重症肌无力专题知识讲座课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,北京大学第一医院 袁云,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,北京大学第一医院 袁云,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,北京大学第一医院 袁云,学习重点,1、,2、,3、,北京大学第一医院 袁云,神经肌肉接头（,Neuromuscular junction,NMJ）,由神经末梢的突触前膜、突触间隙和肌纤维表面的突触后膜构成，神经末梢内充满含有,ACh,的突触小泡，突触后膜含有胆碱酯酶,（,Acetylcholinesterase,AChE,）,和已酰胆碱受体,（,Acetylcholine receptors,AChRs,）,北京大学第一医院 袁云,NMJ,的电镜超微结构：1、神经末梢,(,Nerve terminal),；2、,突触间隙(,Synapes)；3、,肌纤维表面的突触后膜(,Postsynaptic memberane);4、,肌原纤维（,myofilament）,1,2,3,4,北京大学第一医院 袁云,NMJ,和,AChR,模式图,RyR,北京大学第一医院 袁云,（,Acetylcholine receptors,AChRs）,北京大学第一医院 袁云,神经肌肉接头疾病,Neuromuscular disorders,一、先天性,1、突触前膜,ACh合成和包装缺陷,家族性婴儿MG,钙离子通道蛋白病,2、突触间隙,先天性,AChE,缺乏,3、突触后膜,先天性,AChR,异常,北京大学第一医院 袁云,神经肌肉接头疾病,Neuromuscular disorders,二、获得性,1、突触前膜异常,肉毒中毒和肌无力综合征,2、突触间隙胆碱酯酶缺乏,蛇毒中毒,3、突触后膜,AChR,缺乏,（,MG）,自身免疫性,MG,儿童和新生儿一过性,MG,药物性,MG,眼型,MG,抗-,AChR,抗体阴性的,MG,北京大学第一医院 袁云,自身免疫性MG的定义,MG,是,由于,自身免疫异常导致的,骨骼肌,NMJ,的,AChR,减少,伴随,神经肌肉,传递障碍,的,自身,免疫性疾病,。,1、免疫特点,:约80的病人血清出现,AChR-ab，,另20%,AChR-ab,阴性者出现酪氨酸激酶受体（,RyR）,抗体阳性,。,2、病理特点,:突触后膜免疫复合物沉积和,AChR,减少。,3,、,生理特点,：,NMJ,的神经传导障碍。,4,、,临床特点,：,肌无力和活动后的病理性肌疲劳现象。,通过休息和给予胆碱脂酶抑制剂可以使症状改善,。,北京大学第一医院 袁云,历史,1872,年Willis,对,MG,进行了首次描述后，1893年,Goldflam,报道了另一例病人，并提出,肌疲劳现象,是此病的主要临床特点，2年后,Jolly,通过对肌肉进行电刺激也发现了肌疲劳现象，并描述为肌无力反应,。,1960年,Simpson,发现,MG,合并其他自身免疫病，,提示此病和自身免疫相关,。,1964年在体外试验中,发现,MG,的肋间肌微小终板电位波幅明显下降，推测重症肌无力的病变主要在突触前膜,。,1971年,Engel,发现,MG突触小泡的直径和,密度,均和正常人没有明显的差别，终板的萎缩在突触后膜远比突触前膜明显。,提示病变在突触后膜,。,北京大学第一医院 袁云,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,免疫功能异常,病毒感染,遗传基因异常,胸腺功能异常,北京大学第一医院 袁云,病因和发病机制,1973,Patrick,采用电鳗,含有,大量,AChR,的,电,器官,免疫家兔获得,MG动物模型，,Fambrough,发现MG的终板缺乏AChR，应用,-,银环蛇毒素标记MG病人的终板,，,发现AChR仅为正常对照的20,。,此后证实MG病人的终板在突触后膜存在,IgG,和补体的沉积，80的病人血清存在多克隆AChR-ab,。,2000,年发现在,AChR-ab,阴性,患者出现,抗酪氨酸激酶受体抗体（,RyR-ab）。,北京大学第一医院 袁云,抗体产生的原因,导致人体对AChR,或,RyR,产生抗体,的,原因,还不明确。,1、,病毒感染：,约10的病人在病毒感染后发病。,2,、,遗传因素：,许多MG病人和,HLA,相关，,高加索,人中,HLA-A8、DR3,相关，日本,MG,和,HLA-A2、W61、DR9,相关。我国,MG,和,HLA-AW33、AW32、BW32、BW51、BW60,有关。台湾,MG,和,HLA-BW46、DR9,有关。,在病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常,，提示遗传因素在发病中具有一定的作用。,3,、,和胸腺异常有关：,胸腺含有肌原性细胞，其表面,AChR,作为抗原刺激单核细胞和,T-,淋巴细胞导致发病。,北京大学第一医院 袁云,AChR,抗体,的作用部位,一、作用部位,靶抗原位于烟碱型,AChR,的,a1-,亚单位，典型,MG,靶抗原位于,e-,亚单位，获得性慢通道综合征,靶抗原位于,g-,亚单位，新生儿,MG,和复发性关节弯曲症,北京大学第一医院 袁云,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,1、,NMJ,突触后膜结构破坏,AcHR,和酪氨酸激酶受体减少,2、胸腺,增生或肿瘤,北京大学第一医院 袁云,北京大学第一医院 袁云,正常,NMJ,异常,NMJ,北京大学第一医院 袁云,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,一般资料,肌无力特点,MG,分类,MG,的变异型和特殊问题,北京大学第一医院 袁云,临床表现：一般资料,1,、,患病率,：,47/10万，发病率为0.20.5/10万。,2,、,发病年龄：,任何年龄组,发病,。两个发病高峰，第1个高峰,在20-30岁，女性多，第二高峰在50-60岁，男性较多。总体讲女性发病多于男性。,3,、,诱发和加重的因素：精神负担、高热、月经、感染、刺眼的光线。,4、死亡原因主要为,MG,危象。,北京大学第一医院 袁云,临床表现：肌无力特点,临床特征：,骨骼肌的病理性易疲劳现象,是,MG,必有的症状,。,肌无力,在,长时间休息后消失或明显改善，活动后出现或加重,为,病理性,肌疲劳现象,。,肌无力,在夜间睡眠,休息,后,消失，,下午加重称为,晨轻暮重现象,。,肌无力分布：,85%-90的病人首发症状为眼外肌麻痹,，眼睑下垂和复视。其次为,面肌、舌肌、咽喉肌和咀嚼肌群,受累及，出现,讲话弱和带鼻音,。,四肢或躯干肌也常,受累，,四肢近端肌重于远端肌，双侧,多,同时受累及。,呼吸肌和咽喉肌无力急性加重,导致,气管和支气管分泌物阻塞，,引起,呼吸功能衰竭为,重症肌无力危象。,腱反射正常，没有锥体束征和感觉异常。,北京大学第一医院 袁云,眼睑下垂,北京大学第一医院 袁云,MG,分类（,Ossermann 1958，1971）,1、,眼型,：,一侧或双侧眼外肌。约40眼型发展成全身型。,IIa、,轻度,全身型,：,缓慢进展,，,伴随眼外肌,症状,。,IIb、,中度全身型,：,伴随,延髓肌麻痹,，一般不累及呼吸肌,。,III、,急性快速进展型：病人表现为在几周和几月内急性,发病,和,迅速发展的球部肌肉、全身骨骼肌和,呼吸肌的无力，常合并胸腺瘤,。,IV、,严重型：,由,I、IIa,和,IIb,发展而来，,2年或更长时间后病情,突然恶化，常合并胸腺瘤。,北京大学第一医院 袁云,MG,的变异型,1、,儿童,MG：,先天性关节弯曲症和一过性新生儿,MG,2、,药物诱发性,MG,3、,抗,AChR-Ab,阴性,MG,4、,局部肌无力，,5、,获得性慢通道综合征,北京大学第一医院 袁云,2药物诱发性,MG,1、急性发病：,几天内出现,MG,表现，无,AChR,抗体，撤药后症状迅速消失。可能和已存在的,NMJ,病有关。,3、,导致,MG,恶化：,在几天和几周后发生，亚临床,MG,表现出来或已知的,MG,加重，存在抗,AChR,抗体，,可以明确对,MG,产生影响的药物包括:,抗菌素（新霉素、链霉素、庆大霉素、粘霉素和卡那霉素），抗风湿药物（泼尼松和氯奎），,NMJ,阻滞剂（箭毒、肉毒素和维库铵）,，,其他（奎尼丁、普鲁卡因酰胺、普鲁卡因、镁、,P,阻滞剂和苯托英。,这些药物在病人绝对不用，非用不可，监护呼吸和吞咽，,MG,症状加重，停药,3、,慢性发病：,引起,MG。,出现治疗后几周-几月，发展缓慢，停药后不完全恢复，出现抗,AChR,抗体。药物有青霉胺、苯托英、氯奎、奎尼丁、三甲双酮、普鲁卡因酰胺。,北京大学第一医院 袁云,MG,相关问题,1、,HLA,类型,2、,老年MG：少见，表现为眼肌和球部肌肉受累,，,肌无力持续存在多于肌疲劳现象，常合并胸腺瘤。,3、怀孕：,肌无力症状在怀孕,期间,恶化，也可以缓解，但常处于加重状态。分娩后70症状加重。,4、胸腺瘤（大于30岁）,：70的重症肌无力病人存在胸腺的异常，胸腺肿瘤出现在1040的病人。,5、合并其他疾病:,1015的,病人合并甲状腺疾病。,其次,合并红斑性狼疮、多发性肌炎和皮肌炎、干燥综合征、天疱疮、溃疡性结肠炎。,北京大学第一医院 袁云,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,1、肌疲劳实验,2,、,腾喜龙试验,3,、,电生理检查,，,4、,AChR-ab,和,RyR-ab,测定,5,、,胸腺,CT,检查和甲状腺功能,6,、,肌肉活检,。,北京大学第一医院 袁云,辅助检查,1、疲劳试验（,Jolly,试验,）：,受累及的肌肉重复活动后肌无力明显加重为疲劳实验阳性。如连续咀嚼30次出现无力。,Simpson,试验,：双眼向上注视1分钟出现眼睑下垂。,2、药物试验,：,腾喜龙试验,：,腾,喜龙10毫克,首先,静脉注射,2,mg,，在45秒内,无,肌肉副作用出现再注射,8,mg,。,注射后症状在几秒到一分钟后明显好转,，,持续10分钟恢复原状。,新斯的明试验：新斯的明0.5-1,mg,肌肉注射，20分钟症状明显改善，疗效持续1-2小时。,北京大学第一医院 袁云,电生理检查,进行,重频刺激检查必须首先停,胆碱脂酶抑制剂,17,小时。,在,MG,病人高频刺激没有改变，在,低频,重复刺激出现波幅递减现象,，,一般,采取,3-5/秒刺激56,次的方法，递减的幅度至少,大于,10,以上,。在静脉注射,腾喜龙,后,好转,。严重,MG,病人通过胆碱脂酶抑制剂也不能改善临床症状，在此情况下EMG显示肌病改变,。,北京大学第一医院 袁云,辅助检查,4,、,AChR-ab,和,RyR-ab,测定,：,8090的病人出现阳性，在缓解期仅24的病人阳性,。,眼肌型约50阳性，轻度全身型阳性率为80,，,中度严重和急性全身型100阳性,，,慢性严重型89阳性,。,在,AChR-ab,阴性的,MG,存在,RyR-ab,滴度升高。,不同,病人横向比较,抗体,滴,度和临床症状,无,相关性。纵向比较，但血清抗体滴度下降50并持续一年以上多数病人的临床症状缓解，免疫抑制剂、血清置换和胸腺切除后临床症状的改善和血清抗体滴度的下降相关，胆碱脂酶抑制剂对抗体滴度,无,影响,。,注意：,不同的试验方法和抗原的不同,，,其检查结果也不同,。,北京大学第一医院 袁云,辅助检查,5、胸腺和甲状腺检查：,25的胸腺瘤在前后位和侧位,X,光检查阴性，,CT,检查有助于胸腺瘤的诊断。,亚洲病人常合并甲状腺疾病，需要检查甲状腺功能,G。,6,、,肌肉活检,：少部分病人出现淋巴溢现象和个别肌纤维出现变性改变，此外可见肌病改变。电镜检查显示神经末梢和突触后膜萎缩变短，AChR脱失，出现免疫复合物沉积。,北京大学第一医院 袁云,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断,治疗和护理,病程与预后,诊断程序,MG,的诊断标准,鉴别诊断,北京大学第一医院 袁云,基础研究,（病理诊断）,肌肉活检电镜检查,(临床诊断),常规检查,血清抗体、胸腺、甲状腺,肌电图、药物试验、诱发试验,病史,、,家族史查体,MG,的检查程序,北京大学第一医院 袁云,MG,的诊断标准（1999年）,1、临床表现：肌无力和病理性肌疲劳现象，,2、药理学实验：胆碱酯酶抑制剂实验阳性,3、电生理检查：肌电图显示低频重频刺激递减大于10%,4、免疫学检查：血清,AChR-ab,或RyR抗体,滴度升高,5、形态学检查：,NMJ,的,AChR,减少和后膜破坏,6、鉴别诊断：除外其他疾病。,根据病人出现获得性眼外肌和全身的肌无力和肌疲劳、,腾喜龙试验阳性和肌电图的递减现象可以诊断,MG，,病人出现AChR-ab可以进一步证实此病的存在,。,如果还有其他,神经,肌肉病的依据，应当进行肌肉活检和血清酶学检查，如果没有眼外肌受累或仅眼外肌受累，没有晨轻暮重现象，出现不典型的神经系统改变，即使肌电图显示有递减现象和,腾喜龙,阳性,MG,的诊断不能确定。,北京大学第一医院 袁云,鉴别诊断,包括眼外肌病变和出现肌疲劳的疾病,中枢神经系统,疾病：,脑干疾病,和,肌萎缩侧索硬化,心,因性疾病：,无力虚弱综合征,或,慢性肌,疲劳,综合征,肌肉病：,线粒体病,眼肌型,、,眼咽型肌营养不良,其他,神经肌肉接头病,：,先天性肌无力综合征,、,LambertEaton,综合征,和肉毒杆菌,中毒,北京大学第一医院 袁云,北京大学第一医院 袁云,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,治疗,原则,治疗,方法：,1,、,增加,NMJ,的,Ach,量，胆碱脂酶抑制剂。,2、针对免疫异常，,免疫抑制剂和血浆置换。,3、针对胸腺异常，胸腺切除和放疗。,北京大学第一医院 袁云,治疗,原则,进行,个体化治疗。,一般情况下,首先应当考虑病人是否适合进行胸腺切除,治疗,。其次为应用胆碱脂酶抑制剂、强地松、环磷酰胺和血浆置换，应当关注病人的精神状态,。,北京大学第一医院 袁云,胆碱脂酶抑制剂,最常用的治疗,和,试验性治疗,MG,药物,。,单一用药，个别情况下联合用药,。,必须对每个病人进行观察，根据临床症状加重和缓解调节用药的剂量,。,首选溴比斯的明，,对球部和骨骼肌无力效果好,。,此药作用持续36小时，一天服用4次和多次，每次10毫克，而后逐渐加大到稳定可以耐受的剂量，和病人的生活习惯相适应。,一次不超过120毫克，,轻中度,MG,每天药物总量120360毫克。,新斯的明,起效快，持续23小时，对四肢肌无力效果好,。,北京大学第一医院 袁云,免疫抑制剂,1,、,激素,：,应用,范围是,小到中等剂量的胆碱脂酶抑制剂不能获得满意的疗效,，,胸腺切除术前或术后,。,激素治疗早期有可能加重病情出现危象（开始的3-8天），,病人应当住院进行短期的监护、作好气管插管的准备。,每两天给予,泼尼松,100毫克，清晨顿服，同时给予小剂量溴比斯的明，,13个月获得稳定改善,，46个月后继续好转，维持5080毫克/两天,。,必须缓慢减量至每两天20毫克，治疗1年后再经数月逐渐减量停药。,总,疗程3-4年。,2,、,硫唑嘌呤,：,80的病人可以获得疗效，每天给予150200毫克，此药有致畸作用，对男女均应避孕,。,临床症状改善一般出现在治疗后26个月,，应当继续给予胆碱脂酶抑制剂,。,治疗维持12年，每周进行血象检查，每月进行转氨酶和肾脏功能检查，如果白细胞低于2500停药,。,极严重的全身型,MG,应当联合应用硫唑嘌呤和小剂量激素。,北京大学第一医院 袁云,血浆置换,适应症：,在非常严重的全身型和爆发型,MG,以及合并呼吸危象时如果上述方法不能很快获得治疗效果可以采用血浆置换来挽救病人的生命,。,疗效一般血浆置换的第一天病情好转，血浆AChR-ab下降，经过几次置换后疗效可以得到巩固。为了获得长时间的病情稳定应当同时给予免疫抑制剂。,缺点,：,出现大量的并发症、价格昂贵,、,作用短暂。,北京大学第一医院 袁云,胸腺手术或放疗,1、手术治疗：,IIb、III,和,IV,型,MG,病人如果在6个月,内,保守,治疗,症状没有缓解应当进行手术治疗,。,胸腺瘤,可能是恶性的或呈现浸润生长，所以必须手术治疗。,60岁以上,的病人胸腺出现退休性改变，所以没有必要进行手术治疗。,2,、,放射治疗：,胸腺癌和其他胸腺瘤不能手术者，可以进行放射治疗。,北京大学第一医院 袁云,重症肌无力危象,重症肌无力,危象的严重症状是,呼吸功能衰竭,。,1、,肌无力危象,是呼吸肌和咽喉肌无力急性加重以及气管分泌物阻塞，胆碱酯酶抑制剂不足导致,。,出现在50%的胸腺瘤病人和球麻痹的病人,，,最常见。,2、,胆碱能危象,胆碱脂酶抑制剂过量产生烟碱样运动终板阻断作用而引起,。,一般出现在胸腺手术和免疫抑制剂治疗病人症状好转后还给予高剂量的胆碱酯酶抑制剂，,不常见。,3、,反拗危象,是对胆碱酯酶抑制剂不敏感导致。？,北京大学第一医院 袁云,危象的鉴别,北京大学第一医院 袁云,重症肌无力危象的处理,在危急状态下,首选抢救措施是进行人工呼吸,。只有做气管插管并清除了气管内分泌物后，才能开始寻找导致危象发生的原因及进行其他治疗。应停止胆碱脂酶抑制剂数天，进行腾喜龙试验，静脉注射2毫克,腾喜龙后病人更无力,，,停止,试验,，,提示,胆碱能危象,；,如果病人肌无力改善，,提示,肌无力危象,。,危机不能被马上控制，必须进行气管切开,。,长时间应用胆碱脂酶抑制剂可以引起运动终板对已酰胆碱暂时的不敏感，,在进行持续监护情况下停止所有的药物14天，,而后重新治疗多数可以获得满意的疗效。,北京大学第一医院 袁云,