皮肤淋巴瘤诊疗和治疗进展培训课件.ppt

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al.Blood.,2005;105:3768-3785.,CTCL,NK-cell,淋巴瘤,蕈样霉菌病,(MF),及其变异型,嗜毛囊样,MF,Paget,样网织细胞增生症（局限性疾病）,肉芽肿性皮肤松弛症,Szary,综合症,成人,T,细胞淋巴细胞白血病,/,淋巴瘤,原发皮肤,CD30+T,细胞淋巴组织增生性疾病,原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤,淋巴瘤样丘疹病,皮下脂膜炎样,T,细胞淋巴瘤,结外,NK/T,细胞淋巴瘤，,鼻型,原发性皮肤外周,T,细胞淋巴瘤，非特殊型,原发性皮肤侵袭性嗜表皮性,CD8+,细胞毒性,T,细胞淋巴瘤（暂定）,皮肤,T,细胞淋巴瘤（暂定）,原发性皮肤小中,CD4+T,细胞淋巴瘤（暂定）,WHO/EORTC,分类,Willemze R,et al.Blood.,2005;105:3768-3785.,皮肤,B,细胞淋巴瘤,原发皮肤边缘区,B,细胞淋巴瘤,原发皮肤滤泡中心淋巴瘤,原发皮肤弥漫大,B,细胞淋巴瘤，腿型,原发皮肤弥漫大,B,细胞淋巴瘤，其他类型,血管内大,B,细胞淋巴瘤,前驱淋巴母细胞白血病淋巴瘤,CD4+,CD56+,血液系统恶性疾病,表皮,真皮,表皮、真皮乳头层、真皮下组织、附件周围是典型,T,淋巴细胞浸润区域,，相当于淋巴结的副皮质区和滤泡间区。,真皮中、下层及其血管周围是,B,淋巴细胞区域。,皮肤免疫系统,皮肤免疫系统的细胞成分,角质形成细胞：分泌许多细胞因子；辅助朗格汉斯细胞摄取和递呈抗原,淋巴细胞：主要为,CD4+T,淋巴细胞，其次为,CD8+T,细胞；主要分布为真皮乳头内的毛细血管后小静脉丛周围；亲表皮特性朗格汉斯细胞：递呈抗原，分泌许多,T,淋巴细胞反应过程中所需细胞因子，并能控制,T,淋巴细胞迁移。,皮肤免疫系统的分子,细胞因子：主要由角质形成细胞产生，其次为朗格汉斯细胞、,T,淋巴细胞等,IL-1,促进角质形成细胞、成纤维细胞增殖,IL-6,刺激表皮增殖,IL-8,中性粒细胞趋化，促进,T,淋巴细胞亲表皮,第五版 皮肤性病学,MF,恶性,T,淋巴细胞表面标记,CD3 and T-cell receptor,CD4(TH 2 subtype),CD45RO(Memory T Cell),CLA(Cutaneous Lymphoid Antigen),LFA-1,CD26(-)/(+),CD25(+)/(-),CD7(-)/(+),CCR4,蕈样霉菌病的分子病理机制,Girardi M et al.N Eng J Med.2004;350:1978-1988.,亲表皮现象,血管,从血管中迁移出,表皮,Pautriers,微脓肿,真皮,CLA,CCL17,内皮细胞,CCR4,E-selectin,T,细胞,T,细胞,朗格汉斯细胞,TCR,E,7,CCR4,MHC-II,CCL22,CD4,E-cadherin,历史回顾,Patient Lucas(Monographie des Dermatoses,Alibert,1832).,原发皮肤,T,细胞淋巴瘤,(CTCL),蕈样霉菌病,MF),最常见的皮肤,CTCL,斑片、斑块和,/,或肿瘤,典型病理组织学特点,恶性淋巴细胞表皮浸润,脑回核恶性淋巴细胞,来源自成熟,T,辅助细胞，因此表达,CD4,是其标志。,亲表皮,(Pautriers,微脓肿,),早期皮损可见反应性良性,T,淋巴细胞,CTCL,分期,:T1,T2,大约有,50%-70%,的,MF/SS,表现为局限性皮肤斑片或斑块,T1,T2,Kim,Y.H.et al.Arch Dermatol 2003;139:857-866,CTCL,分期,:T3,肿瘤期,从斑片或斑块缓慢进展所致,肿瘤期患者预后较差,CTCL,分期,:T4 (,续,),预后不良因素,PAS,染色阳性,免疫表型：,CD4,阳性，,CD7,阴性,循环中大量,Szary,细胞,IV,期,/Szary,综合症,CTCL,分期,:T4,MF/Szary,综合症：广泛红皮病,累及外周血,顽固瘙痒,Sausville EA,et al.Ann Intern Med.1988;109:372-382.Schester GP,et al.Blood.1987;69:1-9.,MF,的病理组织学表现,真皮内小淋巴细胞浸润，在表皮内可见,Pautriers,微脓肿,MF,组织病理,免疫表型,典型免疫表型,:CD4+,CD8-,CD26-,CD45RO+,经常丢失全,T,细胞表面标志,CD5,和,/,或,CD7,早期病变,反应性,CD8+T,淋巴细胞浸润,皮肤树突细胞,T,细胞受体克隆重排有助诊断,肿瘤期,Pautrier,微脓肿,CD3-,CD7-,肿瘤期丧失亲表皮性；泛,T,细胞标志缺失,MF:,推荐检查,常规检查包括,:,详细的病史和仔细的体格检查，尤其应注意皮肤、淋巴结、肝和脾情况,全血细胞计数、手工白细胞分类,外周血涂片计数,Szary,细胞数量,生化检查,乳酸脱氢酶,(LDH),如有肿大淋巴结，应进行活检,MF:,其他检查,外周血流式细胞术检测,CD2,、,CD3,、,CD4,、,CD5,、,CD7,、,CD8,、,CD20,、,CD26,、,CD45RO,，,PCR,检测,TCR,重排。,可溶性白细胞介素,2,受体,影像学检查,(CT scans),A,B,的患者前后及侧位胸部,X,线检查，可行全身淋巴结超声检查。,A,的患者应进行胸腹盆腔的,CT,检查，有条件可做正电子发射计算机断层显像（,PET-CT,）检查,鉴别诊断,CD30+,皮肤,T,细胞淋巴瘤,CD30-,皮肤,T,细胞淋巴瘤,外周,T,细胞淋巴瘤，非特指型,淋巴瘤样丘疹病,皮下脂膜炎样,T,细胞淋巴瘤,临床特征,基本条件：,持久性和（或）进行性加重的斑片或薄斑块,附加条件：,非日光暴露区,大小及形状可变异,皮肤颜色异常,满足基本条件后，具备一个附加特征得,1,分，两个及三个附加特征得,2,分,组织病理学,基本条件：,表浅的淋巴样浸润。,附加条件：,不伴海绵水肿的淋巴样细胞嗜表皮性，,淋巴样细胞的非典型性。,满足基本条件后，具备一个附加特征得,1,分，两个附加特征得,2,分,分子生物学,克隆性,TCR,基因重排,重排阳性得,1,分,免疫病理,浸润,T,细胞中,CD2,CD3,和（或）,CD5,阳性率低于,50%,浸润,T,细胞中,CD7,阳性率低于,10%,相对于真皮而言，表皮内,T,细胞的,CD2,CD3,，,CD5,，,CD7,缺失,只要符合任何一项或同时符合几项，就得,1,分,早期,MF,的诊断积分系统,Szary,综合症,弥漫性的红斑，广泛的淋巴结肿大和在外周血中出现大量的,Szary,肿瘤细胞称为,SS,的三联征。,其他表现：严重瘙痒、睑外翻、脱发、手,-,脚掌皮肤过度角化。,ISCL,建议,SS,的诊断至少应该符合下列一条：,Szary,细胞计数绝对值,110,9,L,；流式细胞术检测,CD3,或,CD4,淋巴细胞比例增高，并且,CD4,CD8,10,；,T,细胞表面标志（,CD2,、,CD3,、,CD4,、,CD5,）表达异常，,CD7,表达缺失或者,CD4,CD7,淋巴细胞比例,40%,有助于诊断；,Southern,杂交或,PCR,发现,T,细胞克隆增殖；存在染色体异常的,T,细胞克隆。,.,预后比较差,:,中位生存期,20-36,个月,MF,的,TNM(B),分期,T(,皮肤,),T1,：局限性丘疹或斑块占皮肤面积,10%,以下,T1a:,只有斑片,T1b:,斑块,斑片,T2,：广泛性丘疹或斑块占皮肤面积,10%,以上,T2a:,只有斑片,T2b:,斑块,斑片,T3,：出现一个或一个以上的皮肤肿瘤（直径,1cm,）,T4,：红皮病（,80%,体表面积）,Blood 2007;110(6):1713-22,N(,淋巴结,),N0,：临床无淋巴结受侵；无需活检,N1,：临床有异常淋巴结肿大，病理为,Dutch 1,级或,NCI LN,0-2,N1a:,克隆阴性,N1b:,克隆阳性,N3,：临床有异常淋巴结肿大，病理为,Dutch 3,4,级或,NCI LN,4,;,克隆阳性或阴性,Nx,：临床有异常淋巴结肿大,未经病理证实,Blood 2007;110(6):1713-22,M(,内脏器官,),无内脏器官受侵,有内脏器官受侵（须指名受累器官，并经病理证实）,B(,外周血,),B0,：,外周血中,5%,的淋巴细胞为不典型淋巴细胞,B0a:,克隆阴性,B0b:,克隆阳性,B1,：,外周血中,5%,的淋巴细胞为不典型淋巴细胞,B1a:,克隆阴性,B1b:,克隆阳性,B2,：,外周血高肿瘤负荷，至少具备下列条件之一：,Szary,细胞计数,110,9,L,CD4+,或,CD3+,细胞比例增高，并且,CD4,CD8,10,CD4+T,细胞增加，免疫表型异常CD4+,CD7-,40%,或者,CD4+,CD26-,30%,Blood 2007;110(6):1713-22,淋巴结受侵犯程度,Blood 2007;110(6):1713-22,T,N,M,B,A,1,0,0,0,，,1,B,2,0,0,0,，,1,1,，,2,1,，,2,0,0,，,1,B,3,0-2,0,0,，,1,4,0-2,0,0,，,1,A,4,0-2,0,0,B,4,0-2,0,1,A,1,1-4,0-2,0,2,A,2,1-4,3,0,0-2,B,1-4,0-3,1,0-2,MF,临床分期,CTCL:,生存期与临床分期,CTCL,生存期因临床分期而不同,各临床分期之间生存期很少重叠,IA:,生存期与正常人群相似,IB:5,年生存率,85%,进展期患者预后较差，生存期较短,IV,期,CTCL:,中位生存期,2.5,年,Kim,Y.H.et al.Arch Dermatol 2003;139:857-866,CTCL:,预后,低危组,:TNM,分期,IA,IB,IIA.,生存期,:12,年,中危组,:TNM,分期,IIB,III,IVA,伴,LN3,级淋巴结病变,生存期,:2-3,年,高危组,:TNM,分期,IVB,IVA,伴,LN4,级淋巴结病变,:,2 years,Foss FM,Sausville EA.Hematol Oncol Clin North Am.1995;9:1011-1019.,主要特点是恶性淋巴细胞浸润深部毛囊和毛囊周围组织，而不浸润表皮。,好发于头颈部皮肤,5,年生存率大约,70%,80%,，与经典,MF,肿瘤期患者相似。,MF,变异型：嗜毛囊样,MF,MF,变异型：,Paget,样网织细胞增生症,好发于肢端,局限的缓慢增殖的斑片或斑块,放疗或手术切除均可获得良好效果，很少发生肿瘤相关死亡,MF,变异型：肉芽肿性皮肤松弛症,非常罕见,腋窝、颈部、乳房和腹股沟皮肤松弛，形成下垂皱折,病理特征为克隆性,T,细胞肉芽肿性皮肤浸润，并破坏弹性蛋白纤维,大多数表现为惰性的临床病程,CTCL:,总体治疗策略,CTCL:,局部治疗,局部皮质激素,局部氮芥,(NM),Mechlorethamine,局部贝沙罗汀软膏,局部卡莫司汀,光疗法,UVB,PUVA,放疗,局部放射治疗,全身皮肤电子束照射（,TSEBT,）,CTCL:,系统治疗,维甲酸及其衍生物,贝沙罗汀胶囊,异维甲酸胶囊,阿昔曲汀,氨甲喋呤,糖皮质激素,/,瘤可宁,干扰素,体外光波疗法,联合化疗,Denileukin diftitox,其他生物调节剂,CTCL,治疗选择,IA,期,IB,IIA,期,IIB,期,III,期,IVA,B,期,Denileukin Diftitox,电子束照射治疗,光分离置换法,IFN Bex,光分离置换法,UVB,局部皮质激素,贝沙罗汀软膏PUVA(,IFN or,Retinoid),局部氮芥,贝沙罗汀胶囊,化疗或,AlloSCT,化疗,或,AlloSCT,Wintrobes textbook of Clinical Hematology,CTCL:,局部治疗,局部氮芥治疗,作用机制：,烷化剂,诱导迟发超敏反应可能是作用机制之一,水剂或者药膏,每日一次,取得,CR,后应用,2-3,个月,(,应用更长时间不能降低复发率,),对斑片和斑块期都有效,T1(n=107)OR 93%;CR 65%;5-year relapse free rate,52%,T2(n=88)OR 72%;CR 34%;5-year relapse free rate,19%,Kim YH.Dermatol Ther.2003;16:288-298.Kim YH,et al.Arch Dermatol.2003;139:165-173.,局部氮芥治疗,副作用,刺激性皮炎,25%(,油膏,),过敏性皮痒,66%(,水剂,),10%(,油膏,),局部涂抹吸收微量，因此不会发生骨髓抑制。,可能轻度增加非黑色素瘤的发生风险（仍然有争议）,Kim YH.Dermatol Ther.2003;16:288-298.Kim YH,et al.Arch Dermatol.2003;139:165-173.,局部贝沙罗汀治疗,作用机制：选择性地与,RXR,受体家族维甲酸,X-,受体）结合,用法,:1%gel,患处涂抹,超出患处,1-2 cm,第一周隔日一次，第二周每日一次，耐受剂量为一日四次,副作用,刺激性,“,维甲酸,”,皮炎,70%,降低使用频率，中效类固醇,Zhang C,Duvic M.Dermatol Ther.2003;16:322-330.Kempf W,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2003;17:1405-1419.,RARE,9-cis-RA,RAR,RXR,trans-RA,调控基因转录,局部贝沙罗汀治疗,对斑片和斑块都有效,:,I-II,期临床试验,(n=67):OR 63%,CR 21%,初治患者,OR 75%,接受过治疗患者,OR 67%,中位反应出现时间,5 mos,中位反应持续时间,25 mos,III,期临床试验,(n=50),难治,IA,IB,IIA,患者,:OR 44%,CR 8%,Breneman et al.Arch Dermatol.2002;138:325-332.Heald et al.J Invest Dermatol.2000;114:840 Abstract 545.,光疗法,机制,:,诱导,T,细胞凋亡,可能会导致,Langerhans,细胞凋亡,窄波,UVB,补骨脂素（,Psoralens,）,+UVA=PUVA,Baron ED,Stevens SRDermatol Ther.2003;16:303-310.,UVA,UVB,290 nm,320 nm,400 nm,窄波,UVB,311 nm,PUVA,治疗,MF,有效率,IA:54/60(90%CR),31%,复发,IB:88/116(76%CR),56%,复发,IIA:7/9(78%CR),71%,复发,III:11/18(61%CR),100%,复发,毒副作用,皮肤红斑,口服,8,MOP,可以引起恶心、呕吐和肝功能异常,远期并发症包括黑色素瘤和其他皮肤癌风险增加。,Baron ED,Stevens SR.Dermatol Ther.2003;16:303-310.,Herrmann JJ,et al.,J Am Acad Dermatol.1995;33:234-242.,电子束照射治疗,(EBRT),全皮肤,EBRT,适用于广泛的斑块皮损或肿瘤期,适用于红皮病,每次,1.5-2.0 Gy,，,9-10,周完成,总剂量,:30-36 Gy,局部,EBRT,Tumors:9-12 MeV with 2 cm margins,总剂量,:20-30 Gy,原理：淋巴细胞对放疗非常敏感，穿透力,10-15mm,，可避免损伤皮下组织,Hoppe RT.Dermatol Ther.2003;16:347-354.Jones GW,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2003;17:1421-1434.,全皮肤,EBRT,疗效,Hoppe RT.Dermatol Ther.2003;16:347-354.Jones GW,et al.Hematol Oncol Clin N Am.1995;9:1057-1076.Jones GW,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2003;17:1421-1434.,Efficacy(n=561 combined analysis,OR rates 100%),分期,完全缓解率,%,2.5,年无复发生存率,%,IA,84-96,64-73,IB,56-81,35-40,llA,63-74,21-37,llB,24-53,7-26,lll,26-50,10-23,15,年无进展生存率,早期病变,(IA,IB,IIA)25%,晚期病变,(IIB,III,IV)80%):,通常需要降脂药物干预治疗,如果甘油三酯水平超过,350mg/dL,应该及时予阿伐他汀或非诺贝特等降脂药治疗,避免使用吉非洛齐，因为它可以增加贝沙罗汀血药浓度，反而加重高脂血症,应用贝沙罗汀前一周开始低脂饮食,对于有糖尿病等代谢性疾病的患者可以小剂量开始缓慢加量,白细胞降低（,11%,左右）,中枢性甲状腺功能减退（,30%-70%,）,Zhang C,Duvic M.Dermatol Ther.2003;16:322-330.Kempf W,et al.Hematol Oncol Clin N Am.2003;17:1405-1419.,口服贝沙罗汀治疗,CTCL,体外光分离疗法,全 血,红细胞,白细胞,WBC,8-,甲氧补骨脂素,紫外光,A,光激活,回输给患者,回输给患者,治疗方案,:,每次,3,小时，连续,2,天；每四周一次,病程短（,2,年）、外周血异形淋巴细胞数不多，且,CD8+T,淋巴细胞和,NK,细胞计数正常的,Szary,综合征患者最适宜接受,ECP,治疗。,可能的机制：,诱导淋巴细胞凋亡,导了单核细胞到树突状细胞的分化,DC,细胞吞噬凋亡的淋巴细胞，并向细胞毒,T,细胞递呈肿瘤抗原,Zic JA.Dermatol Ther.2003;16:337-346.,体外光分离疗法,分期,病例数,OR,%,CR,%,IB,25,64,28,IIA,25,56,24,IIB,19,53,26,III,28,36,18,IVA,86,51,20,IVB,11,27,9,Skin stage T1,7,57,43,Skin stage T2,68,62,28,Skin stage T3,44,32,16,Skin stage T4,224,58,15,Szary syndrome,105,43,10,Zic JA.Dermatol Ther.2003;16:337-346.,体外光分离疗法化疗,很高的反应率，但是并不能延长生存期，反应期,6,个月,只能用于姑息治疗、减轻症状,肿瘤破坏了皮肤的完整性，在化疗后骨髓抑制可能会发生威胁生命的严重感染,口服制剂或一些新药,:,Deoxycoformycin,（喷司他丁）,Gemcitabine,（吉西他滨）,:II,期临床试验,(N=32),，未经治疗,CTCL,，,7(22%)CR,17(53%)PR,聚乙二醇脂质体多柔比星,:34,例,CTCL,患者,15 CR(DFS 13.3,个月,),15 PR,Kuzel TM.Dermatol Ther.2003;16:355-361.Pichardo DA,et al.Leuk Lymphoma.2004;45:1755-1765.Marchi E,et al.Cancer.2005;104:2437-2441.,Wollina U,et al.Cancer.2003;98:993-1001.,自体移植可取得较高完全缓解率，但是几乎所有患者均在,1,年内复发。异基因造血干细胞移植对于年轻的进展或难治患者可能能够延长生存期，资料相当有限。,病例数,/,年龄,预处理,GVHD,预防,Outcome,Soligo 2003,N=3(51-60),Fludarabine,TBI,CSA,MMF,3 CR:18 and 24 mo,1 dead d+73,Molina 2003,20