单基因遗传疾病讲义.ppt

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单基因遗传疾病,儿科学（第,9,版）,单基因遗传病,常染色体显性,常染色体隐性,X,连锁显性,X,连锁隐性,Y,连锁,概述,01,儿科学（第,9,版）,系谱图,遗传代,谢病,（,inborn,errors of,metabolism,，,IEM,）,遗传性生化代谢缺陷的总称,基因突变,-,蛋白质分子在结构和功能改变,-,酶、受体、载体缺陷,-,生化反应和代谢异常,-,反应底物或者中间代谢产物蓄积,-,临床表现,遗传代谢病,种类繁多,，,目前,已达数千,种,，,常见,有,400,500,种,单一病种患病率,较低,但是,总体发病率较高、危害,严重,，,是,临床的疑难,杂症,儿科学（第,9,版）,儿科学（第,9,版）,遗传代谢病的致病机制,S,P,基因突变,蛋白酶功能降低,底物的堆积,产物的缺乏,旁路代谢途径,旁路代谢产物产生,苯丙氨酸,羟化酶,四氢生物蝶呤,（,BH4,）,二氢生物蝶呤,酪氨酸,苯丙氨酸,3,，,4,二羟苯丙氨酸,转氨酶,苯丙酮酸,转氨酶,苯乳酸苯乙酸,多巴胺,去甲肾上腺素,肾上腺素,黑色素,甲状腺素,智力低下，癫痫,精神行为异常,尿液、体液常有鼠尿味,皮肤白皙,头发黄,儿科学（第,9,版）,苯丙酮尿症,02,（一）病因,儿科学（第,9,版）,（二）临床表现,患儿出生时正常,，,通常在,3,6,个月时开始出现症状,，,1,岁时症状明显,。,神经系统：智力发育落后最为,突出,，,智商,常低于正常。有行为,异常,，,如,兴奋不安、忧郁、多动、孤僻等。可有癫痫,小发作,，,少数,呈现肌张力增高和腱反射亢进。,皮肤：患儿在出生数月后因黑色素合成,不足,，,头发,由黑变,黄,，,皮肤,白皙。皮肤湿疹较常见。,体味：由于尿液和汗液中排出较多苯,乙酸,，,可,有明显鼠尿臭味。,（三）,实验室检查,Phe,浓度,：,哺乳,37,天,，,经典型,PKU,1200mol/L,轻度,PKU,360mol/L,1200mol/L,轻度,HPA,120mol/L,360mol/L,尿蝶呤图谱分析,BH4,缺乏症,鉴别诊断,HPLC,分析尿中新蝶,呤,（,N,）,增加,和生物蝶,呤,（,B,）,极低,，,N/B,增高,，,比值,（,B/B+N%,）,5%,DHPR,活性测定,：,二氢生物蝶啶还原酶缺乏症时该酶活性明显,降低,DNA,分析,苯丙氨酸羟化酶、,6-,丙酮酰四氢蝶呤合成酶、二氢生物蝶啶还原酶等基因缺陷,儿科学（第,9,版）,苯丙氨酸负荷试验,（,phenylalanine,loading,test,）,口服苯丙氨酸,100mg/kg,，,14,小时测定血苯丙氨酸浓度。,BH4,负荷试验（,BH4 loading test,）,口服,BH4 20mg/kg,（静脉,210mg/kg,），,1,，,2,，,4,，,8,小时测定血苯丙氨酸,浓度，负荷,前、负荷后,48,小时进行尿蝶呤谱分析,（,urinary,pterine,analysis,）。,（四）鉴别诊断,经典型,PKU,和异型,PKU,，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均升高。,异型,PKU,（,BH4,缺乏者）,BH4,负荷后小时，血苯丙氨酸浓度正常，,经典型,PKU,血苯丙氨酸浓度无明显下降。,儿科学（第,9,版）,儿科学（第,9,版）,肝豆状核变性,03,又称,Wilson,病,常染色体隐性遗传性疾病,临床上以肝硬化、眼角膜,K-F,环和锥体外系三大表现为特征,发病率约为,1,30,000 1,100,000,儿科学（第,9,版）,基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶活性降低，铜自胆汁中排出锐减，但由于患儿肠道吸收铜的功能正常，因此大量铜贮积在体内重要脏器组织，影响细胞的正常功能。,（一）病因,儿科学（第,9,版）,（二）临床表现,起病年龄：,5,12,岁多见,肝脏损害最,常见，可,呈慢性或者急性发病,神经系统的症状：程度不等的锥体外系症状,眼角膜,K-F,环：多见于,晚期患儿,其他伴发的症状：溶血性贫血、血尿或蛋白尿、精神心理异常等。,儿科学（第,9,版）,血清铜蓝蛋白,患儿通常,低于,200mg/L,血清铜氧化酶活性 明显降低,24,小时尿铜排出量增高 可高达,100,1000g,，伴有,血铜浓度降低,K-F,环检查 早期需在眼科裂隙灯下,检查，以后,肉眼亦可见到,DNA,分析,（三）辅助检查,儿科学（第,9,版）,根据肝脏和神经系统症状,体征：特别是,角膜,K-F,环阳性,实验室检查,结果，血清,铜蓝蛋白低于,200mg/L,，铜,氧化酶吸光度低于,0.17,可确立,诊断,（四）诊断,儿科学（第,9,版）,原则：防止或减少铜在组织内蓄积，终身治疗,促进铜排泄的药物 青霉,胺（,penicillamine,）,减少铜吸收 硫酸锌,青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺的用量,低铜饮食 避免食用含铜量高的,食物，如,肝、贝壳类、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米和巧克力,等,（五）治疗原则,儿科学（第,9版）,糖原贮积症,04,型号和病名,酶缺陷,主要临床表现,0,型,糖原合成酶,酮症低血糖,a,型,Von Gierke,病,葡萄糖,-6-,磷酸酶,矮小、肝大、低血糖,型,Pompe,病,-1,，,4-,葡萄糖苷酶,肌张力低下、肥厚型心肌病、心脏扩大,型,Cori,病,脱支酶,低血糖、惊厥、肝大,型,Andersen,病,分支酶,肝大、进行性肝硬化,型,McArdle,病,肌磷酸化酶,疼痛性肌痉挛、血红蛋白尿,型,Hers,病,肝磷酸化酶,轻度低血糖、生长迟缓、肝肿大,型,Tarui,病,肌磷酸果糖激酶,肌痉挛、肌红蛋白尿,型,肝磷酸化酶激酶,肝大,儿科学（第,9,版）,糖原贮积症,a,型,一）病因,葡萄糖,-6-,磷酸酶,（,G6PC,）,基因缺陷,常染色体隐性遗传性疾病,是肝糖原贮积症最常见的类型,儿科学（第,9,版）,（二）临床表现,重症,：新生儿低血糖和乳酸,酸中毒,典型,：婴儿期肝肿大、生长落后、身材矮小、部分患儿有低血糖症,状，四肢瘦弱，肝,肾,增大，骨质疏松,长期并发症,：肝腺瘤、进行性肾功能不全,儿科学（第,9,版）,（三）辅助检查,生化异常 低血糖、,酸中毒，血,乳酸、血脂及尿酸,升高，肝功能,异常,口服糖耐量试验 血乳酸明显下降提示,GSD a,型,胰高血糖素刺激试验,患儿血糖,无明显升高,肝组织活检 可见,PAS,染色阳性物增多；电镜见胞浆糖原增多,DNA分析 进行基因诊断,肝脏病理,儿科学（第,9,版）,（四）诊断,临床诊断：,病史、体征,血生化检测结果,辅助诊断：口服糖耐量试验、胰高血糖素刺激试验,准确分型：基因诊断,儿科学（第,9,版）,（五）治疗,原则：维持血糖正常，抑制低血糖所继发代谢紊乱，延缓并发症,在严重低血糖,时，可,静脉给予葡萄糖,0.5g,/,（,kgh,）。,饮食治疗 是治疗的重要手段,日间：少量多次喂给碳水化合物食物,夜间：使用鼻饲点滴葡萄糖,（维持,血糖,4,5mmol/L,）,1,岁后：生玉米淀粉治疗,补充各种微量元素和矿物质,儿科学（第,9,版）,黏多糖贮积病,05,黏多糖降解酶的缺乏,黏多糖积聚在机体不同组织,骨骼畸形、智能障碍、肝脾增大等一系列临床症状和体征,儿科学（第,9,版）,（一）病因,黏多糖,：,结缔组织细胞间的主要成分,硫酸皮肤素,（,dermatan sulfate,，,DS,）,硫酸,肝素,（,heparan sulfate,，,HS,）,硫酸角质素,（,karatan sulfate,，,KS,）,硫酸软骨素,（,chondroitin sulfate,，,CS,）,透明质酸,（,hyaluronic acid,，,HA,）,多糖链的降解在溶酶体进行,糖苷酶,硫酸脂酶,乙酸转移酶,不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解,儿科学（第,9,版）,（二）临床表现,疾病,缺陷酶,累积代谢物,受累部位,MPS,Hurler,，,Scheie,-1,艾杜糖醛酸苷酶（,-lduronidase,）,硫酸皮肤素、硫酸肝素,脑，心，骨，关节，眼及其他,MPS,Hunter,艾杜糖醛酸,-2-,硫酸酯酶,硫酸皮肤素、硫酸类肝素,脑，心，骨，关节，眼及其他,MPS A,Sanfilippo,A,类肝素,-N-,硫酸酯酶,硫酸肝素,脑,MPS B,Sanfilippo B,-N-,乙酰葡糖胺酶,硫酸肝素,脑,MPS C,Sanfilippo,C,N-,乙酰基转移酶,硫酸肝素,脑,MPS D,Sanfilippo,D,葡糖胺,-6-,硫酸酯酶,硫酸肝素,脑,MPS,A,Morquio A,半乳糖,6-,硫酸酯酶,硫酸软骨素、硫酸角质素,脑，关节，眼及其他,MPS,B,Morquio B,-D,半乳糖酶,硫酸角质素,心，骨，关节，眼及其他,MPS,Maroteaux-Lamy,N-,乙酰半乳糖胺,-4-,硫酸酯酶,硫酸皮肤素、硫酸软骨素,心，骨，关节，眼及其他,MPS,Sly,-D-,葡糖醛酸酶,硫酸皮肤素、硫酸类肝素、硫酸角质素,脑，心，骨，关节，眼及其他,MPS,N-,乙酰氨基葡糖,-6-,硫酸酯酶,硫酸角质素、硫酸类肝素,骨，关节,儿科学（第,9,版）,（三）辅助检查,尿黏多糖测定,骨骼,X,线检查,骨质疏松,颅骨,增大,，,蝶鞍,增大,脊柱后凸或侧,凸,，,胸骨端,增宽,椎体呈楔形或扁平,掌骨,短粗,，,基底尖,，,指骨,远端窄,圆,，,骨化,成熟延迟,酶学分析,特异性酶活性测定,结果,，,可,对黏多糖病分型,DNA,分析,儿科学（第,9,版）,（四）治疗,酶替代治疗,Katherine P Ponder,，,et,al.,Expert Opin Biol Ther.2007,儿科学（第,9,版）,甲基丙二酸血症,06,甲基丙二酸血症,（,methylmalonic acidemia,，,MMA,）,常染色体隐性遗传性疾病,甲基丙二酰辅酶,A,变位酶缺陷或其辅酶钴胺素,（,维生素,B,12,）,代谢缺陷所致,患病率约为,1/34 000,儿科学（第,9,版）,（一）病因,MMA,分为甲基丙二酰辅酶,A,变位酶,缺乏（,mut,型）和,辅酶钴胺素代谢障碍两大类。,甲基丙二酰辅酶,A,变位酶（,MUT,）,辅酶,钴胺素（,cblA,、,cblB,、,cblH,、,cblC,、,cblD,和,cblF,）,单纯型甲基丙二酸血症：,mut,、,cblA,、,cblB,及,cblH,缺陷,MMA,合并同型半胱氨酸血症：,cblC,、,cblD,和,cblF,缺陷,儿科学（第,9,版）,（二）临床表现,早,发型,1,岁内起病,神经系统症状严重：惊厥、运动功能障碍、舞蹈徐动症等,血液系统：巨幼细胞贫血,肝肾功能损伤,甲基丙二酰辅酶,A,变位酶,缺陷患儿发病早，迅速,进展,迟发型,多在,4,14,岁，甚至于,成年期起病,脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管及皮肤等多系统损害,儿童或青少年期：急性神经系统,症状，亚,急性脊髓退行性变,儿科学（第,9,版）,（三）辅助检查,一般检查 常规生化检查包括血尿常规、肝功能、肾功能、血气分析、血糖、电解质、血氨、血乳酸及血清同型半胱氨酸测定等。,串联质谱血酰基肉碱检测 血丙酰肉碱水平及丙酰肉碱与乙酰肉碱比值,升高。,气相色谱,-,质谱尿有机酸检测 尿液中甲基丙二酸、,甲基柠檬酸和,3-,羟基丙酸排量显著增加。,儿科学（第,9,版）,（四）辅助检查,酶学分析,MMA,酶缺陷类型,基因突变检测 基因突变分析是,MMA,分型最可靠的,依据,影像学检查,儿科学（第,9,版）,（五）治疗,急性期治疗,补液、纠酸,为主，限制,蛋白质,摄入，保证热量,腹膜透析或血液透析：持续高氨血症（血氨,600mol/L,）,左旋肉碱，维生素,B,12,长期治疗,饮食治疗：限制天然蛋白质,摄入，给予,不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉,维生素,B,12,有效,型患儿每,周肌内注射维生素,B,12,左旋肉碱：促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄,甜菜碱和叶酸：用于合并同型半胱氨酸血症、,贫血患儿,甲硝唑、,新霉素：减少,肠道细菌产生的丙酸,人类每个有核细胞都存在一套完整的,基因组，估计,约含有,25000,个基因。,在临床,上，遗传学,正迅速地成为“核心要素”的角色。,了解人类和医学遗传学的术语、概念、典型,疾病，并,从遗传学与基因组学的视角探讨健康和,疾病，会,逐渐成为每一个医生、及医学生需要掌握的基础知识。,