医学药代动力学PKPDDMPK课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药代动力学PKPDDMPK,药物作用的三个重要相,给药剂量,剂型崩解药物溶出,产生药理药性的作用部位,药剂相,药代动力相,药效相,吸收,可供吸收药物,生物利用度,与蛋白结合药物,游离药物,代谢失活,代谢活化,失活产物,失活产物,转运形式,组织结合,排泄,治疗效果,刺激,引起不良反应的作用部位,毒副反应,刺激,药物的,ADME,吸收：药物从给药部位进入循环系统的过程,（,f=100%,）,f,取决于药物理化性质,常用参数,生物利用度（,bioavailability),：制剂中药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量和给药量的比值，评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。与脂溶性和,pKa,相关,3.1,结构与吸收,(Absorption),被动扩散：大多数药物，,logP,主动转运：转运蛋白，高度化学特异性，如甲基多巴，氟尿嘧啶,易化扩散：葡萄糖、,B,12,methotrexate,内吞作用：脂肪、油滴、蛋白质。核酸、多糖、蛋白质可作药物特异性载体,模孔扩散：,100Da,离子对转运：磺酸盐，季铵盐与内源性物质结合成中性离子对复合物，后被动扩散,消化道的吸收：,口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环,胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸,小肠：大多数药物,大肠和直肠,门静脉,肝脏,小肠,体循环,肝肠循环（长效,vs,蓄积中毒）,Digoxin(,进入肝肠循环）,促进胆汁分泌，解毒,口服可吸收的,Lipinski,类药,5,原则,(RO5),口服药物：,MW=500,clogP=5,H donors=5,H acceptors=10,90%,的药最多违背一项,Extension:,5.Rotable Bonds=10,6.PSA=140,Eg.PSA 300Da,）,R,1,=H,，,CH,3,，,n=15,R,3,=COOH,SO,3,H,SO,2,NH,2,3.4,结构与代谢,(Metabolism),药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢生物转化）,Phase I:functionalization reaction,，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水解而引入或暴露出极性基团，生成羟基、羧基、氨基、巯基等,Phase II:Conjugation reaction,，在酶催化下，,phase I,产物和体系内源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）经共价结合，形成极性大，易溶于水和易排出体外的轭合物。,相关的酶,氧化酶（脱氢酶）：氧化烷烃类、芳香化合物；环氧化烯烃、卤代苯；,N-,氧化胺类；脱氢氧醚硫醚；细胞色素,P450,双功能氧化酶（氧化,-,还原）,还原酶：加氢、脱氧、得电子；醛酮还原酶,水解酶：酯、酰胺的水解,其他：芳构化酶、酯酶、胆碱酯酶、脱羧酶、结合酶,3.4.1,芳环和烯烃的氧化羟化,CYP450,符合芳环亲电取代反应的原理（给电子邻对位；吸电子间位）,立体位阻较小的部位,两个苯环相同只氧化一个，不同则氧化电子云丰富的芳环,与烯烃相同,致突变,diethylstilbestrol,亲电试剂,Aflatoxin B,1,黄曲霉毒素,致肝癌,3.4.2,饱和烃的羟基化,1,、烷基末端碳（,w,氧化）；次末端碳（,w,-1,氧化）同时发生,ibuprofen,与,sp2,碳原子,(C=C,，,C=O,）相邻的,C,地西泮,diazepam,替马西泮,temazepam,安眠，抗焦虑等,+喷他左辛,pentazocine,阿片类镇痛药,鼠代谢产物,人代谢产物,动物种属有立体选择性差异,3.4.3,胺的氧化,N,脱烃、脱胺,Propranolol,普萘洛尔,non-selective,b,blocker,Treat hypertension,anxiety and panic,Banned in Olympics,Guanethidine,胍乙啶,3.4.4,含,O,化合物的氧化,phenacetin,Paracetamol,解热镇痛作用更强,已完全代替,phenacetin,Codeine,镇痛药,吗啡,morphine,，成瘾性的原因,醇和醛的氧化,生成相应的羰基化合物（醛羧酸）,CH,3,CH,2,OH,CH,3,CHO CH,3,COOH,乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性,CH3OH HCOOH,甲醇代谢速度比乙醇慢，体内滞留时间长，毒性大于乙醇,3.4.5,含,S,化合物的氧化,脱烷基,6-methylmercaptopurine,抗肿瘤药物,活性,脱硫（,C=S,C=O),S,氧化,亚砜、砜,thioridazine,Mesoridazine,抗精神失常药理活性,2X,3.4.6,还原反应,C=O,的还原,C-OH,methadone,Methadol,活性代谢物，,t,1/2,=19h,立体专一性还原成手性烃基，,S-,构型醛氧化成酸比还原成醇反应更容易,R-NO,2,的还原,R-NH,2,羟胺，毒性大（致癌，细胞毒）,胺,开环失活,Nitrofuanzone,抗菌药,偶氮还原,N=N,NH,2,Sulfasalazine,Sulfapyridine,5-aminosalicylic acid,协同作用,3.4.7,水解反应,酯和酰胺，含,OH,、,NH2,、,COOH,药物的前药,水解酶的选择性和特异性：酯酶，酰胺酶,aspirin,水杨酸,地芬诺酯,Diphenoxylate,止泻药,Diphenoxylic acid,止泻,5X,3.4.8 Phase II Biotransformation,Phase I,：氧化、还原、水解,极性基团,Phase II,：,Phase I,的产物与内源性分子结合生成水溶性大、易排出体外的产物,Conjugation:,内源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等,Phase II,共同特点：,1,）内源性物质活化,2,）与,Phase I,代谢产物结合（转移酶催化）,可被结合的基团：羟基、羧基、氨基、巯基,1.,葡萄糖醛酸轭合（最普遍）,葡萄糖醛酸活化型,UDP-,葡醛酸转移酶,1,位,C,背面进攻，,UDP,离去,O-,N-,S-,葡醛酸苷化,轭合物,MW300,胆汁肠粪便,若被肠中水解酶水解,Phase I,代谢物吸收 肝肠循环，蓄积中毒,大部分轭合物水溶性增加，易排出体外，活性降低。例外：吗啡,-6-,葡醛酸苷镇痛活性,45X,2.,硫酸酯化轭合,哺乳类缺乏硫酸源，轭合反应,葡醛酸；单酯化,RN-OH,RCONOH,轭合物硫酸酯离去,C,+,毒性增加,eg,成人,O-,葡醛酸化，新生儿,O-,硫酸化,猫,II,相代谢主要硫酸化,与甘氨酸、谷氨酰胺轭合,底物为酸性药物或代谢物，,芳香酸主要与甘氨酸轭合,与谷胱甘肽,Glutathione,GSH,轭合,强亲核试剂（,SH,），与体内有害的亲电化合物结合,（亲电化合物与,DNA/RNA/Protein,的亲核基团结合,细胞坏死、造血障碍、致癌、致突变、致畸,),亲核取代：卤化物、硫酸酯、磺酸酯、有机磷酸酯,Michael addition,：芳环缺电子的化合物、环氧化合物、,a,b,-,不饱和醛,/,酮,乙酰化轭合（伯胺）,药物代谢过程的复杂性和综合性,一个药物多种代谢途径,Phase I&II,是连续的过程,