药物分析第六章芳酸及其酯类药物的分析.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,名称,状态,水中溶解,有机溶剂,紫外红外,酸性,水杨酸,固,盐类,(+),(+),(+),强,阿司匹林,固,(-),(+),(+),较强,对氨基水杨酸,固,(-),(+),(+),弱,双水杨酯,固,(-),(+),(+),弱,贝诺酯,固,(-),(+),(+),弱,酸性解释,:,取代基,-OH,的水杨酸,使,-COOH,中,O,电子云密度降低,对,H,吸引力小,显酸性,;,水杨酸能形成分子内氢键,使酸性增强,.P114,2、,苯甲酸类,苯甲酸（钠）,氨甲苯酸,泛影酸,名称,状态,水中,有机溶剂,紫外红外,NaOH,苯甲酸及其钠盐,固,(+),(+),(+),(+),羟苯乙酯,固,(-),(+),(+),(+),丙磺舒,固,(-),(+),(+),(+),甲芬那酸,固,(-),(+),(+),(+),3、,其它芳酸,氯贝丁酯,布洛酚,名称,状态,水中,有机溶剂,紫外红外,氯贝丁酯,无色或黄色油状,(-),(+),(+),布洛酚,固,(-),(+),(+),三氧化反应,甲芬那酸,+,硫酸,+,重铬酸钾,-,深蓝色,-,棕绿色,甲芬那酸,+,硫酸,(,加热,)-,黄色,(,并产生绿色荧光,),四、水解反应,1,、阿司匹林,+,碳酸钠（加热）,-,水杨酸钠,+,醋酸钠,过量稀硫酸,-,水杨酸（白色沉淀）醋酸（臭气）,煮沸,+,稀盐酸,2,、双水杨酸,+,氢氧化钠,-,水杨酸（白色沉淀）,醋酸铵,-,溶解,FeCl,3,(H,+,),3,、氯贝丁酯,+,氢氧化钾,+,盐酸羟胺,-,异羟肟酸盐,-,-,异羟肟酸铁（紫色）,煮沸,+,硝酸汞,4,、羟苯乙酯（乙醇）,-,沉淀，上清液呈红色,五分解产物的反应,1,、苯甲酸盐,+,硫酸（加热）,-,分解成苯甲酸,（升华）,-,白色,2,、含硫药物,硝酸,丙磺舒,+,氢氧化钠（熔融）,-,亚硫酸钠,-,硫酸盐（按硫酸盐鉴定）,3,、丙磺舒 （加热）,-,二氧化硫（臭味）,6.3,含量测定,一、,酸碱滴定法,1,、,直接滴定法,原理：阿司匹林具有游离羧基，具有酸性，以标准碱滴定液,直接滴定。,溶剂：乙醇（防止酯水解不用水作溶剂）,指示剂：酚酞,必须作空白以消除误差。,2,、水解后剩余滴定法,原理:阿斯匹林酯结构在碱性溶液中易于水解,加入定量过量的氢氧化钠滴定液,加热使酯水解,剩余的碱用酸回滴.,需做空白试验校正.目的：,NaOH,在加热时易吸收,CO,2,用酸回滴定会消耗酸，影响结果,滴定度,T=,滴定液浓度,X(,供试品与滴定液摩尔比,)X,供试品摩尔质量,校正因子,F=,滴定液实际浓度,/,规定浓度,W-,阿司匹林取样量（,g,）,例,:,P129,阿司匹林含量测定,T=0.25(1/1)180.16=45.04mg/ml,羟苯乙酸含量测定,:,例,:P129,T=0.5(2/1)166.18=166.2mg/ml,供试品,:,滴定液,=,羟苯乙酯,:,硫酸,=2:1,碱易吸收二氧化碳需作空白。,3,、两步滴定法,适用于阿斯匹林片剂,片剂稳定剂:酒石酸或枸橼酸,分解产物:水杨酸和醋酸,第一步:中和,第二步:水解和测定,标示量：每片含量；,W,：供试品取样量；平均片重；,若要稀释需乘上稀释倍数,D,。,氯贝丁酯含量测定：,先加碱水解后剩余的氢氧化钠用盐酸滴定法测含量，,（因有酯结构）,需作空白。,二、双相滴定法（,=2,）,有些滴定产物为有机物不溶于水，影响滴定终点，采用加入有机溶剂，萃取有机产物，观察水层滴定终点。,例：苯甲酸钠为芳酸碱金属盐（呈碱性）加酸后，产物苯甲酸不溶于水，溶于有机溶剂。,在分液漏斗中反应，加入乙醚，把产物苯甲酸萃取出来，,在水层中加入指示剂甲基橙，水层显橙色为终点,三、紫外分光光度法,吸收范围,最大吸收,贝诺酯,250350,226/0.001%,280,288/0.01%,羟苯乙酯,259,丙磺舒,225,249,布洛芬,265,273,甲芬那酸,279,350,在最大吸收处作标准曲线,AC,，以溶剂作空白，测未知样品,的吸光度,A,，从图中找到相应浓度。,四、红外吸收光谱法,水杨酸红外光谱图,P120,对氨基水杨酸钠的红外光谱图,P121,五、高效液相色谱法,例：阿司匹林栓剂的含量测定：（采用内标法测含量）,第一步：先测内标物和对照品峰面积（或峰高）（对照品为含标准样和内标物）,得校正因子,:,A,S,、,C,S,：内标物峰面积和浓度；,A,R,、,C,R,：对照物峰面积和浓度,第二步：再测供试品（内含内标物）和内标物质的峰面积,得含量,%=,A,X,：供试品峰面积；,A,S,C,S,：内标物峰面积和浓度,6.4,体内药物分析,一、血清中阿司匹林（,ASA,）和水杨酸（,SA,）浓度的高效液相,色谱测定法。,P134,图,6-3,（色谱图）,二、尿中丙磺舒的固相萃取净化（高效液相色谱分析法）,P135,图,6-4,（色谱图）,P136,图,6-5,（浓度,时间图）正常人服用丙磺舒情况。,三、,HPLC,测血浆中布洛芬含量,P137,图,6-6,（色谱图）,二、性质,1、,性状：,大多数是结晶性固体,少数为液体（水杨酸甲酯、苯甲酸苄酯）,2、,溶解性：,游离芳酸类药物，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂,芳酸碱金属盐易溶于水,3、,酸性：,芳酸类药物分子中具有,COOH，,所以显弱酸性,药用芳酸,pKa,在36之间。,具有酸性，可以与碱成盐。,4、,紫外吸收：,具有苯环，所以具有紫外吸收。,+,+,2.,苯甲酸的碱性或中性溶液与三氯化,铁试液生成碱式苯甲酸铁盐的赭色,沉淀。,3.,丙磺舒加少量的氢氧化钠试液使生成钠盐后,.,在,P,H,约,.0-6.0,水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成米黄色沉淀,布洛芬的无水乙醇溶液，加入高氯酸羟胺无水乙醇试液及,N,N-,双环己基羧二亚胺（,DCC,）无水乙醇试液，混合后，在温水中加热分钟冷却后，加高氯酸铁无水乙醇溶液，即呈紫色,JP(14),的方法,第三节,特殊杂质检查,一、阿斯匹林中的杂质检查,1、,炽灼残渣,2、,重金属,3、易碳化物,4、溶液的澄清度检查：,检查碳酸钠试液中不溶物,酚类（如苯酚）,醋酸苯酯,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸苯酯,杂质在碳酸钠试液中不溶，而阿斯匹林溶于碳酸钠试液。,5、水杨酸,来源：,生产过程中乙酰化不完全或贮藏过程中,水解产生。,原理：,阿斯匹林无酚羟基，不与高铁反应。,水杨酸有酚羟基，与高铁反应生成紫堇色,二、对氨基水杨酸中的杂质检查,杂质来源:未反应完全的原料间氨基酚,遇热受潮生成间氨基酚,再,被氧化成二苯醌型化合物,检查方法:双相滴定法(,ChP2000),HPLC(USP24),三羟苯乙酯中有关物质的检查,四甲芬那酸中特殊杂质的检查,五氯贝丁酯中特殊杂质的检查,方法:取本品约0.4,g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20,ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1,mol/L),滴定.每1,ml,的氢氧化钠滴定液(0.1,mol/L),相当于18.02的,C,9,H,8,O,4。,中性乙醇：溶解供试品,防止酯水解。,目的：扣除乙醇中酸的影响。,二、,对氨基水杨酸钠含量测定,亚硝酸钠滴定法,对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基,能在盐酸存在下与亚硝酸钠定量地发生重氮化,生成重氮盐.,