唐力作用机制和药代培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,第1部分 那格列奈结构特点和作用机制,磺脲基团,苯甲酰基团,R1,S,N,H,N,H,O,R2,O,O,N,N,O,NH,2,NMe,2,第,1,代磺脲,R1,为,CH,3,H,2,N,或,CL,R2,为,CH,3,格列本脲（优降糖），格列美脲（亚莫力），格列吡嗪（瑞易宁）的,R1,为苯甲酰基团,格列齐特,R1,为,CH,3,磺脲类药物具备两个活性基团,2,格列本脲,美格列奈,瑞格列奈,D-,苯丙氨酸,甲苯磺丁脲,格列吡嗪,格列美脲,O,O,O,N,N,H,N,H,N,H,2,N,HO,O,那格列奈,HO,O,H,N,O,H,N,O,S,O,O,O,O,OH,OH,O,O,H,N,H,N,H,N,H,N,O,CI,N,O,O,S,O,O,H,N,H,N,O,S,O,O,O,S,O,O,H,N,H,N,H,N,H,N,那格列奈的化学结构与磺脲和瑞格列奈有本质区别,无磺脲,和,氯茴苯酸基团，但空间构型类似磺脲基团,O,CI,3,Ca,2+,Na,+,K,+,K,+,K,+,K,+,ATP,Na+,K,+,-,K,+,葡萄糖,GLUT2,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,通道,KIR,V,m胰岛,细胞,IP,3,cAMP,葡萄糖激酶,K,m,=7-9 mM,胰岛素颗粒,唐力,的作用机制,K,ATP,通道,高亲和力受体,低亲和力受体,促泌剂与,高亲和力受体,结合,4,那格列奈作用机制上的特点,快速关闭胰岛,细胞上的,KATP,通道,结合时间短暂，解离迅速，,KATP,通道快速重新开放,快闭快开,高选择性,葡萄糖依赖性,高选择性作用于胰岛,细胞上的,KATP,通道，与血管平滑肌、心肌等组织上的受体结合率低，不影响缺血预适应保护作用,降糖作用受血糖水平影响，血糖水平越高降糖作用越强,5,那格列奈快速关闭,K,ATP,通道，快速开放,药物,T,1/2,On(min),T,1/2,offmin),那格列奈,4.10.2,29.74.2,格列本脲,4.20.5,68.14.0,格列美脲,22.32.9,62.22.0,瑞格列奈,12.21.8,175.01.0,Hu S,et al.European Journal of Pharmacology 2002;442:163-171.,6,那格列奈快速起效的机制,尚无定论,有人推测，磺脲类药物与受体结合后，需要进入,-,细胞内发挥作用，而那格列奈在胞外发挥作用,体内起效时间还受药物吸收速率、药物与受体结合速率影响,那格列奈,瑞格列奈,与,SUR,结合,t,1/2,1s,2min,那格列奈,格列本脲,血药浓度达峰时间,(h),1,2-4,Hu S,et al.Int Jnl Experimental Diab Res 2001;2:63-72.,7,那格列奈作用短暂的机制,药物疏水基团少（甲磺丁脲、格列齐特、美格列奈、那格列奈疏水基团少）易与,SUR,解离，疏水基团多（格列本脲、格列美脲、瑞格列奈）结合牢固,促泌剂对,KATP,通道的亲和力,甲磺丁脲,那格列奈,瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、格列齐特,Gribble FM,et al.Biochemical Society 2002;30:333-339.,8,时间,(,分钟,),120,100,80,60,40,20,0,15,0,15,30,45,60,75,90,105,120,胰岛素,(U/ml),那格列奈快开 改善早时相胰岛素分泌,那格列奈,(60mg/Kg),瑞格列奈(0.2mg/kg),格列吡嗪,(1mg/kg),对照,De Souza CJ,et al.Diabetes Obes.Metab 2001;3:73-83.,雄性,SD,大鼠,9,那格列奈,快闭 不增加胰岛素分泌总量,Dunning BE.,Diabetes,1999;,48(Suppl 1):,446.,60,30,0,30,60,90,120,150180,80,60,40,20,0,20,时间,(,分钟,),给药,对照,那格列奈,瑞格列奈,胰岛素,的变化,(U/ml),18,只成年雄性猕猴,那格列奈组（,20mg/Kg,N=7,）,瑞格列奈组（,0.1mg/Kg,N=7,）,赋型剂（,N=4,）,10,快闭快开，“保护”胰岛细胞,11,那格列奈降糖作用具有葡萄糖依赖性,葡萄糖浓度增加，那格列奈促泌作用加强,那格列奈增加,B,细胞葡萄糖刺激的胰岛素应答敏感性,那格列奈的降糖作用具有葡萄糖依赖性，既保证在高糖状态下充分促泌，提供足够的胰岛素，又避免了低血糖时不适当促泌带来的不良反应加重。,IRI(U/islet/hour),Glucose(mmol/l),2.8 8.3 MEC=10,000(nmol/l)MEC,100(nmol/l),MEC=minimum effective concentration,No Starlix,Starlix 1 mol/l,*,p0.05 compared with 2.8 mmol/l glucose,*,500,400,300,200,100,0,分离大鼠胰腺比较那格列奈与甲磺丁脲作用下，胰岛细胞对葡萄糖应答。,12,葡萄糖浓度增加那格列奈促泌作用加强,葡萄糖浓度,(mM),那格列奈,(,M),格列本脲,(nM),瑞格列奈,(nM),3,14.2,31.6,100,8,2.3,41.2,24.7,16,0.9,600*,78.5,分离,SD,大鼠胰腺郎格汉斯细胞岛进行培养，培养基中葡萄糖浓度分别为,3mmol/l,8mmol/l,、,16mmol/l,。测定在不同葡萄糖浓度下，那格列奈、瑞格列奈、格列本脲促泌的半数有效剂量,(EC50),。,*,与,3mM,葡萄糖组相比有统计学差异,Hu S,et al.Int.Jnl.Experimental Diab.Res.2001;2:63-72.,13,K,ATP,通道的生理作用,部位,胰岛,细胞,心肌细胞,血管平滑肌,细胞,刺激状态,血糖浓度增加时关闭,缺血和缺氧状态下开放,作用,胰岛素分泌,1.,减少心肌耗能,2.,潜在心律失常,缺血预适应,血管扩张,FGross GJ,Circ Res.,1999;84:973-979.,Murry CE,.,Circulation.,1986;74:1124-1136.,ORourke B.,Circ Res,.2000;87:845-855.,基础状态,开放,关闭,关闭,缺血和缺氧状态下开放,无磺脲基团,结合位点,14,那格列奈对,B,细胞的高选择性 避免对缺血预适应的负面影响,K-ATP,通道的分布,促泌剂与,K-ATP,通道的结合位点,促泌剂的选择性,那格列奈对,K-ATP,通道的选择性,胰岛,细胞,SUR1,心肌、骨骼肌细胞,SUR2,脑、平滑肌细胞,SUR2,高亲和力受体,低亲和力受体,位点,A,位点,B,位点,A,是磺脲位点，,SUR1,位点,A,第,1237,位氨基酸为,丝氨酸，,SUR2中为酪氨酸,位点,B,是苯甲酰位点，,SUR1,、,SUR2,无差别,Gribble FM,et al.Journal of Diabetes and Its Complications 2003;17:11-15.,Ashcroft FM,et al.Diabetologia 1999;42:903-919.,苯甲酰基团，例如，美格列奈、瑞格列奈,磺脲基团，例如，格列齐特、甲磺丁脲、那格列奈,苯甲酰、磺脲双基团，例如，格列本脲,SUR1,SUR1/2,SUR1/2,药物抑制冠脉细胞和,细胞,KATP,通道的,IC50,.,药物,细胞,冠脉血管,冠脉,/,细胞,那格列奈,7.4(0.2)uM2.3(1.2)*mM,311,格列本脲,16.6(0.3)nM,46.8(17.8)nM,3(NS),瑞格列奈,5.0(1.4)nM,82.6(14.5)*nM,17,Ashcroft FM,et al.Diabetologia 1999;42:903-919.,Hu S,et al.,J Pharmacol Exp Ther,1999;291:1372-1379.,15,第2部分 那格列奈的药代动力学,药代动力学,肝功能不全人群药代动力学,肾功能不全人群药代动力学,唐力药代动力学参数,空腹,餐前,1,分钟,餐前,10,分钟,餐后,2,分钟,8,6,4,2,0,024,血药物浓度,(ng/ml),给药后时间,快速吸收,C,max,随进食增高，,T,max,约为,1,小时,餐前,1-30,分钟给药血药浓度无显著差异,餐后给药吸收延迟,清除快速,t,1.5,小时,Karara AH et al.J Clin Pharmacology 1999;39:172179.,17,随机试验,6,阶段交叉设计,健康志愿者,(n=12),三餐组成,高脂肪,高碳水化合物,高蛋白质,Starlix 60 mg,餐前,10 min,给药,药代动力学及药效学参数均不受食物成分的影响,药代动力学及药效学参数在不同食物喜好的人群中无显著差异，例如北美、欧洲、日本人群,碳水化合物,蛋白质,脂肪,3,2,1,0血药浓度,(g/ml),050100150200250300350,餐后时间,(,分钟,),Novartis data on file Study P107,唐力,药代动力学不受食物成分影响,18,唐力,的代谢途径,在肝脏中主要通过,CYP 2C9,酶系统进行代谢,唐力,通过肾脏排泄,16%以原药排泄,代谢产物降糖效力是母体的,1/3-1/6,19,药物相互作用,临床药物相互作用研究显示，唐力,对下列药物的药代动力学无显著影响，其自身药代动力学也不受这些药物影响,双氯酚酸,(2C9,底物,),地高辛,华法令,(2C9,、,3A4,的底物,),曲格列酮,(2C9,、,3A4,诱导剂,),唐力,的血浆蛋白结合率高，主要与白蛋白结合。体外试验发现，其与下列高蛋白结合率的药物之间无显著相互作用。,速尿,普奈洛尔,卡托普利,尼卡地平,普伐他汀,格列本脲,华法令,苯妥英,乙酰水杨酸,甲磺丁脲,二甲双胍,20,Child-Pugh 肝功能评分,评分 肝性脑病 腹水 胆红素 白蛋白 凝血酶原时间,（,umol/l)(g/L)(Sec),无 无,35 51 6,A,级,6,，,B,级,7-9,，,C,级,10,21,肝硬化患者中那格列奈单剂药代动力学研究,单剂量，开放，平行组 药代动力学研究；,研究人群：健康志愿者和活检证实肝硬化各,8,例，后者条件,Child-Pugh,分级,5,和,11,；,活检显示肝脏纤维化伴结节再生,肾功能正常,排除标准,3,个月内出现过内脏出血,中重度脑病的症状或病史,门脉分流手术史,中重度腹水,凝血酶原时间超过,18,秒，或血小板计数,50.000/mm,3,Choudhury S,et al.J Clin Pharm 2000;40:634-40,22,单剂量给予那格列奈120mg后血药浓度曲线,Choudhury S,et al.J Clin Pharm 2000;40:634-40,23,健康志愿者和肝硬化组那格列奈药代动力学参数,Choudhury S,et al.J Clin Pharm 2000;40:634-40,24,那格列奈的平均血浆蛋白结合率,0,0.972,0.0021 0.966 0.0044,0.971 0.0021 0.966 0.0045,12,0.971 0.0023 0.965 0.0083,数据为均值,SD,Choudhury S,et al.J Clin Pharm 2000;40:634-40,取血时间（用药后,),健康志愿者 肝硬化者,n=8 n=8,25,肝硬化患者中那格列奈单剂药代动力学研究,无不良反应报告；,肝脏功能的变化,对那格列奈的药代动力学参数没有显著性影响。,对那格列奈的药物浓度没有显著性影响。,对那个列奈的清除没有显著性影响。,对于血浆蛋白质结合率也没有显著影响。,可能的原因,高度结合蛋白的能力,肝功受损和肝脏疾病没有改变那格列奈的游离药物浓度,需代谢的游离药物低于肝药酶的饱和值,由于那格列奈的半衰期短，肝功不全者，每天三次餐前之剂量不可能会出现蓄积。,Choudhury S,et al.J Clin Pharm 2000;40:634-40,26,结论和唐力说明书中的描述,对轻度至中度肝病患者药物剂量不需调整。,轻度至中度肝功能不全,(hepatic disease),的,2,型糖尿病患者,那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比其差别未达到有临床意义的程度。,尚未对严重肝病患者服药情况进行研究,因此严重肝病患者应慎用那格列奈。,27,肾功能评价指标,肾小球滤过率（,GFR临床上常用内生肌酐清除率来代表,GFR,）是评价肾功能比较可靠的指标。,按照肾功能损害的程度可以分为,1),肾储备能力下降期：,GFR,减少至正常的,50-80%,（临床上常用内生肌酐清除率来代表,GFR,），血肌酐正常，患者无症状；,2),氮质血症期：是肾衰竭早期，,GFR,减少至正常的约,25-50%,，出现氮质血症，血肌酐高于正常，但是小于,450umol/l,，通常无明显症状，可有轻度贫血、多尿和夜尿；,3),肾衰竭期：,GFR,减少至正常的,10-25%,，血肌酐显著升高，约等于,450-707umol/l,，贫血较明显，夜尿增多，水电解质失调，并可有轻度胃肠道、心血管和中枢神经系统症状；,4),尿毒症期：是肾衰竭晚期，,GFR,减少至正常的,10%,以下，血肌酐大于,707umol/l,，肾衰竭的临床表现和血生化异常已经十分显著。,28,肾功能和唐力,药时曲线,AUC,没有关联,肌酐清除率为,15-50ml/min,的,2,型糖尿病患者（,10,例）中，早餐前,给予唐力单剂,120mg,。,Devineni D,et al.Journal of Clinical Pharmacology.2003;43:163-170,29,唐力,在肾功能不全患者中,血药浓度与健康对照无显著差异,肌酐清除率为,15-50ml/min,的,2,型糖尿病患者（,10,例）中，早餐前给予唐力,单剂,120mg,。,Devineni D,et al.Journal of Clinical Pharmacology.2003;43:163-170,30,唐力,在,重度肾功能不全患者的药代研究,肌酐清除率为,8.1,5.4(1.8-16.5),的,2,型糖尿病患者（,8,例）中，早餐前,给予,唐力,单剂,90mg,。,Inoue T,et al.Clinical Neohrology.2003;60:90-95,6,小时,唐力,在血中基本,被清除,31,重度肾功能不全的药代研究,肌酐清除率为,8.1,5.4(1.8-16.5),的,2,型糖尿病患者（,8,例）中，早餐前,给予,唐力单剂,90mg,。,Inoue T,et al.Clinical Neohrology.2003;60:90-95,M1,存在,M7,被清除,32,透析患者重复给药的药代研究,2,型糖尿病患者肾功能衰竭，血液透析至少,1,年，无尿患者。早餐前给予,唐力,90mg,，治疗,1-3,个月。,Inoue T,et al.Clinical Neohrology.2003;60:90-95,HbA1c,由,7.6,0.4%,下降到,7.10.7%,；,24,小时后检测不到唐力,和,M7,浓度；,M1,浓度,1.220.76mg/l;,血液透析可以清除,M1.,33,唐力,上市后临床研究中肾功能情况,在2006,年发表的一篇日本上市后临床观察中对,1014,名服用那格列奈,(,单剂剂量,90mg/,片,),的患者进行了安全性及疗效评价。入组时，有,107,名,(10.9%),患者合并肾功能异常，经过,15,个月的长期治疗后，有,4,名,(0.40%),患者出现肾功能或尿检异常，其中,1,例为肾炎、,1,例为尿频、,1,例为蛋白尿、,1,例为肾功能受损。,可见，那格列奈对于患者的肾功能并无显著影响，即使在肾功能不全的患者中应用也相对安全。,34,唐力,在肾功能不全患者中应用小结,唐力,的药代动力学研究和临床试验数据说明其在糖尿病合并肾功能不全患者中是有效和安全的。,对于轻中度肾功能不全和一部分重度肾功能不全的患者（肌酐清除率大于,15-20 ml/min),，可以按照推荐的剂量使用。,对于终末期肾衰竭（肌酐清除率小于,15ml/min),的患者，可以改为早餐前,1,次给予。,对于血液透析患者，建议根据血糖情况，个体化决定给药次数和剂量。,35,唐力,的基本处方资料,适应症,用于饮食和运动不能控制高血糖的2型糖尿病患者，也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的,2,型糖尿病病人，与二甲双胍联合应用。,用法用量,餐前服用,120mg,是常用起始和维持剂量。病情较轻的患者餐前,60mg,的剂量已可控制血糖。经磺脲类药物长期治疗失效的患者不应改用或加用唐力。,规格和包装,120mg,，,718mm,椭圆形包衣片,药代动力学,吸收迅速，餐后服用，吸收速度降低。,在肝脏中主要通过,CYP 2C9,酶系统进行代谢，主要清除途径是肾脏(约占剂量的85%)，24小时内可完全清除。血浆清除半衰期为,1.5,小时。,特殊人群,轻中度肝损害患者无需调整剂量。肾损害患者无需调整剂量。老年患者无需调整剂量。,36,