静脉血栓栓塞.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Thrombosis Market Opportunities,Disease Area Priorities:,Chronic Markets for Secondary and Primary Prevention,深静脉血栓,(Deep Vein Thrombosis,DVT),近端,DVT-,腘静脉以上静脉(含腘静脉),腓静脉血栓-腘静脉以下静脉,肺栓塞,(Pulmonary Embolism,PE),静脉血栓栓塞,Venous ThromboEmbolism(VTE),一、背景材料,发病情况-发病率与死亡率,危险因素和危险评估,病理生理-从DVT 到 PE,VTE:第3位最常见的血管疾病,1,.Gillum RF.,Am Heart.,1987;114:1262-1264.,2.Anderson et al.,Arch Intern Med.,1991;151:933-938.,3.Silverstein et al.,Arch Intern Med.,1998;158:585-593.,“,实际上等于卒中的发生率,3,单纯,DVT,PE,伴有或不伴,DVT,年发生率,高达,69/100,000,3,高达,145/100,000,1,2,VTE:,经常得不到及时诊断,所有致死性PE病例在死亡前得到诊断的不足一半,1,约80%DVT病例无临床表现,2,3,1.Goldhaber SZ,et al.,American Journal of Medicine,1982;73:822-826.,2.Lethen H,et al.,American Journal of Cardiology,1997;80:1066-1069.,3.Sandler DA,et al.,J.Royal Soc.Med.,1989;82:203-205.,DVT,致死性,PE,VTE的经济负担,1.,Bick R.L.,Clin Appl Thrombosis/Heamostasis,5(1);2-9,1999.,2.,Medicare&DRG,1996.,3.,Bergqvist D,et al.,Annals of Internal Medicine,1997;126:454-457.,与,MI,或卒中相比，,1,例,VTE,事件的直接费用,1,2,1,例,DVT,长期医疗的附加费用,:,最初治疗费用的,75%,3,美国平均每次住院费用,PE,1,DVT,1,MI,2,卒中,2,12595,9337,9643,6367,0,5000,10000,2500,7500,12500,静脉血栓形成,:,发病机制和临床后果,深静脉血栓形成,血栓沿着静脉向近端生展,肺栓塞,静脉损伤,(PTS),Prandoni P,et al.,Haematologica,1997;,82,:423428.,DVT的常见部位,DVT常见部位,左髂静脉,股静脉,股深静脉末端,位于内收肌管的腘静脉,腓肠肌肌内静脉,胫骨后静脉,近端DVT,(髂股型),远端DVT,(腓静脉型),血管壁,血液成分,血流,改变,静脉血栓栓塞,病理生理学危险因素危险分层,VIRCHOW 三角,血栓栓塞危险因素,与 VIRCHOW 三角有关的临床因素,卧床,产后,妊娠期,肥胖,手术后,静脉瘀血,高凝状态,感染,创伤、烧伤,癌症,肾病综合症,口服避孕药,妊娠期,手术后阶段,血液成分异常,遗传性凝血蛋白质缺陷,静脉曲张,败血症,下肢手术,烧伤,创伤,血管壁,血栓形成后,糖尿病,血液疾病,静脉血栓形成:血液凝块形成,静脉内的缓慢湍流诱导血液淤滞、促进凝血。,1.,纤维蛋白聚合加固血液凝块。,2.,血凝块增长。,3.,深静脉血栓形成,(DVT),腓静脉型,DVT,多无临床症状；有症状者,40-50%,发生近端延展；其中,13-15%,发生致死性,PE.,近端,DVT,可有患肢疼痛、肿胀等症状。年发生率,:1/1000 40-50%,发生,PE.,静脉血栓形成,:,从深静脉血栓形成到肺栓塞,栓子,血栓,迁移,溶解,/,机化,扩展,Kelley MA,et al.,Clin.Chest Med.,1994;,15:,547560.,大面积栓塞,(50%,的肺循环,),严重缺氧,心血管功能衰竭,死亡,有症状的非大面积栓塞,呼吸衰竭,无症状,PE,无症状重复,肺动脉高压,栓塞可导致,:,PE,的常见来源包括：,下肢近端,DVT,孤立的腓肠肌静脉血栓形成,盆腔血栓形成,肾脏,/,下腔静脉血栓形成,中心静脉导管,Perrier A,et al.,Arch.Int.Med.,1996;,156,:531536.Partsch H,et al.J.Vasc.Surg.,1996;,24,:774782.,Goldhaber SZ,et al.,Lancet,1999;,353,:13861389.Stein PD,et al.,Chest,1999:,116,:909913.Rosendaal FR.,Lancet,1999;,353,:11671173.,PE-DVT,关系,约,50%,的下肢近端,DVT,病人患有无症状,PE,约,70%,确诊的有症状,PE,病人伴有深静脉血栓形成,(,多数为无症状,),Pesavento R,et al,.,Minerva Cardioangiol.,1997;45:369375.,Hirsh J,et al.,Circulation,1996;93:22122245.Girard P,et al.,Chest,1999;116:903908.,从,DVT,到,PE,基础疾病相同，常常无表现,小 结,VTE是,临床常见,而又,常被忽略,的,危险,疾病,是第三位最常见血管疾病,根据临床表现往往不能及时准确诊断,DVT,50%,近端,DVT,病人发生,PE,、,引起肺灌注缺陷,一旦发生,PE,、,3,个月死亡率为,16%,VTE,的发生与静脉淤血、血管壁损伤、血液成份改变有关,已经发现某些危险因素容易引起,VTE,二、DVT/PE 的高危人群,危险因素评估,各种人群的危险性和发生率,DVT/PE 的诊断,血栓形成:危险因素评估Sem Thromb Heamost 1991,永久性危险因素,年龄,(41-60,岁,:1,分,),(61-70,岁,:2,分,),(70,岁,:3,分),以前有,DVT/PE,病史,(3,分,),静脉曲张,肥胖,(20%,理想体重,),既往手术史,既往的制动史,(72,小时,),严重,COPD,盆腔或长骨骨折病史,下肢水肿、下肢溃疡、静脉瘀血,恶性肿瘤,严重感染,激素治疗,高凝状态,加重因素,卧床,72,小时,MI,CHF,卒中,晶体输液,(24,小时,5,升,),创伤,住院前卧床休息,(72,小时,),长期限制活动的旅行,飞机或汽车,(,住院前,1,周内这种旅行,4,小时,),妊娠期或刚生产之后,(1,个月,),炎性肠道疾病,Adapted from,J.I.,根据得分分类:,中度危险:2-4分,高危:超过4分,低危险性,:,小手术,(30,分钟,)+,病人,40,岁,+,无其他危险因素,中度危险,:,小手术或大手术,+,病人,:40-60,岁,+,无其他危险因素,大手术,+,病人,60,岁,+,无其他危险因素,大手术,+,病人,:40-60,岁,+1,个危险因素,心梗和内科疾病病人+1 个危险因素,极度高危,:,大手术,+,病人,40,岁,+,DVT,或癌症或高凝状态病史,骨科髋关节或膝关节手术,大的创伤,脊髓损伤,卒中,北美第,5,次抗血栓治疗意见协调会,根据DVT的危险因素对病人进行危险分层,Clagett et al.Chest 1998;114:531S-560S,PE:住院病人中更为常见,住院病人中的,PE,发生率,:,比一般人群高,10,倍,1,2,3,普通医院,PE,的年发生率,1,(,占住院例次数的,%,),09,1019,2029,3039,4049,5059,6069,7079,8089,年龄,(,岁,),0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,1.Stein PD,et al.,Chest,1999;116:909-913,2.Anderson F Jr,et al.,Arch Intern Med,1991;151:933-938,3.Silverstein MD et al.,Arch Intern Med,1998;158:585-593,不作预防情况下，,内,、,外,科总的DVT的危险性和发生率,病人组DVT 发生率95%CI,(加权平均数),择期髋关节置换术51%47%-54%,多发创伤48%43%-53%,脊髓损伤38%31%-66%,全膝关节置换术34%30%-39%,后路前列腺切除术30%26%-34%,普外科25%24%-27%,妇产科手术24%16%-34%,心肌梗死24%18%-30%,普通内科27%19%-36%,神经外科22%20%-28%,老年科(65岁)9%5-15%,不预防情况下，发生DVT的危险性（,内科,）,1)Cade.Crit Care Med.1982;10:448-450.2)Belch et al.Scott Med J.1981;26:115-7.,3)Nicolaides et al.In Angiol.1997;16:3-38.4)Anderson et al.Am Heart J.1950;39;697-702.,5)Dekker et al.Thromb Haemost.1991;65:1348.6)Hirsh et al.JAMA.1995;274;335-7.,DVT的诊断方法,诊断前临床线索,纤维蛋白,D-,二聚体,（DD）,超声检查,（CUS）,静脉造影术（确诊）,三、VTE的预防,VTE预防的现代观点,低分子量肝素(LMWH)的优势,LMWH在各科病人中预防VTE/PE 的应用,骨科手术,普外科,内科,静脉血栓栓塞疾病的预防理论基础,VTE,在临床上表现不明显,DVT,和,PE,症状,均为,非特异性,，临床诊断,不可靠,确诊后或等临床表现明显再治疗可能使易感病人处于,过高的危险,中,疾病的,初发症状,可能就是,致命的肺栓塞,VTE,的预防非常必要,改进,(,选择性,),预防将会使,：,VTE,和,PE,的发生率和患病率降低,并发症减少,漏诊减少,医疗服务的负担减轻,VTE预防的益处,LMWH,预防使用,ACCP,治疗指南,Grade 1A,内科,:,1.合并,VTE,危险因素的内科病人,（,癌症,、,长期卧床,、,心衰,、,严重的肺脏疾病,）,2.活动受损的缺血性卒中,普外科,:,中危普外科手术病人（较小手术但合并高危因素；年龄在40-60的,手术病人；或60岁，或有高危因素的病人；经历大手术，,年龄40或合并高危因素）,骨外科,:,-髋关节置换术病人,-膝关节置换术病人,-骨科术后至少预防7-10天,VTE,预防的现代观念,创伤,：,-创伤病人有明确血栓易发因素,一旦临床认为安全,即刻使用,LMWH,预防使用,ACCP,治疗指南,Grade 1B,髋部骨折手术,Geerts WH.et al.Chest.2001;119(suppl);132S-175S.,预防的手段现有的抗凝药,UFH,LMWH（例如,速碧林,）,华法林,-,戊糖（Fondaparinux，,Arixtra,）,LMWHs,预防,VTE,骨科,内 科,普外科,内科,的高危险性情况,高危的内科病人,重症监护病人,严重充血性心力衰竭,急性呼吸系统疾病,急性感染性疾病,癌症,心肌梗死,急性神经系统疾病,(,如，卒中,),不预防情况下,内科,DVT的危险性非常高,一般内科病人,1,2,10-26%,卒中,3,11-75%,心肌梗死,3,17-34%,脊髓损伤,3,6-100%,充血性心衰,4,20-40%,内科重症监护,1,5,6,25-42%,1.Cade.Crit Care Med.1982;10:448-450.,2.Belch et al.Scott Med J.1981;26:115-7.3.Nicolaides et al.Int Angiol.1997;16:3-38.,4.Anderson et al.Am Heart J.1950;39:697-702.,5.Dekker et al.Thromb Haemost.1991;65:1348.,6.Hirsh et al.JAMA.1995;274:335-7.,LMWH,预防普外科和内科病人的,VTE,效果优于,UFH,Leizorovicz et al.,Br Med J.,1992;305:913,-9,20.,Mismetti et al.,Br J Surg.,2001;88:1,-,18.,Mismetti et al.,Thromb Haemost.,2000;83:14,-,19.,LMWH,与不治疗或安慰剂相比,RR 95%CI,0.32,0.22 to 0.46,1,0.5,0,2,3,骨科,(n=601),LMWH,较好,无治疗或安慰剂较好,0.28 0.14 to 0.54,普外科,(n=513),0.44 0.29 to 0.64,内科,(n=845),对,DVT,的作用,外科和内科病人应用的荟萃分析,外科和内科病人应用的荟萃分析,Leizorovicz et al.,Br Med J.,1992;305:913,-9,20.,Mismetti et al.,Br J Surg.,2001;88:1,-,18.,Mismetti et al.,Thromb Haemost.,2000;83:14,-,19.,LMWH,与,UFH,相比,RR 95%CI,0.83 0.68 to 1.02,骨科,(n=2,692),LMWH,较好,UFH,较好,1,0.5,0,2,3,0.90 0.79 to 1.02,普外科,(n=17,995),0.83 0.56 to 1.24,内科,(n=4,085),对,DVT,的作用,P70kg.0.6ml.sc.qd,Haemostasis 1996;26:127-139,内科病人的血栓预防,肝素,1A级,LMWH,1A级,2004,OAC禁用或使用不便时考虑使用肝素,(第7届ACCP指导原则)1,近期出血,活动性消化性溃疡,近期神经科手术,慢性酒精中毒,妊娠,依从性差服用多种药物的老年病人,对产品过敏,有一过性DVT危险因素，需要3个月疗程，常规监测有很大困难,病人居住地距离监测实验室很远，对OAC治疗的监测不容易的情况,1)Hyers TM et al.Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease.CHEST 2001;119:176S-193S,四、VTE(DVT)/PE 的治疗,1、DVT的治疗,抗凝治疗,溶栓？,手术治疗,2、PE的治疗,溶栓治疗,抗凝治疗,介入/手术治疗,1、VTE的诊断/治疗流程,静脉血栓栓塞(VTE),静脉超声(DVT),仍然怀疑,连续静脉超声,(5天3）,停止,继续治疗,继续治疗,肺通气/灌注显像(PE),正常,不确定,极可能,停止,肺动脉造影,继续治疗,停止,继续治疗,-,+,-,+,-,+,Nagamo R 2002 cardiologyin Review,DVT,病人为什么应当接受充分的治疗？,预防病人死于肺栓塞,降低急性事件的发病率,使血栓栓塞后的症状减至最少,预防慢性肺血管血栓栓塞性肺动脉高压,Treatment of venous thromboembolism,R.Nazario.Et al.Cardiology in Review,2002;10:249,近30%的DVT同时并发无症状的PE,一年内生存率、并发PE的DVT:单纯DVT为46%:85%.,对于大多数怀疑VTE者首先给静脉肝素/LMWH,伴或不伴PE的DVT、LMWH推荐剂量为0.1ml/10kg/12hr or 0.15ml/10kg/d；同时给以华法令。,用至华法令达到稳定的目标INR值(23,首剂5mg)，两者重叠使用至少4天。,有研究表明联合应用肝素+华法令可比单用华法令减少复发率(6.7%:20%),LMWH 已经替代UFH用于DVT的首选治疗,血浆半衰期比 UFH长,皮下注射后生物利用度比UFH高,抗凝效果的可预测性比 UFH好,根据体重调整剂量，每日2次或1次皮下注射给药,不需要监测凝血参数,治疗DVT至少和UFH同样安全有效*,与 UFH相比更为经济有效*,*,Hirsh and Levine,Blood 1992;79:1-17;Lensing et al.,Arch Intern Med 1995;155:601-7;Leizorovicz,Drugs 1996;52 Suppl:30-37,*,Hull et al.,Arch Intern Med 1997;157:289-94,静脉血栓栓塞的推荐治疗时间,1),患者特点 治疗时间,大多数患者 口服抗凝药3个月(INR 23);,LMWH/UFH(Aptt延长)(1A),时间有限的或可逆的危险因素 3个月(1A),首次发生特发性VTE 6个月(1A),复发的特发性VTE,或持续危险因素 12个月(1C),有症状的单纯小腿血栓 抗凝612周(1A);,1)Hyers TM et al.Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease.CHEST 2001;119:176S-193S,速碧林,治疗,VTE,拥有广泛的临床经验,速,碧林,治疗,VTE:,大量的资料,Duroux,1991:,与,UFH,相比，速碧林,更有效,Thry,1992:,治疗,PE,的剂量范围试验,Lopaciuk,1992:,至少和,UFH,同样有效,Prandoni,1992:,至少和,UFH,同样有效,TASMAN 1996:,家庭治疗安全有效,Boneu,1998:,速碧林,每日,1,次和每日2次的药代动力学相等,FRAXODI 1998:,速碧林,浓缩剂型,od,至少和每日,2,次的用药,方案同样安全有效,Lopaciuk,1999:,长期二级预防的效果与,OAC,相等,VAMIP 2000:,家庭治疗的药物经济学具有优势,Meignan,2000:,速碧林,/Fraxodi,对无临床表现的,PE,有效,速,碧林,治疗,VTE,的优势,Lensing,的荟萃分析中：速碧林,在预防血栓扩大（通过静脉造影评分判断）和预防症状复发方面是唯一比,UFH,更有效的,LMWH(61%,P0.04),(1),Dolovich,的荟萃分析中：速碧林,是唯一比,UFH,耐受性更好的,LMWH,药物（以大出血发生情况判断）,(),突出的疗效安全性特点,(),非常好的家庭治疗资料：家庭治疗费用比住院治疗减少,(),速碧林是唯一附有安全套装注射器的,LMWH,速碧林是剂型最全的,LMWH,可以满足市场的各种需求,1.Lensing AW et al.Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight,heparins.A meta-analysis.Arch Intern Mes 1995;155:601-607,2.Dolovich LR et al.A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with UFH in the,treatment of venous thromboembolism,3.Van Heijden JF et al.For the initial treatment of VTE:are all LMWH compounds the same?,Thromb Haemost 1998;79:897-901,4.Thromb Haemost 1998;79:259-263;The TASMAN Study Group.NEJM 1996;334:682-87,Lensing 荟萃分析:低分子量肝素至少与普通肝素同样有效和安全,Lensing et al.,Arch Intern Med 1995;155:601-7,相关危险性(,RR),低分子量肝素与普通肝素相比（,95%,可信区间）(10个可比较的研究,),有症状的复发,t VTE:RR=0.53 0.18 to 0.73,p 0.01,大出血:,RR=0.68 0.31 to 0.85,p 0.005,总死亡率:,RR=0.47 0.10 to 0.69,p 0.04,只有速碧林的相关危险性下降具有显著统计学意义,1,2,0.5,1.5,0,2.5,Lensing 荟萃分析:速碧林是唯一具阳性结果的低分子量肝素,LENSING,：,与普通肝素相比,与普通肝素相比唯一的低分子量肝素使血栓扩大和症状复发的相对危险性显著降低,(61%,p0.04),替换普通肝素的安全选择,:,速碧林组大出血发生率,1.2,，普通肝素组为,3.4%,Dolovich荟萃分析：低分子量肝素与普通肝素治疗静脉血栓栓塞的试验比较,目的：比较LMWH和UFH治疗VTE的疗效和安全性，分析检验目前在VTE治疗方面的争论 （包括治疗地点、产品类型、用药频率）,结论,LMWH在预防VTE复发方面至少与UFH同样有效、安全,但LMWH治疗VTE可显著降低总体死亡率,治疗地点不同与VTE复发无明显差异住院,治疗病人大出血发生率较低,Dolovich LR et al.Arch Intern Med 2000;160:181-188,Dolovich 荟萃分析.低分子量肝素至少与普通肝素同样有效和安全,Dolovich et al.,Arch Intern Med 2000;160:181-8,有症状的复发,VTE:p=0.20 RR=0.85 0.65 to 1.12,总死亡率:,p=0.03,RR=0.63 0.37 to 1.05,大出血:,p=0.08,RR=076 0.59 to 0.98,与普通肝素相比，只有速碧林的大出血发生率最少，具显著差异,1,2,0.5,1.5,0,2.5,相对危险性(,RR),低分子量肝素与普通肝素相比（,95%,可信区间）,(13个可比较的研究,),Dolovich 荟萃分析：速碧林是唯一具阳性结果的低分子量肝素,与普通肝素相比:,Dolovich的荟萃分析证实：,速碧林是唯一比UFH耐受性更好的LMWH,（以大出血发生情况评判）,“所有的低分子量肝素对,静脉血栓栓塞的起始治疗是一样的吗?”,Thrombosis Research 100(2000)V121-V130,Van der Heijden 荟萃分析,出血比数比的对数和VTE比数比的对数的比值,出血,Certoparin,达肝素,依诺肝素,那屈肝素,Reviparin,Tinzaparin,Van der Heijden JF et al.For the initial treatment of VTE:are all LMWH compounds the same?Thrombosis Research 100(2000),V121-V130,越靠左下象限的LMWH疗效和安全性比值越佳,速碧林,独特的疗效和安全性特点,速,碧林,治疗近期的非严重,PE,至少和,UFH,同样有效,与第天相比P0.05,天PE的变化（参照Miller指数进行肺血管造影评价）,Thery C et al.Randomized trial of sc LMWH FRAXIPARINE compared with IV UFH in the curative,treatment of submassive PE.A dose ranging study.Circulation 1992;85:1380-1389,Multicenter,prospective,randomized trial,100 patients with submassive PE recrited and treated per,day with FRAXIPARINE 400AXaICU/kg,600AXaICU/kg,900AXaICU/kg or iv adjusted dose UFH.,Because of high bleeding the 900AXaICU/kg group was dilscontinued after the 7,th,enroment.The,selected dose of 400AXaICU/kg/day is at least as effective and safe as UFH.1AXaICU-0.38Axa IU Ph,速,碧林,治疗近期的非严重,PE,安全性更好,大出血并发症,Thery C et al.Randomized trial of sc LMWH FRAXIPARINE compared with IV UFH in the curative,treatment of submassive PE.A dose ranging study.Circulation 1992;85:1380-1389,Multicenter,prospective,randomized trial,100 patients with submassive PE recrited and treated per,day with FRAXIPARINE 400AXaICU/kg,600AXaICU/kg,900AXaICU/kg or iv adjusted dose UFH.,Because of high bleeding the 900AXaICU/kg group was dilscontinued after the 7,th,enroment.The,selected dose of 400AXaICU/kg/day is at least as effective and safe as UFH.1AXaICU-0.38Axa IU Ph,DVT,的家庭治疗,高达80%的病人适合于家庭治疗,接受家庭治疗的速碧林组病人的住院时间大大缩短,速碧林,%,UFH%,VTE复发率,6.9,8.6,大出血发生率,0.5,2.0,总病死率,6.9,8.1,Koopmann MMW,et al.NEJM 1996;334:682-687,多中心、前瞻性、随机开放研究，结果表明速碧林,BID,皮下注射家庭治疗的效果与,UFH,静脉滴,注住院治疗的效果相同，且未增加出血危险。共400例有症状的急性近端,DVT,病人随机入选。,速碧林家庭治疗和普通肝素静脉用药住院治疗的效果和安全性相同,VTE治疗,速,碧林,剂量推荐,0.1ml/10kg.Bid.sc,速碧林预防及治疗的关键信息,速碧林是中国最广泛使用的低分子量肝素,循证医学证明速碧林在VTE防治中的疗效及安全性：,速碧林显著降低内科危重病人DVT发生率达45%（与安慰剂相比）,Lensing的荟萃分析证实：速碧林在预防静脉血栓和预防症状复发方面是唯一比UFH更有效的LMWH（61%，P5400道尔顿,(=15%的速碧林,),ATIII,速碧林,:MW 抑制凝血酶,作用机理,速碧林,与普通肝素分子量比较,根据HPLC分析图做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布图,X=4,500500,X=15,0006,000,FRAXIPARINE,UH,2,000,6,000,10,000,20,000,30,000,Molecular mass(dalton),作用机理,肝素抗,Xa,因子和抗,IIa,因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,（Activity/mg),各种低分子量肝素性质比较,低分子量肝素抗Xa:抗IIa平均分子量,Enoxaparin2.7:14500,Dalteparin2.0:15000,Nadroparin3.2:14500,Ref:许俊堂、胡大一、丛玉隆编著心血管血栓的溶栓与抗栓疗法,2000,5,第一版，27，人民卫生出版社,抗,-,IIa/,抗,-Xa,的比值,尽管抗,-IIa/,抗,-Xa,是个相对固定的数值，但同一产品的不同批号的制剂之间,该值可能有很大变异。,Dautzenberg et al 199,0 研究表明该变异度为：,每种对照制剂的变异度,那屈肝素 5.7,达肝素 9.3,依诺肝素,11.8,速,碧林,明显表现出最高的制造标准,=,最好的质量,药代动力学,静脉和皮下注射速碧林,(100AXaICU/kg),抗,Xa,活性的变化,皮 下,静 脉,0,4,8,12,16,20,24,0.01,10,1,0.1,抗Xa活性(U/ml),时间(小时),12,抗Xa活性(U/ml),0,3,6,9,时间(小时),0.01,10,1,0.1,药代动力学,静脉和皮下注射速碧林,(100AXaICU/kg),抗,Xa,活性的变化,皮下注射速碧林（100AXaICU/kg）,34小时达到最大抗Xa作用，持续,18小时。,药代动力学,皮下注射后生物利用度,24%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,生物利用度,UH 7,500 IU,Fraxiparine,7,500 AXa ICU,99%,Fareed et al,.,Semin Thromb Hemost 1996;22(1):77-91,速碧林,的 分子量,7500,道尔顿的长链的比例最少,:7500,道尔顿,(%),低分子量代表抗,-,Xa/,抗,-IIa,的比值较大，抗血栓的作用更强,5400,道尔顿的链易与蛋白质结合而丧失部分抗栓活性,Fareed et al,.,Semin Thromb Hemost 1996;22(1):77-91,不同,LMWH,的长链所占比重情况,(,7500,道尔顿,),速碧林,速碧林,是 皮下注射生物利用度最高的,LMWH,(,灵长类模型,99%).,Harenberg,在人类的研究中得到了相同的结果,(1986),0,20,40,60,80,100,速碧林,依诺肝素,达肝素,tinzaparin,UFH,皮下注射给药,(%),Fareed et al,.,Haemostasis 1988;18,(S),:,3,-15,速,碧林,的生物利用度最高,速碧林,在兔子的静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高,Fareed et al,.,Haemostasis 1988;18,(S),:,3,-15,40,60,0,10,20,30,50,70,80,90,速碧林,依诺肝素,达肝素,tinzaparin,对照,抑制血栓的,%,速碧林,抗血栓活性最强,速碧林,皮下注射较高的抗Xa活性持续时间,速碧林抗Xa活性时间比达肝素持续更长,Collignon et al.1995;after sc administration,(study in healthy volunteers),速碧林,静脉注射后的粘膜出血时间最短,.(兔模型),Matthiasson et al.1995,粘膜,出血时间（分钟）,速,碧林是与血小板相互作用最少的,LMWH,。这种结果具有重要的临床意义，正如：,Fernandez(1986),研究已证实与血小板相互作用少则出血少,Fareed et al,.,Ann NY Acad Sci,1989;,556:333-353,10,0,20,30,40,50,60,70,80,90,速碧林,依诺肝素,达肝素,tinzaparin,UFH,control,血小板活化,(%),Tinzaparin,和达肝素,比其他,LMWH,接近,UFH,速碧林,与血小板的相互作用最少,速碧林,在注射部位的局部耐受性最佳,Current therapeutic research Vol.51.No.3.March 1992,低分子量肝素是不同的,7500,Dal分子链比例,生物利用度,抗血栓活性,与血小板相互作用,抗Xa活性持续时间,皮下注射后出血时间,注射部位耐受性,N-No含量,速碧林,*,*,*,*,*,*,*,*,0.1ppm,依诺肝素,*,*,*,*,*,*,*,达肝素,*,*,*,*,*,*,*,国产LMWH,*,Internal USE,药理作用,速碧林,与普通肝素特点比较,普通肝素速碧林,分子量大小和抗凝活性,平均分子量12,00015,0004,500,糖单位(平均)40501322,抗Xa:抗IIa,活性1:14:1,生物利用度和药物动力学,蛋白结合+,与内皮细胞结合+,剂量依赖型清除是否,低剂量时生物利用度差好,抗Xa因子半衰期2小时4小时,血小板功能和出血,抑制血小板功能+,增加血管通透性是否,增加微血管出血+,不同低分子量肝素的比较分析,速碧林,的N-NO含量远低于正常标准,亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子量肝素中的含量应严格控制。速碧林在欧洲的法定控制标准是低于,0.25ppm,（亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子量肝素的生产过程中所使用的一种物质）,REFERENCES,(1)M.Mochizuki.Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 120(10):997-1005,2000 Oct.,(2)European,Pharmacopeia,(4,th,Edition)2002;,nadroparin,calcium monograph,(3)W.,Lijinsky,.Mutation Research 443:129-38,1999,商品名（通用名）,有效期,制造商,原产国,盐,亚硝酸化合物,速碧林,（那屈肝素),2个批号 03/2004;05/2004,GSK,法国,Ca,+,0.1ppm*（2个批号）,诺易平,(Reviparin),1 个批号 09/2003,雅培,美国,Na,+,6ppm,法安明浓缩剂型,(达肝素),2个批号 04/2004;04/2004,辉瑞,美国,Na,+,分别是7&8 ppm,MONOEMBOLEX(Certoparine),2 个批号 08/2003;09/2003,德国,Na,+,分别是20&24ppm,法安明,(达肝素),1 个批号 07/2002,辉瑞,美国,Na,+,4ppm*,博璞青,2个批号 10/2003,天津红日制药,中国,Ca,+,9ppm,吉派林,2 个批号 有效期不详,杭州九源生物工程,中国,Na,+,11ppm,立迈青,2 个批号 有效期不详,合肥兆峰,中国,Ca,+,分别是38&41ppm,低分子量肝素钙,3个批号 有效期不详,广东天普制药,中国Ca,+,分别是3 3&5ppm,不同低分子量肝素的比较分析：,(*ppm=parts per million),Internal Use,速碧林,拥,有广泛的适应症,治疗性用药：,1.,已形成的深静脉栓塞的治疗,2.,联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非,Q,波性心肌,梗塞急性期的治疗,预防性用药：,在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病,在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成,剂量与用法,皮下注射速碧林,方法,用提供的注射器和针头，,在远离伤口或压痛点外,侧腹壁注入皮下组织。,清洁注射点，提起皮肤,形成皱折。,剂量与用法,皮下注射速碧林,方法,保持皮肤皱