达珂分层治疗MDS.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,地西他滨分层治疗MDS,宿州市立医院 血液科 马圣宇,The International Prognostic Score System for MDS(IPSS),Score,-,0 0.5 1.0 1.5 2.0,_,Percentage of,5 5-10 -11-20 21-30,blasts(%),Karyotype good intermediate poor,Lineages of,Cytopenia 0/1 2/3,Cytopenia:,(Neutrophils1500/ul,Hgb10g/dl,Plt100K/ul),Good:-Y,del(5q),del(20q),+8,Poor:complicate abnormalities，-7 Intermediate：between the two,Based on 816 untreated de novo MDS from large intitutional and national trial.,中国PAC试验中期数据,研究简介,研究目的,评价地西他滨治疗FAB分类系统中所有亚组，IPSS评分为中危-1,中危-2和高危的MDS,患者的疗效安全性及测定地西他滨的药代动力学。,疗效评价,主要疗效指标,：,总体缓解率,:CR+PR+mCR,（IWG2006疗效评估标准）,次要疗效指标,：总体生存率、,血液学改善情况,、细胞遗传学缓解率、进展为急性髓性白血病或死亡的时间、输血需求情况等。,安全性评价,不良事件、,实验室检查、生命体征等。,药代动力学评价,研究简介,研究设计,开放治疗期,所有受试者至少接受,4,个,疗程的治疗,（最长,2,年）,筛选期,14-1,天,随访期,半年,MDS(FAB,分类系统中所有亚型,IPSS,评分,int-1,int-2,高危,),N=132,3,天方案组：,34,例,5,天方案组：,98,例,研究设计图,本试验是一项随机、开放、多中心,IIIb,期临床研究。,基线特征分析,基 线 特 征 分 析,FAB,分型,WHO,分型,RAEB,分型占多数！,FAB,分型中的,RAEB-t,（,blast20%,）在,WHO2008,分型中已被划分为,AML,疗效评价：缓解率,ORR,：,CR+PR+mCR=,37.9%,。,3,天方案组,ORR(38.2%),与,5,天方案组,ORR(37.7%),无明显差异,指标,TOTAL,3,天方案,5,天方案,总疗程数,593,161,432,患者数,132,34,98,CR(%),PR(%),mCR(%),14(10.6%),3(8.8%),11(11.1),1(0.8%),0(0.0%),1(1.1%),35(26.5%),10(29.4%),25(25.5%),平均疗程数,4.5,4.7,4.4,ORR(%),60(37.9%),13(38.2%),37(37.7%),疗效评价：单纯血液学改善,HI,为,12.1%,，,3,天组,HI(11.8%),与,5,天组,HI(12.2%),无明显差异,指标,TOTAL,3,天方案,5,天方案,患者数,132,34,98,血液学改善（,%,）,二系改善（,%,）,红系改善和血小板改善（,%,）,红系改善和粒系改善（,%,）,血小板改善和粒系改善（,%,）,一系改善（,%,）,红系改善（,%,）,血小板改善（,%,）,粒系改善（,%,）,16,（,12.1%,）,4,（,11.8%,）,12,（,12.2%,）,4,（,3.0%,）,1,（,2.9%,）,3,（,3.1%,）,3,（,2.3%,）,1,（,2.9%,）,2,（,2.0%,）,0,（,0.0%,）,0,（,0.0%,）,0,（,0.0%,）,1,（,0.8%,）,0,（,0.0%,）,1,（,1.0%,）,12,（,9.1%,）,3,（,8.8%,）,9,（,9.2%,）,9,（,6.8%,）,0,（,0.0%,）,3,（,8.8%,）,6,（,6.1%,）,3,（,2.3%,）,3,（,3.1%,）,0,（,0.0%,）0,（,0.0%,）,0,（,0.0%,）,平均疗程数,4.5,4.7,.,4.4,CR+PR+mCR+HI=,50%,，与,ADOPT,研究相似,(51%),疗 效 分 析,132,个患者中，,66,个治疗有效，其中有血液学改善的患者数为,54,，占总患者数的,40.0%,和治疗有效 的患者,81.8,。,另外，,mCR,患者中有,69.2,的患者同时伴有,HI,24,18.1%,安全性分析,III级以上血液系统不良事件发生率,不良事件,TOTAL,疗程数,发生率（,%,）,疗程数,疗程数,发生率（,%,）,发生率（,%,）,3,天方案组,5,天方案组,III,级及以上的发热,伴中性粒细胞减少,III,级及以上的血红,蛋白减少,III,级及以上的血小板减少,III,级及以上的中性,粒细胞减少（单独,）,III,级及以上的中性,粒细胞减少（所有）,8,14.8,5,3.1,3,0.7,51,8.6,22,13.7,29,6.7,106,17.9,42,26.1,64,14.8,102,110,17.2,18.37,38,43,23.6,26.7,64,67,1.35,15.5,PAC中期数据分析小结,疗效,：,总有效率（50%）与欧美数据（51%）一致，5天方案（37.7%）和3天方案（38.2%）疗效相当；,高血液学改善率（40%，81.8%），以及达到mCR患者中多数伴有HI69.2%），提示患者在原始细胞比例下降的同时伴随临床症状的缓解。,安全性,：,5天方案组优于3天方案组，III级以上中性粒细胞减少（15.5%,26.7%）、血小板减少（14.8%,26.1%）、和血红蛋白减少（6.7%,13.7%）的发生率明显较低。,地西他滨治疗MDS国外研究进展,低危/中危-1 MDS治疗,中危-2/高危MDS治疗,MDS输血依赖：对生存的影响,一项,467,例,MDS,患者的回顾性分析,(1992-2002,年）提示，,输血依赖患者相对非输血依赖患者有着更差的生存期（,P 0.001,),；,一项,902,例,MDS,患者的多参数分析提示，,伴输血依赖、铁负荷的,MDS,患者有更差的生存期（,P,值均,0.0001,），更高的,AML,转化风险（,P,值分别为,0.003,、,0.0001,），可作为独立预后影响因素。,Malcovati L,J Clin Oncol,2005;23:75947603.,Sanz G,Blood,2008;112:abstract 640,非输血,输血依赖,MDS输血依赖：增加合并症风险,p=0.002,接受,RBC,输注,MDS,患者,未接受,RBC,输注,MDS,患者,总体医保人群,Stuart L Goldberg,MD,Blood 112:abst 636,2008,p=0.02,接受,RBC,输注,MDS,患者未接受,RBC,输注,MDS,患者,总体医保人群,输血依赖,3,年并发糖尿病的风险,输血依赖,3,年并发心血管疾病的风险,低危/中危-1MDS：更新的生存预后评分（MDACC,）,MDACC,评分提示低危,MDS,患者生存率依据危险分层可能从数月到数年；,最近有报道提示多数低危,MDS,患者死于,MDS,并发症；,故将来可考虑更改低危,MDS,的治疗模式，尤其对高评分的低危,MDS,患者可考虑早期积极治疗。,Garcia-Manero G,Shan J,Faderl S,et al.A prognostic score for patients,with lower risk myelodysplastic syndrome.Leukemia 2008;22:538543.,方案选择可,采取针对不同目的的个体化治疗计划，对,IPSS,中低危和中危,-1,，提高生活质量，,血液学的改善,和延长生存仍然是重点。,方案选择可,采取针对不同目的的个体化治疗计划，对,IPSS,中低危和中危,-1,，提高生活质量，,血液学的改善,和延长生存仍然是重点。,地西他滨临床试验：缓解率（中危,-1,）,地西他滨临床研究：摆脱输血依赖,Hagop Kantarjian M.D.,Cancer 2006;106:1794-80.,基于以上，美国批准地西他滨用于低危,伴症状性,血细胞减少的,MDS,治疗,Jianhui Wang,Thrombosis and Haemostasis 106.2/2011,体外试验表明,地西他滨可促进巨核细胞成熟,动物试验表明，地西他滨可促进血小板释放,Jh,，,Wang,The effect of decitabine on megakaryocyte maturation and platelet,release,。,Thromb Haemost 2011;106:337343,。,虽然,DNA,去甲基化在巨核细胞分化过程中的角色仍需要证实,，目前已经证实,地西他滨主要通过增强血小板释放和促进巨核细胞成熟两种机理升高血小板计数。,体外研究：地西他滨提升血小板,研究设计：,计划入组80例受试者，前40例按1：1随机分组，根据缓解情况对之后受试者进行调整分组；ITT人群65例：A组43例，B组22例,地西他滨 20 mg/m,2,x 3d，qd,SC,4周/1疗程(A组）;,地西他滨 20 mg/m,2,x 3，qw,SC,4周/1疗程（B组）,基线特征：,Garcia-Manero.2011,ASH,，,:abst 3812,2011ASH,：低剂量地西他滨治疗低危,/,中危,-1 MD,（,MDACC II,期）,低剂量地西他滨治疗低危,/,中危,-1 MDS,（,MDACC II,期）,-,疗效获益,Garcia-Manero.2011,ASH,，,:abst 3812,OIR,总体改善率,低剂量地西他滨治疗低危,/,中危,-1 MDS,（,MDACC II,期）,-,摆脱输血依赖,Garcia-Manero.2011,ASH,，,:abst 3812,基线有输血依赖：,基线无输血依赖：,自首剂至死亡的时间（天）,中位时间（天）,方案,A,：,674,方案,B,：,728,时序检验,P,值,方案,B vs,方案,A,：,0.4174,存活患者百分比,治疗,方案,A,（,N=43,，死亡,=8,）,方案,B,（,N=22,，死亡,=5,）,删失方案,A,删失方案,B,Garcia-Manero.2011,ASH,，,abst 3812,低剂量地西他滨治疗低危,/,中危,-1 MDS,（,MDACC II,期）,随访,500,天，中位,OS,未达到,低剂量地西他滨治疗低危,/,中危,-1 MDS,（,MDACC II,期）,结论：,DAC 20mg/m,2,/,天,sc,对低危和中危,-1MDS,有效，并且耐受性很好；,A,组和,B,组的,OIR,相似；,基于所有有效性和安全性结果，,A,组的,3,天给药方案 优于,B,组的每周一次共,3,周的给药方案。,Garcia-Manero.2011,ASH,，,:abst 3812,不良反应,AE:,地西他滨治疗MDS国外研究进展,低危/中度-1 MDS治疗,中危-2/高危MDS治疗,Park MJ,et al EJH,2008,p0.0001,p0.0001,IPSS,评分,vs WPSS,评分：生存期,IPSS,评分,WPSS,评分,*,Kaplan-Meier,分析,两类评分系统均提示,MDS,危险程度越高，患者生存期越短！,*,Kaplan-Meier,分析,Jang JH EJH 2008,IPSS,评分,vs WPSS,评分：,AML,转化率,p0.0001,p0.0001,IPSS,评分,WPSS,评分,两类评分系统均提示,MDS,危险程度越高，,AML,转化风险越大！,MDS细胞遗传学异常的发生率和生存期,德国,-,奥地利工作组根据细胞遗传学预后分层绘制的,KaplanMeier,生存曲线,对数秩和检验,:p 0.0001(,三自由度,),2072,例,MDS,患者中成功检出的染色体异常发生率,Haase D.Cytogenetic features in myelodysplastic syndromes.Ann Hematol 2008;87:515526.,Median OS,55,mo,Median OS,29,mo,Median OS,15,mo,Median OS,8,mo,From,German-Austrian,Dataset,HaaseD,etc(2006)New and comprehensive cytogenetic prognostication and categorization in MDS.Blood 108:252(Abstract),地西他滨可以作为等待移植时的桥接治疗,中危,-2,和高危，进展为急性白血病或者因疾病进展而死亡的风险很高，治疗目标包括,疾病自然病程的改变,，,细胞遗传学,的缓解,和生活质量,的提高。,地西他滨临床试验：缓解率（中危,-2,）,地西他滨,VS,强化疗：显著生存优势,地西他滨临床研究：细胞遗传学缓解,David P.Steensma,J Clin Oncol 27.2009 by American Society of Clinical Oncology,地西他滨的疗效通常和细胞遗传学缓解并存，,提示地西他滨,的治疗能改变疾病进程，,最终引起,MDS,克隆消失,。,地西他滨治疗后伴随伴细胞遗传学缓解者，,与长期预后改善,显著,相关,。,#,细胞遗传学完全缓解,2011ASH：,移植前去甲基化治疗获得缓解可预测MDS患者的移植转归,患者：56例MDS，中位年龄49岁,移植前情况：,19/56患者有效（CR 2例，mCR伴或不伴HI 15例，HI 2例）,21/56例SD，16/56例DP,随访：,中位随访18.3个月,评估2年时的总体生存率（OS）、无疾病生存率（DFS）、累积复发率（CIR）和治疗相关的死亡率（CITRM,）,评估方法：,疗效评估使用IWG 2006的标准,疾病进展（DP）使用以下2个标准：,将开始接受HMT时的原始细胞计数作为对照原始细胞水平（BL-start）,将接受HMT时获得最大疗效时的原始细胞计数作为对照原始细胞水平（BL-max）,Seung-Ah Yahng,et al.ASH 2011.,Abstract 2034.,移植前去甲基化治疗获得缓解可预测MDS患者的移植转归-,HMT疗效可显著预测MDS患者异基因SCT预后,将BL-start或者BL-max作为参考均显示出生存差异显著，但是BL-max的预测性更好,Seung-Ah Yahng,et al.ASH 2011.,Abstract 2034.,月,无病生存比例,P,0.0001,无病生存比例,P,0.0001,移植前去甲基化治疗获得缓解可预测MDS患者的移植转归,中高危亚组，HMT疗效也可显著预测MDS患者异基因SCT预后,在IPSS分型中危-2及高危患者中，与SD-max，LOR（丧失反应），或者PD-start相比，COR（持续缓解）的DFS显著更高,Seung-Ah Yahng,et al.ASH 2011.,Abstract 2034.,月,无病生存比例,P=,0.001,移植前去甲基化治疗获得缓解可预测MDS患者的移植转归结论,移植前，去甲基化治疗的疗效（包括疾病稳定）是异基因SCT治疗良好预后的显著预测因子,MDS患者的SCT治疗应在LOR和PD之前进行,HMT治疗效果对移植结果具有意义，值得进一步研究,Seung-Ah Yahng,et al.ASH 2011.,Abstract 2034.,地西他滨治疗MDS小结,地西他滨用于低危/中危-1 MDS：,具明确疗效及生存获益,显著摆脱输血，提高生活质量,地西他滨用于中危-2/高危MDS：,疗效和生存优势显著（对比强化疗和支持治疗）；,延缓AML转化,地西他滨治疗MDS可取得细胞遗传学缓解并伴有生存获益，提示地西他滨可从本质上清除恶性克隆，改变疾病进程。,移植前，去甲基化治疗的疗效是异基因SCT治疗预后的显著预测因子，MDS患者的SCT治疗应在LOR和PD之前进行,苏大附一院,地西他滨治疗,MDS/AML,资料,苏州大学附属第一医院,地西他滨分层治疗MDS病例资料,MDS,：,34,例,MPN:1,例,WHO,分型：,RA,（,2,例）；,RT,（,3,例）；,RAS,（,2,例）,RCMD,（,12,例）；,RAEB-1,（,7,例）；,RAEB-2,（,8,例）,男,24,例，女,11,例,中位年龄,45,岁（,19-79,岁）,平均年龄,48,岁,低剂量（3天）方案,治疗中低危MDS,疗效,ORR,80%,12/15,CR+PR,为,33.3%,HI,以上疗效为,66.7%,中位起效疗程数：,1,疗程（,1-2,疗程）,中位治疗疗程数：,2,疗程（1-8,疗程）,平均治疗疗程数：,2.37,疗程,ORR 66.7%,12/18,达珂5天方案治疗中高危MDS疗效,ORR,80%,4/5,ORR,61.5%,8/13,达珂5天方案,治疗中高危MDS,疗效,按不同危险度MDS统计分析,*,：,4,例中,2,例,HI,同时脱离输注,*,：,2,例中,1,例,HI,同时脱离输注,#,：,5,例中,1,例,HI,同时脱离输注,：,1,例,HI,同时脱离输注,按不同分型,MDS,统计分析,地西他滨分层治疗MDS小结,低剂量地西他滨3天方案在可评估的15例患者中获得,80%,的反应率，提示该方案可改善输血依赖,地西他滨5天方案在可评估的18例患者中获得,66.7%,的总反应率，中位疗程为 2个疗程,地西他滨5天方案亚组分析中，对于RCMD和RAS的反应率,80%,，与3天方案相当，可见对于,中低危的以骨髓衰竭表现的MDS，3天或者5天的地西他滨治疗都可以给患者带来临床获益,地西他滨5天方案亚组分析中，对于以疾病快速进展表现的MDS（RAEB1和RAEB2），可能,地西他滨单药的5天方案还存在剂量的不足，有待更好的剂量递增方案或联合方案以提高反应率,谢 谢！,