诺和平血糖变异性是良好血糖控制的另一维度(2017新).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Presentation title,Date,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Presentation title,Date,T2DM,患者的病例分析,基本信息,男，,55,岁，糖尿病病程,5,年,H 175cm,，,W 83kg,，,BMI 27.1kg/m,2,，,BP 130/85mmHg,二甲双胍,0.5g 3/,日，格列美脲,3mg/,日,实验室检查,诊断及治疗,2,型糖尿病,二甲双胍,0.5g 3/,日，格列美脲,3mg/,日；甘精胰岛素,14u,皮下注射 睡前,血糖,HbA1c 8.7%,，,FPG 9.5mmol/L,，,PPG 12-14mmol/L,血脂,TG 0.87mmol/L,，,HDL-C 1.21mmol/L,，,LDL-C 2.05mmol/L,，,TC 5.41mmol/L,肝肾功能正常,治疗后连续,3,天血糖水平监测,血糖,(mmol/L),本患者治疗后,连续,3,天,血糖监测结果显示，,血糖控制改善，但仍未达标,多天,的,FPG,差异,较大，为了避免低血糖风险，不能进一步充分调整基础胰岛素剂量以达标,由临床病例的引发的思考,这种多天之间空腹血糖水平变异性大的现象,在临床上是否常见？,是否会为糖尿病患者的临床管理带来困扰？,这种现象要如何改善？,随着进一步分析，,HbA1c,并不是并发症减少的全部原因,DCCT,研究：强化治疗与常规治疗组,HbA1c,水平相同时，视网膜病变风险不同,常规治疗组,研究时间,(,年,),视网膜病变发生率,(/100,人,/,年,),强化治疗组,研究时间,(,年,),视网膜病变发生率,(/100,人,/,年,),Hirsch IB,et al.J Diabetes Complications.2005 May-Jun;19(3),：,178-81,平均,HbA1c,平均,HbA1c,HbA1c,最多可解释,11%,的视网膜病变危险,各种因素对糖尿病视网膜病变发生风险影响的占比,Diabetes.1995 Aug;44(8):968-83.,Hirsch IB.Diabetes Care 2015;38:16101614,以,HbA1c,表示的血糖暴露最多可解释,11%,的视网膜病变风险；,其他变量可能与剩余,89%,的风险有关,遗传易感性,筛查期,HbA1c,水平,餐后高血糖,低血糖导致的激素负反馈调节,基于,DCCT,研究的数据分析,血糖变异性与视网膜病变及肾脏病变风险密切相关,Kilpatrick ES,et al.Diabetes Care.2008 Nov;31(11):2198-202.,HbA1c SD,水平,1,4,风险比,HR,(95%CI),-,0.5,2.5,2.26,(1.633.14),视网膜病变,P,0.0001,1.80,(1.372.42),肾脏病变,P,0.0001,P,值,HbA1c SD,每增加,1%,对应的,HR,数据来源于,DCCT,研究中的,1441,例受试者，评估,T1DM,患者,HbA1c,变异性与视网膜病变和肾脏病变风险的关系,常规治疗,组,HbA1c,变异性高于强化,治疗,组,，血糖变异性可预测视网膜病变和肾脏病变的风险,与,HbA1c,相比，血糖变异性可更好预测,T2DM,患者大血管病变,Su G,et al.Cardiovasc Diabetol.2011 Feb 25;10-19.,ROC,曲线,特异性,敏感性,MAGE,HbA1c,参考线,MAGE,：平均血糖波动幅度,;HbA1c,：糖化血红蛋白,ROC,曲线下面积：,MAGE 0.618(95%CI 0.555,0.680),p=0.001,；,HbA1c,0.554(95%CI 0.487,0.620),p=0.129,研究纳入的,344,例伴发胸痛的,2,型糖尿病患者中，,252,例患者的冠状动脉造影显示冠状动脉疾病,(,冠状动脉狭窄,50%,管腔直径缩小,),，,92,例患者无冠状动脉疾病，评估血糖变异性与,2,型糖尿病冠状动脉疾病间的关系,ROC,曲线：受试者工作特征曲线,血糖变异性,(MAGE),是预测,T2DM,患者冠状动脉疾病,(CAD),的显著因素,血糖变异性作为一项重要的血糖控制指标，进入人们的视线,DCCT,研究的重新解读，使血糖变异性进入人们的视线，越来越多的证据表明：血糖变异性是独立于,HbA1c,和遗传学导致微血管并发症的独立风险因素,1,血糖变异性在临床血糖监测中的评价方法,血糖变异性作为一种新的指标可预测糖尿病并发症风险,2,血糖变异性是评价糖尿病并发症的发生风险的一项重要指标,3,Hirsch IB.Diabetes Technol Ther.2005 Oct;7(5):780-3,Frontoni S et al.Diabetes Res Clin Pract.2013 Nov;102(2):86-95,Hirsch IB.Diabetes Care 2015;38:16101614,小结,血糖控制,良好可以降低糖尿病并发症的发生率，,但,良好的血糖控制,(HbA1c),并,不是并发症减少的全部原因,H,bA1c,仅能解释部分并发症的发生风险，血糖变异性作为一项独立于,HbA1c,的血糖控制指标，与并发症风险关系更密切,目录,DCCT,试验重读：血糖变异性引发关注,血糖变异性的定义以及评估指标,血糖变异性的在糖尿病管理中的重要性,选择合适治疗方案，改善血糖变异性,血糖变异性的基本概念,血糖变异性包括日间血糖变异性和日内血糖变异性,日内血糖变异性 由餐后高血糖和低血糖构成,日间血糖变异性 表示日间空腹血糖的变化,中国,2,型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识,Frontoni S,et al.Diabetes Res Clin Pract.2013 Nov;102(2)86-95.,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,23,24,120,40,80,0,160,200,240,280,320,360,400,22,血糖,mg/dL,时间,(h),血糖波动,血糖变异性,日内血糖波动,Penckofer et al.Diab Tech Ther 2012;14:30310,日内血糖变异性由未经,合理控制的高血糖和治疗不当导致的,低血糖造成,Penckofer et al.Diab Tech Ther 2012;14:30310,血糖,mg/dL,120,40,80,0,160,200,240,280,320,360,400,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,23,24,22,时间,(h),血糖变异性,日间血糖变异性,日间血糖变异性体现,多天,血糖水平的变化,血糖变异性的常用评估指标,Int J Mol Sci.2014 Oct 13;15,(,10,),18381-406,徐芬娟,沈飞霞,.,中国糖尿病杂志,2014,09:852-855,指标,概念,说明,日内血糖波动,(,需,SMBG,或,CGMS,监测,),SDBG(,血糖水平标准差,),血糖水平标准差,血糖变异性的常用表示方法,CV(,血糖变异系数,),SD,除以平均血糖,SD,校正平均血糖,MAGE(,平均血糖波动幅度,),绝对上升和下降超过,1,个,SD,的总平均血糖值,忽略平均血糖值上升或下降绝小于,1,个,SD,M,值,各血糖值相对于目标血糖水平偏移大小,与高血糖相比，更能反映低血糖,日间血糖变异性,(,需,SMBG,或,CGMS,监测,),MODD(,日间血糖平均绝对差,),在连续两天的同一时间点血糖值间差的绝对值,进餐时间对,MODD,值影响大,SD-FPG(,空腹血糖标准差,),几周至几年,FPG,的标准差,反应长期血糖变异性,SD-HbA1c(HbA1c,标准差,),几个月至几年,HbA1c,的标准差,反应长期血糖变异性,其他,MTT(,餐时糖耐量检测,),更多的是反应生理性餐后血糖变异性,需要与标准餐进行对比,1,5-AG(1,5-,脱水葡萄糖醇,)存在尿糖时降低,反应餐后高血糖,GA(,糖化血清白蛋白,),反应过去,12,周内平均血糖的变化,反应总体高血糖和血糖变异性,SMBG,：自我血糖监测；,CGMS,：连续动态血糖监测,目录,DCCT,试验重读：血糖变异性引发关注,血糖变异性的定义以及评估指标,血糖变异性的在糖尿病管理中的重要性,选择合适治疗方案，改善血糖变异性,血糖变异性是糖尿病管理中独立于,HbA1c,的一项重要指标，是良好血糖控制的另一维度,糖尿病患者的血糖控制包括四维维度，其中,血糖变异性,是与,HbA1c,、餐后血糖及空腹血糖同等重要的第四个血糖指标,1,1.Tay J,et al.Annu Rev Nutr.201535:389-424,2,.,Monnier L et al.Diabetes Metab Res Rev.2009 Jul;25(5)393-402.,3.Candido R.Diabetes Obes Metab.2013 Sep;15 Suppl 2:9-12.,血糖变异性可作为血糖控制的评估指标，用于指导临床治疗，预防患者不良预后的发生,(,如低血糖，大血管,/,微血管并发症等,),3,高血糖和氧化应激导致糖尿病并发症风险的模型,2,空腹血糖,HbA1c,餐后血糖,血糖变异性,激活氧化应激,激活氧化应激,并发症风险,HbA1c,水平相同时，血糖波动幅度存在差异,平均血糖,(HbA,1c,),患者,A(HbA,1c,=7.8%),患者,B(HbA,1c,=7.8%),低血糖,高血糖,血糖,(,mg/dL),120,40,80,0,160,200,240,280,320,360,400,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,23,24,22,时间,(h),Penckofer S et al.Diabetes Technol Ther.2012 Apr;14(4):303-10,血糖变异性与,HbA1c,无显著相关性,Derr R,et al.Diabetes Care.2003 Oct;26(10),:2728-33.,校正平均血糖后的,HbA1c,校正平均血糖后的,SDBG,r=0.071,研究纳入,136,例糖尿病患者，获得,256,份自我血糖监测和,HbA1c,数据，分析血糖变异性和,HbA1c,的相关性,SDBG,血糖标准差,血糖变异性与糖尿病不良结局相关,增加低血糖风险,增加糖尿病并发症风险,增加死亡率,血糖变异性,日内血糖波动,(,餐后血糖波动,),与低血糖相关,Inzucchi SE,，,et al.Diabetes Res Clin Pract.2015 Apr;108(1):179-86.,SD,MAGE-7pt,MAG-7pt,CV,患者的相关系数,P,值,患者的相关系数,P,值,患者的相关系数,P,值,患者的相关系数,P,值,低血糖事件,0.1319,0.0001,0.1164,0.0001,0.1096,0.0001,0.1379,0.0001,餐后血糖波动与低血糖事件显著相关,7pt,：检测的,7,个点的值,研究纳入,1699,例接受胰岛素强化治疗的,2,型糖尿病患者，评估基线血糖变异性，包括血糖标准差,(SD),，平均血糖波动幅度,(MAGE),，平均绝对血糖,(MAG),，血糖变异系数,(CV),，高血糖指数,(HBGI),和低血糖指数,(LBGI),与低血糖事件相关性,低血糖风险,日间血糖变异性,(,空腹血糖变异性,),与夜间低血糖相关,T1DMT2DM,p,0.001,3,个月,0,5,10,15,20,25,30,35,40,CV FPG(%),p,5mg/L,肾功能不全,年龄,65,岁,2.492(1.315,4.720),p=0.005,1.936(1.044,3.590),p=0.036,2.612(1.413,4.831),p=0.002,1.425(0.817,2.486),p=0.212,1.857(0.969,3.557),p=0.062,2.851(1.294,6.285),p=0.009,2.756(0.744,10.203),p=0.129,2.516(1.415,4.474),p=0.002,0.00,2.00,4.00,6.00,8.00,10.00,12.00,比值比,多变量分析为独立的冠状动脉疾病,(CAD),的决定因素。,MAGE,3.4mmol/L,时，,CAD,风险增加，,MAGE,是,CVD,的独立危险因素,MAGE,：平均血糖波动幅度；,hs-CRP:,超敏,C,反应蛋白。,并发症风险,Su G,et al.Cardiovasc Diabetol.2011 Feb 25;10-19.,日间血糖变异性,(,空腹血糖变异性,),与糖尿病大血管发症的相关,Hirakawa et al.Diabetes Care 2014;37:235965,纳入,ADVANCE,研究中强化治疗组的,4399,例患者，评估随访间,HbA1c,和,FPG,的变异性,(VVV),对,ADVANCE,研究主要终点的影响,HR,代表,FPG-SD,每增加,10%,，不良结局风险的增量,空腹血糖变异性预测大血管与微血管并发症复合终点,HR(95%CI),：,1.12(1.08,1.16),P,18,岁，无心血管疾病史或心绞痛症状。评估,T2DM,患者中,HbA1c,变异性与亚临床冠状动脉粥样硬化的关系。亚临床冠状动脉粥样硬化定义为：钙化积分,400,且无心脏病相关症状,亚临床冠状动脉粥样硬化发生率,P,=0.0297,P,=0.0484,P,=0.0484,HbA1c,变异性高的,2,型糖尿病患者亚临床冠状动脉粥样硬化发生率显著升高,并发症风险,日内血糖波动,(,餐后血糖波动,),与糖尿病微血管并发症相关,仅在,HbA1c7,的糖尿病患者，,空腹到餐后,2,小时血糖波动,(2-hPBG-FBG),与肾小球滤过率,(eGFR),的增加和肾小球高滤过,(GHF),风险增加显著关联,，随,2-hPBG-FBG,增加而增加。此外，,2-hPBG-FBG,和,eGFR,呈非线性相关,2-hPBG-FBG,与,eGFR,的多元线性回归分析,模型,1,：未校正；模型,2,：校正年龄、性别、体重指数、收缩压和舒张压；模型,3,：模型,2,加校正空腹胰岛素，胆固醇，甘油三酯，吸烟和喝酒,Hou X et aL.PLoS One.2014 Oct 31;9(10):e111173.,HbA1c(%)7,模型,自变量,系数,(95%Cl),P,值,模型,1,2-hPBG-FBG,per mg/dL,0.041(0.010-0.072),0.009,模型,2,2-hPBG-FBG,per mg/dL,0.040(0.019-0.061),0.001,模型,3,2-hPBG-FBG,per mg/dL,0.036(0.015-0.057),0.001,HbA1c(%),-1.272(-3.424-0.880),0.246,并发症风险,日间血糖变异性,(,空腹血糖变异性,),与糖尿病微血管并发症相关,中度视网膜病变,重度视网膜病变,平均,HbA1c6.93,FPG SD,29.3,*,平均,HbA1c,6.93,FPG SD,29.3,*,平均,HbA1c6.74,FPG SD,26.1,*,平均,HbA1c,6.74,FPG SD,26.1,*,(1.118.14),(1.024.46),P,=0.030,P,=0.043,(0.8721.42),(1.127.74),P,=0.073,P,=0.029,HR(95%CI),多变量分析,FPG SD,与视网膜病变的关系,P,=0.013,P,=0.023,HR(95%CI),(1.071.70),(1.041.71),多变量,Cox,回归模型分析,FPG SD,与视网膜病变的关系,Takao T et al.Diabetes Res Clin Pract.2010 Sep;89,(,3,):,296-302,并发症风险,*,vs FPG SD,26.1,；*,vs FPG SD,29.3,HbA1c,变异性与糖尿病微血管并发症显著相关,Gorst C,et al.Diabetes Care.2015 Dec;38(12):2354-69.,一项纳入,20,项研究,(7,项,T1DM,，,13,项,T2DM),的荟萃分析，评估在,T1DM,和,T2DM,中，,HbA1c,变异性与微血管和大血管并发症及死亡率的关系,1,3,危险比,RR,(95%CI),0,1.56(1.08,2.25),T1DM,肾脏疾病,2.11(1.54,2.89),T1DM,视网膜病变,2,T2DM,肾脏疾病,1.34(1.15,1.57),荟萃分析结果显示：,HbA1c,变异性增加，,T1DM,和,T2DM,患者微血管并发症风险显著增加,并发症风险,日内血糖波动,(SDBG),增加,ICU,及住院死亡率,Egi M,et al.Anesthesiology.2006;105(2),：,244-52.,死亡率,(%),SDBG,范围,一项多中心回顾性调查研究，纳入,7049,例危重患者，评估血糖波动与,ICU,及住院死亡率的关系,各组比较，,P,均0.01,死亡风险,日间血糖变异性,(,空腹血糖变异性,),增加,2,型糖尿病患者死亡风险,Muggeo,M.et al.Diabetes Care 2000;,23:45-50,评估意大利维罗纳,1409,例年龄在,56-74,岁,2,型糖尿病患者，随访,10,年。观察平均空腹血糖水平、空腹血糖变异系数与患者死亡率的关系,空腹血糖变异系数为,2,型糖尿病患者死亡独立危险因子：变异系数越大，生存率越低,FPG CV,：空腹血糖变异系数,时间,(,年,),FPG CV18.7%,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,生存率,死亡风险,HbA1c,变异性与糖尿病患者全因死亡风险相关,T2DM,患者中，,HbA1c,变异性与全因死亡显著相关，,HbA1c-SD,每增加,1%,，年轻亚组患者的全因死亡风险增加,49.5%,；老年患者全因死亡风险增加,77.8%,Wan EY,et al.J Diabetes Complications.2016 Sep-Oct;30(7):1240-7.,校正风险比,HR,(95%CI),T2DM HbA1c-SD,P,值,1.702,(1.5191.907),全因死亡风险,P,0.001,1.495,(1.1541.936),全因死亡风险,(65,岁,),P,=,0.002,1,2,0.5,1.51.778,(1.5632.024),全因死亡风险,(,65,岁,),P,=,0.017,一项回顾性队列研究，纳入,91866,例,T2DM,患者，年龄,18,岁，无,CVD,病史，评价中国初级治疗的,T2DM,患者,HbA1c,变异性与,CVD,及死亡率的关系,死亡风险,血糖变异性的机制,通过激活氧化应激增加并发症风险,血糖变异性通过活化氧化应激、内皮功能紊乱、激活凝血系统和炎性反应等多种过程参与糖尿病慢性并发症的进展,短期和长期血糖变异性造成的糖脂毒性可导致内皮功能的进一步恶化,血糖升高,短期血糖变异性,长期血糖变异性,低血糖,血糖高峰,糖毒性,氧化应激,内皮功能障碍,表观遗传改变,主要评估指标为：,HbA,1c,主要评估指标包括：,标准差,(SD),、变异系数,(CV),和平均血糖波动幅度,(MAGE),、,1,5,脱水葡萄糖醇,(1,5-AG),等,游离脂肪酸,脂毒性,微血管病变,大血管病变,krha J,et al.Rev Endocr Metab Disord.2016 Mar;17(1):103-10.,血糖变异性增加糖尿病患者的氧化应激水平,相关性,血糖代谢指标,MAGE,AUC,PP,MODD,d-ROMs,(,活性氧代谢物,),R,值,0.565,0.254,0.488,P,值,0.001,0.037,0.001,Ohara M,et al.Diabetes Res Clin Pract.2016 Oct 14;122:62-70.,一项横断面分析，纳入,68,例,T2DM,患者进行,72h,连续血糖监测，旨在评价日内及日间血糖变异性对氧化应激的影响,日内及日间血糖变异性指标均与氧化应激水平,密切相关,AUCpp,餐后血糖曲线下面积；,MODD,日间血糖平均绝对差,血糖变异性是导致,AGEs,升高的代谢因素,Watanabe M,et al.J Cardiol.2016 Jul 25.pii:S0914-5087(16)30144-7.,纳入,28,例行冠脉造影的糖尿病前期患者，通过,CGM,测量平均血糖波动幅度,(MAGE),，评估昼夜血糖波动与甘油,-AGE,的相关性,p,1mg,kg,1,min,1,，停止输注人胰岛素,用药前,1h,内无葡萄糖输注,试验期间,(,用药后,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,14,16,20,24,和,28 h,采集血液样品,),(,用药后,24,小时内每分钟记录,GIR),单中心，随机,，平行，双盲研究,最后一次血样采集,28 h,给药前,4,小时，受试者连接生物监测器,GIR,葡萄糖输注率,;IV,静脉输注,;,NPH,中性鱼精蛋白胰岛素,;SC,皮下,Heise et al.Diabetes 2004;53:161420,Heise 2004,:,在,T1DM,患者中，与,NPH,和甘精胰岛素相比,地特胰岛素的日间血糖变异性显著更小,GIR-AUC,012h,变异系数,%,0,10,20,30,40,50,60,70,NPH,胰岛素,甘精胰岛素,地特胰岛素,59%,46%,27%,*,*,*,p,0.001 vs.,地特胰岛素；,AUC,曲线下面积,0,10,20,30,40,50,60,70,68%,48%,27%,*,*,GIR-AUC,024h,变异系数,%,NPH,胰岛素,甘精胰岛素,地特胰岛素,Heise et al.Diabetes 2004;53:161420,Klein,et al.Diabetes Obes Metab,2007;9:2909,甘精胰岛素,0.4,0.8 and 1.4 U/kg,地特胰岛素,0.4,0.8 and 1.4 U/kg,筛选,528,天,1456,天,1456,天,321,天,24-h,钳夹,随访,随机,27,T2DM,24-h,钳夹,24-h,钳夹,随机、双盲、对照研究，在,2,型糖尿病患者采用钳夹检测药效动力学曲线,Klein,研究：在,T2DM,患者中比较地特胰岛素与甘精胰岛素头对头的药效动力学特性,AUC,曲线下面积,;CV,变异系数,;GIR,葡萄糖输注率,p,0.00001,p,=0.00001,CV in GIR-AUC,012h,(%),地特胰岛素,甘精胰岛素,Klein,研究：在,T2DM患者，与甘精胰岛素相比，地特胰岛素日间血糖变异性显著更低,Klein,et al.Diabetes Obes Metab,2007;9:2909,Russell-Jones 2004:,研究设计,睡前地特胰岛素,+,餐时可溶性人胰岛素,(n=491),睡前,NPH,胰岛素,+,餐时可溶性人胰岛素,(n=256),3,周,导入期,随机分组,6,个月,CGMS,子集,(n=99),CGMS,子集,(n=39),一项在,1,型糖尿病患者中进行的,6,个月、多中心、开放性、随机、平行研究,(n=747),主要纳入标准,:,男性和女性,1,型糖尿病病程,1,年,年龄,18,岁,HbA,1c,12.0%接受一天一次基础,-,餐时中效或长效胰岛素治疗和接受短效人胰岛素或胰岛素类似物为基础胰岛素治疗的患者,Russell-Jones et al.Clin Ther 2004;26:72436,Russell-Jones 2004:,在,T1DM,患者中，与,NPH,相比，,地特胰岛素治疗日内血糖波动更小,时间,(h),个体平均血糖的平均偏差,(mmol/L),日间,夜间,3,2,1,0,1,2,6:00,14:00,18:00,22:00,6:00,2:00,10:00,Russell-Jones et al.Clin Ther 2004;26:72436,地特胰岛素,NPH,胰岛素,Russell-Jones 2004:,与,NPH,胰岛素相比，地特胰岛素治疗血糖变异性更低,地特胰岛素,NPH,胰岛素,血糖波动差异,差值,(,%,),P,值,均值,(SE),均值,(SE),均值,24h,血糖波动,55.11(2.20),62.99(2.55),9.67,15.4,0.039,夜间血糖波动,14.71(0.74),17.09(1.85),4.46,26.1,0.005,SD,-,FBG(mmol/L),2.82,3.60,0.78,21.7,0.001,Russell-Jones et al.Clin Ther 2004;26:72436,总结,良好的,HbA1c,控制并,不是并发症减少的全部原因,，血糖变异性同样是一项重要的因素，是良好血糖控制的另一维度,血糖变异性,可预测低血糖的发生，增加大血管和微血管并发症的发生率，降低患者的生存率，,减少血糖变异性,成为,血糖控制的新目标,多项临床研究结果证明，与甘精胰岛素和,NPH,相比，地特胰岛素可减少,T1DM,和,T2DM,患者的血糖变异性,Thank You,