多模态超声和基于超声深度学习的影像组学在预测乳腺癌患者新辅助化疗疗效中的研究进展.pdf

综述593.中国临床医学影像杂志2 0 2 3年第34卷第8 期JChinClinMedImaging，2 0 2 3，V o l.34,No.8多模态超声和基于超声深度学习的影像组学在预测乳腺癌患者新辅助化疗疗效中的研究进展陈煌婧，陈秀华，何英（南通大学附属肿瘤医院超声科，江苏东南通226361)摘要 险随着乳腺癌在女性恶性肿瘤的发病率和死亡率位居世界第一，乳腺癌也已经进人多种模式相结合的综合治疗时代。而新辅助化疗（NAC)是综合治疗的重要组成部分，能够增加手术机会、提高保乳率、改善患者预后。超声凭借多样化、安全无辐射及可重复性强等多种优势，已成为了早期预测和评估NAC疗效的一种重要的影像学检查手段。目前主要的多模态超声技术包括常规超声、彩色多普勒超声、超声弹性成像、超声造影技术等，而近年来基于卷积神经网络的深度学习影像组学也成为了研究的热点，可以帮助医生更高效、精确地对乳腺癌患者NAC疗效进行预测。本文基于先前文献对应用于预测乳腺癌患者NAC疗效的多模态超声成像技术和基于超声深度学习的影像组学进行综述。关键词 乳腺肿瘤；放化疗，辅助中图分类号 R737.9;R818.051文献标识码 A文章编号】10 0 8-10 6 2(2 0 2 3)0 8-0 59 3-0 4D0I:10.12117/jccmi.2023.08.014Research progress of multimodal ultrasound and imageomics based on ultrasound deep learning inpredicting the efficacy of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patientsCHEN Huang-jing,CHEN Xiu-hua,HE Ying(Department of Ultrasound,Tumor Hospital Affiliated to Nantong University,Nantong Jiangsu 226361,China)Abstract:With the incidence rate and mortality of breast cancer in female malignant tumors ranking first in the world,breast cancer has also entered the era of comprehensive treatment combining multiple modes.Neoadjuvant chemotherapy(NAC)is an important component of comprehensive treatment,which can increase surgical opportunities,improve breast retention rate,and improve patient prognosis.Ultrasound has become an important imaging examination method for early prediction and eval-uation of the efficacy of NAC,with various advantages such as diversity,safety,non radiation,and strong repeatability.At pre-sent,the main multimodal ultrasound technologies include conventional ultrasound,color Doppler ultrasound,ultrasonic elastog-raphy,contrast-enhanced ultrasound,etc.In recent years,the deep learning imageomics based on convolutional neural networkhas also become a research hot spot,which can help doctors predict the efficacy of NAC in breast cancer patients more effi-ciently and accurately.This article reviews multimodal ultrasound imaging technology and imageomics based on ultrasonic deeplearning for predicting NAC efficacy in breast cancer patients based on previous literature.Key words:Breast Neoplasms;Chemoradiotherapy,Adjuvant乳腺癌死亡率在世界范围内女性肿瘤中位居第一，发病率约为2 3%，在我国近年来乳腺癌发病率明显增高，并且呈现年轻化趋势，对女性的健康和生活造成了极大威胁1-2。乳腺癌新辅助化疗（NAC)定义为未发现远处转移的乳腺癌患者，在计划中的手术治疗或手术加放疗的局部治疗前，以全身系统性化疗作为乳腺癌的第一步治疗，根据目前的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南3,不同分子类型乳腺癌患者均应接受NAC,不仅能够实现肿瘤降期，增加手术机会，提高保乳率；而且能够识别与癌症相关的新遗传途径及药物，改善患者预后，使乳腺癌的全病程管理取得新进展。目前，对NAC反应的金标准是病理评估，主要包括残余肿瘤负担评分（RCB)和Miller-Payne评分系统，相关资料显示病理完全缓解率为3%30%，并不是所有患者对NAC敏感，部分患者可能会逐渐在化疗过程中产生耐药性，限制药物的临床疗效导致治疗失败；一部分患者(5%)在NAC的过程中可能出现进展，甚至丧失手术治疗的机会。有数据显示NAC后达到病理完全缓解的患者其6 年生存率为9 3%，而未达到病理缓解的患者其6 年生存率仅为34%。因此准确监测和评估NAC疗效，观察中晚期乳腺癌患者对化疗药物的敏感性，实现个体化治疗，提高患者的保乳率及生存周期显得越来越重要。但由于病理评估需要术后肿瘤标本，因此不适用于动态监测NAC的疗效。影像学检查不仅可以对NAC疗效、病理状态及预后进行评估，同时还能帮助选择最合适的手术方式。多种成像评估方法，包括MRI、PET-CT、乳腺钼靶检查（MM）超声等，都已经在世界范围内广泛应用。根据成像原理、安全性、顺应性、价位的不同，每种成像评估方法都有各自的优缺点。传统常规超声在监测NAC疗效方面存在一定缺陷，但随着超声新技术的不断发展，超声检查已成为预测和评估乳腺癌NAC疗效的首选方法之一。本文就近年来多模态超声技术和基于超声深度学习的影像组学在预测NAC乳腺癌患者疗效中的研究进展进行综述。1灰阶超声【收稿日期】2 0 2 2-10-2 8;修回日期】2 0 2 2-12-0 7作者简介】陈煌婧（19 9 4-），女，江苏南通人，住院医师。E-mail：37 9 58 56 0 9 q q.c o m通信作者】何英，南通大学附属肿瘤医院超声科，2 2 6 36 1。E-mail：c x h 7 0 10 2 3 16 3.c o m594中国临床医学影像杂志2 0 2 3年第34卷第8 期JChinClinMedImaging，2 0 2 3，V o l.34,No.8灰阶超声是多模态超声中最基础的组成部分，它基于高频机械声波在乳房组织中的传导和反射，将超声波脉冲及其作为回波的反射信息被转换并处理成实时超声图像，具有便捷、安全、可重复性强等优点，已广泛应用于区分各年龄段的女性乳腺良恶性肿瘤的鉴别和乳腺癌患者NAC疗效的评估中。灰阶超声可以对NAC后肿瘤的形态、内部回声、边界、病灶周边强回声晕等异常征象进行判断，尤其可以直观地测量NAC后肿瘤大小的变化。早期在Chagpar等4的报道中，灰阶超声对残留肿瘤大小的评估与病理结果呈中度相关,Ochi等5 也认为NAC后肿块的回声和大小均可用于预测三阴性乳腺癌的病理完全缓解（pCR），如果NAC后肿块的长径和宽径越小，那么达到pCR的可能性越大，但这并不适用于HER2阳性的乳腺癌。因此，单独凭借NAC后的肿瘤大小并不能准确地预测不同分子亚型乳腺癌的病理缓解程度。通常认为灰阶超声会低估残余乳腺肿瘤的大小，并且与其他成像方法相比，灰阶超声在评估肿瘤大小方面是否具有优势尚未完全确定。Stein等6 对6 543例接受了NAC的原发性乳腺癌患者进行研究后，发现超声和MM两者与病理结果之间的相关性非常接近，分别为0.6 1和0.6 0。然而,Makan-juola等7 则认为超声比MM能够更准确地测量残余肿瘤大小（9 8%VS.9 3%），尤其是在三阴性和HER2阳性的乳腺癌患者中。当前研究8 普遍认为乳腺MRI与超声相比客观性更强，其断层扫描的特性也使病灶显示得更为精确，在预测NAC病理缓解程度方面更具优势。而Vriens等9 在18 2 例乳腺癌患者中对MRI和超声在测量肿瘤大小的准确性方面进行对比研究发现，MRI和超声在估计NAC后残余肿瘤大小方面的精确性几乎一致，在6 3%的患者中，超声评估残留肿瘤大小的误差0.7和PI1.30时，对鉴别乳腺肿瘤良恶性的准确率达9 5.5%，而Kumar等叫分析了50例患者的多普勒血流参数发现Vmax越高的的肿瘤更倾向于达到pCR。同时,血流动力学参数在化疗前后的改变可以用来评估肿瘤对NAC的反应，是对于单纯灰阶超声的有效补充。国内外研究发现有效化疗后的病灶Adler分级、RI、PI会低于化疗前，但Vmax并不会有明显下降，并且Singh等2认为化疗后肿瘤内Vmax增加的患者其局部复发和转移的可能性更大，但血流动力学参数容易受许多因素影响，缺乏一定的准确性。Kumar等设计了一种基于RI、PI 和Vmax百分比变化的多普勒参数积分系统来评估乳腺癌NAC疗效，将其与病理组织学分级结果进行比较发现，该多普勒评分系统与组织病理学分级的一致性较高，其敏感性为9 1.7%，特异性为38.5%，阳性预测值为57.9%，阴性预测值为8 3.3%，预测性能显著高于临床评估和灰阶超声。但它仍然需要进行大样本的随机多中心研究，以确定该多普勒评分系统能够作为预测NAC疗效的有效手段。现如今除了CDFI之外，其他的一些多普勒技术在NAC疗效监测领域也有了初步的发现和进展。比如Kuo等13 使用能量多普勒超声(PDI)对NAC疗效进行早期预测，研究发现血管指数(VI)是一项临床监测肿瘤血管变化的有效指标,它在化疗后1月内会出现变化，而VI峰值 10%是提示化疗有效的潜在指标。综上所述，多普勒超声作为一种实用的功能性成像方式，可以多方面、多参数地监测NAC疗效。当然多普勒超声也有它的局限性：当血流流速 1cm/s时无法探及，并且当肿块表面受到过大的探头压力时，会使血流动力学参数产生误差；这非常依赖于操作者的技术水平。抗血管生成疗法是癌症治疗的未来，多普勒超声对肿瘤内新生血管独特的敏感性使其在未来仍然可以成为评估NAC疗效的有效预测指标。3走超声造影(CEUS)20世纪9 0 年代后期，CEUS的诞生克服了多普勒超声在探测乳腺肿瘤新生血管中的局限性，它利用血液中气体微泡在声场中的非线性效应和强烈背向散射来获得对比增强图像，能够显示病灶内部微小血管以及肿块周围和内部血管的走行和分布，帮助医师对乳腺癌肿瘤的微循环灌注进行评估。CEUS作为肿瘤灌注可视化最直接的成像工具之一，与动态对比增强MRI和PET-CT一样，近年来在评估和预测NAC疗效中占据着重要的地位。2020年Chong等14在一项综合了10 篇文献的荟萃分析中研究显示CEUS在预测乳腺癌患者对NAC的病理反应方面的综合敏感性、特异性、阳性似然比、似然比和优势比分别为8 8%、8 2%、30.55、4.2 9 和0.16，证实了CEUS在预测NAC疗效方面的出色表现。在NAC过程中,由于化疗药物的毒性作用，组织血管内皮生长因子水平降低，肿瘤内部新生血管逐渐减少，瘤体缩小，周围组织发生纤维化，这也使得其轮廓在灰阶超声上表现的非常模糊，难以精确地测量残余肿瘤的595.中国临床医学影像杂志2 0 2 3年第34卷第8 期JChinClinMedImaging，2 0 2 3，V o l.34,No.8大小，而CEUS则能够克服这一点。既往研究5发现CEUS测量NAC后的残余肿瘤大小方面的准确性要优于增强MRI,提示CEUS在预测NAC疗效方面并不亚于MRI。此外，CEUS还能够发现肿瘤中心早期出现的坏死和局部血液灌注缺损，进一步弥补常规超声的不足。同时，结合CEUS视频定量技术时间强度曲线(TIC)能够反映造影剂在肿瘤微血管成像过程中的速度和数量，定量参数会在整个NAC的过程中发生变化。研究发现有效的NAC后，上升时间(RT)和达峰时间(TTP)缩短，峰值强度和上升斜率（AS)增加U5),TIC参数在预测NAC的反应上比灰阶超声更及时和精确，但感兴趣区的选择对于定量TIC分析是至关重要的。目前尚无被广泛认可的标准化造影剂或TIC软件，因此如何实现乳腺癌病灶在多中心的定量研究也是未来需要解决的问题。综上所述，乳腺CEUS与TIC参数相结合不仅提供了有关血液灌注的信息，而且还提供了多种造影定量参数，提高了预测NAC疗效的准确性。因此,如果将CEUS技术广泛应用于评估乳腺癌疗效，则更有助于制定有效的化疗方案。4弹性成像(UE)UE是一种量化组织硬度评分的新方法，与临床触诊相比更具有客观性。最常用的UE主要包括压力性弹性成像、应变式弹性成像（SE）和剪切波弹性成像（SWE）。研究表明6 通过UE来预测NAC疗效的敏感性、特异性、准确性分别为59%100%、6 3%10 0%、7 4%8 3%，这表明UE的预测性能与CEUS和MRI相当，普遍优于灰阶超声压力性弹性成像即弹性评分是通过对超声探头施加外力，使组织发生位移，利用彩色编码成像将组织硬度进行分级，这种方法可以直观地从视觉上反应组织的硬度，但比较依赖于医师的经验。而SE是一种基于机械性能的在外力作用下使组织变形从而反映组织硬度的一种弹性成像技术，通过软件计算病灶与周围乳腺组织之间的硬度比一一即应变率（SR）,与弹性评分相比更加客观。Pan等17 在最新的一项研究中指出，达到pCR病灶的SR显著低于未达到pCR的病灶,而弹性评分则显著高于未达到pCR的病灶，因此,SR和弹性评分是影响NAC疗效的独立影响因素。这与Hayashi等18的研究有相似之处,Hayashi也指出用SE评估后发现较硬的肿瘤对NAC响应更差,达到pCR的可能性也更低,并且Gu等19 研究发现利用SE测量病灶及周围组织硬度的相对变化，即肿瘤组织硬度的降低，有望成为NAC疗效的有力预测因子。但是，SE也有一定的局限性，不同医师操作、测量及评估方面的差异会使弹性评分在主观上产生偏差。与SE相比，SWE是通过测量聚焦超声波束所产生的声辐射力脉冲作用下组织内剪切波传播速度的一种成像技术，通常以kPa或m/s为单位来量化病灶硬度。它可以与胡克定律结合使用来推导组织杨氏模量的相关参数比如最大硬度(Emax)、平均硬度(Emean)等。有研究发现2 0 与SE一样,较硬的肿瘤难以达到病理缓解,NAC后达到pCR的肿瘤与未达到pCR的肿瘤相比,其Emax和Emean更低，而NAC前后杨氏模量参数的变化越大，也意味着更好的NAC疗效18。有研究认为2 0-2 1,NAC有效和无效者在NAC疗程开始前、过程中和结束后所测量的杨氏模量参数都存在显著差异。无明显残留的病灶会在SWE中表现出高度的顺应性，因此SWE评估NAC的准确性较高。但受到腺体及脂肪组织以及患者呼吸的影响，SWE对深部和过大的肿块无法完全覆盖，这也是SWE的缺点之一。值得注意的是，在2 1年所发表的一项关于UE的荟萃分析中显示SE和SWE在预测NAC完全反应中的汇总AUC分别为0.8 9.0.8 2 敏感性为8 7%、7 9%，特异性为8 0%、8 1%，两者在预测对NAC疗效方面均表现出良好的准确性和敏感性2 1。因此，UE能够补充其他超声检查方式的不足，更全面地显示病灶性质，为乳腺癌NAC疗效评估提供更加充分的依据。但由于上述所提到的一些局限性，建议将超声弹性成像评估作为评估反应的辅助性工具，与多种超声技术相结合来综合评估NAC疗效。5基于超声深度学习的影像组学相较于传统超声检查，多模态超声已经可以对NAC疗效进行多参数、全方位的评估，但由于其重现性和操作者依赖性等因素，其预测准确性仍然受到影响。随着机器学习的快速发展，将各种医学影像进行数字解码变为高通量“语义”特征的计算机技术一一影像组学，已迅速发展成为了用于肿瘤非侵人性分析的新型工具。结合卷积神经网络所获得的深度学习特征，影像组学在预测NAC疗效中表现出优异的性能2 。在NAC过程中,肿瘤的微环境会发生变化。然而,这些变化不容易被人类破译，单纯传统超声成像并不足以准确地预测pCR。使用机器学习算法，人工勾画病灶的感兴趣区，从超声医学图像中提取高维度的组学特征，能够捕捉到肉眼无法获得的详细信息，这些信息对于评估NAC疗效更加敏感2 3。Byra等2 4基于NAC 的前两个疗程所获得的灰阶超声图像，将人工提取图像特征与深度学习相结合来预测NAC疗效，结果表明，基于灰阶图像所开发的深度学习超声组学模型在AUC下的面积高达0.8 44,其性能远高于传统的灰阶超声。近年来，基于灰阶超声深度学习的影像组学预测NAC疗效的报道逐渐增多。Meng等2 5 开发了一种基于治疗前和治疗后的灰阶超声的图像数据来预测NAC后pCR的深度学习超声组学列线图（DLRN），其在验证组中准确地预测了NAC疗效，证明了基于深度学习的超声组学列线图对NAC疗效具有良好的预测价值，可为个体化治疗提供有价值的信息。而在Gu等2 6 进行了一项前瞻性研究，基于16 8 例接受NAC乳腺癌患者的灰阶超声图像构建了两个DLRN模型，用于前瞻性预测NAC给药后不同时间点的反应。DLRN成功鉴定了21例无反应患者中的19 例，使他们从NAC早期的治疗策略调整中获益。因此，基于灰阶超声图像的DLRN为预测NAC个体化疗效提供了一种无创且实用的方法，能够提前避免患者接受无效治疗。综上所述，利用超声组学可系统性地对超声科医师的主观诊断结果进行客观优化，提高评估NAC疗效的准确性，但其依赖于大样本训练数据集及繁复的工作量，需要耗费很多时间，同时不同设备之间的差异可能对所建立的超声组学模型的性能有一定的影响，因此基于超声深度学习的影像组学模型对预测NAC疗效的可靠性仍然需要大量数据来进行进596.中国临床医学影像杂志2 0 2 3年第34卷第8 期JChinClinMedImaging，2 0 2 3，V o l.34，No.8一步验证。一直以来，多模态超声凭借其实时、便捷、可重复性强等优势在乳腺癌的诊疗中一直占据着重要的地位，而基于超声图像特征的深度学习影像组学这一新技术的出现，提高了通过超声来评估乳腺癌NAC疗效的可靠性。多模态超声和超声组学凭借其预测的准确性已经成为评估NAC反应的决策工具。将来，基于各种多模态超声技术和深度学习的超声组学模型将在临床工作中逐步推广，从而帮助临床医生更早、更有效地优化临床决策，改善患者生存质量，进一步推动乳腺癌精准个体化医疗的发展。参考文献1jSung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for36 cancers in 185 countries J.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.2中国女医师协会乳腺疾病研究中心。中国进展期乳腺癌共识指南2020(CABC3)J.癌症进展,2 0 2 0,18(19):19 45-19 6 4.3JGradishar WJ,Moran MS,Abraham J,et al.NCCN guidelinesinsights:breast cancer,Version 4.2021 J.J Natl Compr CancNetw,2021,19(5):484-493.4Chagpar AB,Middleton LP,Sahin AA,et al.Accuracy of physi-cal 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