认对人类有致癌作用的化学物质有,20,多种，如二甲基亚硝胺、苯并,(a),芘、,2-,萘胺、砷及其化合物、石棉等。,可疑致癌物,：已确定对实验动物有致癌作用，而对人的致癌作用证据尚不充分。,潜在致癌物,：对实验动物致癌，但无任何资料表明对人有致癌作用的化学物质。,根据作用机理分为,遗传和非遗传毒性,致癌物。,遗传毒性致癌物,细分为,：,直接致癌物,：直接与,DNA,反应引起基因突变的致癌物，如双氯甲醚。,间接致癌物（前致癌物）：,不能直接与,DNA,反应，需经机体代谢活化转变，经近致癌物至终致癌物后才能与,DNA,反应导致遗传密码修改，如二甲基亚硝胺、苯并,(a),芘等。,目前已知的致癌物大多是前致癌物,。,非遗传毒性致癌物,不与DNA反应，而是通过其他机制影响或呈现致癌作用。包括：,（,1,）,促癌物,（可使已经癌变的细胞不断增殖而形成瘤块，如巴豆油中的巴豆醇二酯、雌性激素乙烯雌酚等）,（,2,）,助致癌物,（可加速细胞癌变和已癌变细胞增殖成瘤块，如二氧化硫、乙醇、儿茶酚、十二烷等，促癌物巴豆醇二酯同时也是助致癌物）,（,3,）,固体致癌物,（如石棉、塑料、玻璃等可诱发机体间质的肿瘤）。,化学致癌物的致癌机制,：,化学致癌物的致癌机制非常复杂，仍在研讨中。,遗传毒性致癌物的致癌机制一般认为有两个阶段：,第一阶段：引发阶段,致癌物与DNA反应，引起基因突变，导致遗传密码改变。,大多环境致癌物都是间接致癌物，需通过机体代谢活化，经近致癌物至终致癌物，由后者引发。,如果细胞中原有的修复机制对DNA损伤不能修复或修而不复，则正常细胞转变成突变细胞。,直接致癌物或间接致癌物的终致癌物都是亲电的活泼物质，能通过烷基化、芳基化等作用与DNA碱基中富电的氮或氧原子，以共价键相结合而引起DNA突变。,第二阶段：促长阶段,突变细胞改变了遗传信息的表达，增殖成为肿瘤，其中恶性肿瘤还会向机体其他部位扩散。,例一：N-亚硝基化合物,有120多种，其中80%具有较强的致癌性。,二甲基亚硝胺的致癌始发机制如下：,这类化合物都具有,的结构。,凡脂肪烃、芳香烃的碳原子上直接连接亚硝基的化合物都比直接连接硝基的化合物毒性大，若亚硝基直接连接在,N,原子上，不仅毒性大，且多数有致癌性。,亚硝胺的形成多是由于胺盐和亚硝酸盐经亚硝化反应转化的。而亚硝酸盐又是从环境中的硝酸盐转化来的。,人体具有产生亚硝胺的条件：唾液是硝酸盐转化为亚硝酸盐的主要渠道；胃酸很适合亚硝化反应；尿液中的,SCN,-,促进亚硝化反应，其中吸烟者的,SCN,-,比正常人高,3,倍。所以含有大量硝酸盐的白菜、萝卜（腊、熏、咸的食品）都有潜在危险，应予以重视。,抗坏血酸及衍生物可抑制亚硝化反应，日光曝晒下亚硝胺化物易分解。,例二：多环芳烃,苯并（a）芘的,致癌始发机制：,例三：霉菌毒素,黄曲霉毒素是黄曲霉的次级代谢物,AFB,1,AFG,1,现已分离,12,种黄曲霉毒素的衍生物，其中,AFB,1,毒性最强，其次为,AFG,1,黄曲霉毒素在剩的花生、豆类、谷物中普遍存在。其中,B,1,和,B,2,都能引发肝癌，其中,AFB1,是已知的最强的致肝癌物质。,黄曲霉菌在潮湿（湿度,65%,）和,8-46,（产毒最适温度,27,）的温度范围内生长繁殖。我国南方谷物受其污染比较严重。,黄曲霉毒素不溶于水，怕高温，,300,分解，所以炒、炸等高温加工有利于破坏黄曲霉毒素，但对脂肪类食品易形成苯并（,a,）,芘。,例四：芳香胺和偶氮染料,94,年，人们发现生产偶氮染料的工人有患膀胱癌的例子。,动物实验表明多种芳香胺和染料有致癌性（前在致癌物）如：乙萘胺、联苯胺、甲萘胺、,4-,氨基联苯、染料品红、染料,AB,黄、对二甲基偶氮苯、邻氨基偶氮甲苯等。,例五：医药和农药,医药的致癌性研究尚不充分，被认为有致癌性的,8,种药品：氯霉素、非那西丁、环磷酰胺、乙烯雌酚、萘氮芥、米尔法蓝、苯妥因和氧甲基酮等。,农药本身有强毒性，致癌性研究较少。绝大部分氨基甲酸酯类化合物具有较强的致癌作用，如氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、正氨基甲酸丙酯、正氨基甲酸丁酯等,香烟烟雾中的致癌成分：包含,200,多种多环芳烃，如蒽类、芘类、菲类、苝类等；几百种甲基和烷基的衍生物（如,5-,甲基屈比苯并（,a,）芘致癌性更强）；固相烟雾中还有多种胺类、醛酮类、酯类、直链碳氢化合物、醇、酚、酸、杂环、各种萜属化合物、重金属及其化合物等等。,化合物的产生：,烟叶蜡质层中的萜烯类化合物、焦油、尼古丁等在香烟燃烧过程中形成。香烟在一呼一吸之间，温度变化频繁，可分为五个区：冷区、燃烧区、热裂和挥发区、凝结和气溶胶形成区、过滤区，燃烧区平均温度,875,，只有少量简单产物。大部分成分在热裂和挥发区产生，这里温度,250-700,，既有凝结、挥发、蒸馏等过程，又有热裂、重排、聚合、氧化还原等多种反应。,吸烟可致肺癌，美德英法等国禁止公共场所吸烟。中国香烟中焦油含量超过世界标准,(15mg),约一倍，每年月,14,万人死于肺癌,例六：香烟烟雾,与细胞内给电子,的物质相互作用,进一步转化,解毒作用,解毒作用,酶激活,致癌母体物,机体内代谢,无致癌物,间接作用,前驱致癌物,亲电子的终致癌物,致癌亲核加成物,致癌机制的总结：,致癌的外部因素,：,致癌物质摄入量的多少，接触时间长短，同时是否接触其他有毒物质等。,致癌的内因,：年龄大小，性别差异，先天遗传因素，营养状况，个体耐毒能力，其他疾病情况，本身防御系统的强弱和完善程度等等。,人体有自身的抗癌防御系统,修复,DNA,损伤。,从接触致癌物到患癌症，是一个复杂漫长的过程。,越来越多的癌症可以治疗。,（4）致畸作用,人或动物在胚胎发育过程中由于各种原因所形成的形态结构异常，称为,先天性畸形或畸胎,。,遗传因素、物理因素（如电离辐射）、化学因素、生物因素（如病毒），母体营养缺乏或内分泌障碍等都可引起先天性畸形，称,致畸作用,。,具有致畸作用的污染物称为,致畸物,。,已知对人的致畸物约30种，对动物的致畸物约800多种,其中最著名的是“反应停”，曾于20世纪60年代初在欧洲及日本被用作人们妊娠早期镇静药，结果导致约上万名产儿四肢不全或四肢严重短小。,另外，甲基汞对人的致畸作用也是大家熟知的。,致畸物的致畸生化机制可能有以下几种：,致畸物干扰生殖细胞遗传物质的合成，从而改变了核酸在细胞复制中的功能；,致畸物引起染色体数目过多或缺少；,致畸物抑制酶活性；,致畸物使胎儿失去必需的物质（如维生素），从而干扰了向胎儿的能量供给或改变了胎盘细胞膜的通透性。,本章需掌握内容,1.生物膜的结构及物质透过生物膜的方式,2.概念：1）生物富集、放大和生物积累的区别；,2）EC,50,、ED,50,、LD,50,、LC,50,、阈剂量(浓度)及最高允许剂量(浓度),3)基因突变、染色体突变、,移码突变、碱型置换突变,3.常见的5种重要辅酶及其功能（填空）,4.糖类、脂肪和蛋白质的微生物降解途径（简答）,5.有毒有机物的生物转化类型（填空）,本章需掌握内容（续）,6.烷烃、烯烃、苯系物及多环芳烃的微生物降解一般规律（了解）,7.DDT是如何转化为DDD和DDE的？（注意其结构式）,8.汞的生物甲基化途径（主要记住传递甲基的物质）,9.毒物的联合作用类型及各自的特点,10.毒作用过程（填空或简答）,11.毒作用的生化机制（包括酶活性抑制和“三致”）,12.N、S的微生物转化过程（填空）,