当代药物不良反应的特点与对策.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,何谓药品不良反应,药品是双刃剑。药品如水，能载舟亦能覆舟。,1999年11月25日，国家发布了药品不良反应监测管理办法，明确界定：,合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，,简称,ADR(,Advers,drug reactions)。,1,明确,ADR,的责任,药品不良反应监测管理办法明确规定ADR,不是,医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。,ADR质量事故,ADR医疗事故,ADR个体差异,2,怎样实践合理用药,必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学,必须熟悉药品,不良反应,（,ADR），,才能既充分发挥药品的疗效，又能 把危害减少到最低限度,必须具有良好的医德医风,坚决落实国务院办公厅“关于实施食品药,品放心工程的通知”(2003年7月16日)。,3,来自国家,ADR,中心的报告,2002年共收到ADR报告,17,000,份，是SDA成立前10年(19881997)报告总和的,10,倍。2003年16月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有,8个0份的省市,现已摘掉帽子。但,WHO要求ADR上报比例是200400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大,6,FDA,不良反应报告数量,1990年 83310,1991年 83517,1992年 117718,1993年 136836,1994年 148597,1995年 154558,1996年 189073,1997年 228611,1998年 232470,1999年 258125,2000年 245650,2001年 286755,注1：19982001年每年总数中，包括15天加急报告、医务人员报告以及企 业定期报告,注2：从1992年至2001年，,10年增加3.44倍,，仅2001年即占总和的15.3%。,注3：为此每年多支出医疗费用,约42亿美元。,7,FDA-ADR,报告的来源,企业(%),15天加急(%),医务人员(%),1998年,62,31,6.6,1999年,64,30,6.0,2000年,58,35,6.2,2001年,53,40,6.7,由表可知，报告的主体是企业,8,耒自美国的报告,患者,反应程度,患者数,ADR发生率(%),住院患者中发生ADR者,严重,22502,2.1,致死,28872,0.19,因ADR住院患者,严重,28017,0.7,致死,17753,0.13,总计,严重,50519,6.7,致死,46625,0.32,资料来源于19661996年30年39份前瞻性研究的Meta分析,J A M A 1998;279:12001205,9,美国,1994,年统计,因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下:,心脏病 743,460例,肺病 529,904例,卒中 150,108例,肺炎 101,077例,意外 90,523例,ADR 76,000例,据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金。FDA网,10,门诊患者,ADR,发生率,背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一,低者5%,高者35%,方法：前瞻性Cohort研究(1999,112000,3),对象：美国Boston地区二所医院,二个社区共1202名18岁门诊患者,4周内至少用过一种处方药,结果：1,在661名有效反馈者中,162人(25%)发生不良事件181次(27/100人),其中严重ADR24件(13%);,改善51件(58%);可预防者20件(11%);不可预防者110 件(61%);在改善的51件中,医师责任32件(63%),;患者责任19件(37%);,2,涉及药物：最多的是SSRI 10%,阻滞剂9,%,ACEI 8%,NSAID 8%,3,多因素分析：并用药物种数显著相关,结论：门诊患者ADR不良事件发生率是住院患者的,4,倍(27/100人：6/100人),但,其中1/3是可预防改善的,此外,加强医患间通讯是减少ADR的重要措施之一。,N Engl J Med 2003;34815561564,11,美国,ADR,的特点,(19761995),发生率:,增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3%,类型:,A,型34%,B,型66%,患者:住院56%,门诊41%,其他3%,以特殊人群为多,剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%,报告来源:企业为主,其次为15天加急报告为多,上市时间:以,上市两年内,新药发生率最高,致死性,ADR,:447,例,占总数的8%,25%发生在用药后头2,h,42.3%,发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定:10%,很可能:46%,可能:44%,致残性,ADR,:,永久性致残227例(19781997),A,型,9%,B,型91%,肯定23%,很可能47%,可能40%,危及生命的,ADR:,846,例,(19771997,),肯定7%,很可能63%,可能26%,A,型7%,B,型93%,药物相互作用越来越多,根据专家分析,上述,ADR67%,可以预防,其中,57%,可通过药师工作预防.,Am J Health-,Syst Pharm,2001;58:1317,1412,12,美国社区家庭医疗的,ADR,调查410名用药居民，对照组（未用药）420名,ADR发生率，新居民（第12个月用药者）,OR为2.8,（总发生率为1.89人/100人/月）,主要药物是抗感染药,OR为4.0,，抗精神病药,OR为3.2,，抗抑郁药OR为1.5,并用药数的影响,56种OR为2.0,，,78种OR为2.8,，,9种OR为3.3,预防率：据分析55%的ADR是可以预防的,Arch Intern Med 2001;161:16291634,13,非住院老人,ADR,越来越多,美国麻,省,总医院与,Meyer,研究所,时间:1999.7.12000.6.1,方法:定群方法,对象:非住院老人30397例,结果:共发生1523例次,ADR,其中421例次(27.6%可预防),分类:严重578例次(38.0%可预防);,危及生命与死亡244例次(42.2%可预防),原因:,处方阶段246例次(58.4%),用药监护256例次(60.8%),不遵医嘱89例次(21.1%),14,非住院老人,ADR,越来越多,致ADR主要药物:,心血管药 24.8%,利尿药 22.1%,非阿片镇痛药 15.4%,降血糖药 10.9%,抗凝药 10.2%,结论:,非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的,尤其是严重反应,预防的重点是,处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药,15,来自英国的报告,英国最近报告,在过去十年里,由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了,5倍,多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院,8.5天,每年因ADR而多花费,11亿英镑,(15亿美元)。审评专家认为,近1/2的ADR是可以预防的,。,B M J 2002;324:6,16,来自欧盟的报告,据统计1998年ADR报告数为4516份。2001年达到22000份，较2000年增加75%。总体不良反应报告数目呈,指数,增长。,Scrip 2002;2733:2,17,围生期严重药物不良反应,最近美国,FDA,报告1997年11月2000年12月共收到,ADR,报告50万份,其中婴儿、小儿(3倍时，应即停药，10倍，其中10%因肝衰死亡。,Reactions 2003:944,50,例1：,口服避孕药,（OC）,目前使用的OC有三代产品：,第,一,代为炔雌醇+炔诺酮或甲地孕酮,第,二,代为炔雌醇+炔诺孕酮或左炔诺孕酮,第,三,代为炔雌醇+,去氧孕烯或孕二烯酮,2.至今尚有争论的,ADR,51,争 论 的 焦 点,第三代OC所致的静脉血栓、心梗和卒中，是否较第一、二代为少？,致静脉血栓：第三代,OC,与第二代,OC,相比，,OR,为1.70。在欧洲共发生40例静脉血栓，其中一例死亡（2000.22002.2)。在荷兰已提议不推荐使用第三代,OC。,近报第三代,OC,可,显著增加促血栓形成变异因子（,Thrombophilic,mutations),其中以,R506Q,因子,或,G20210A,为著，从而增加深静脉血栓，与对照组相比,OR,为3.5。,European Heart J 2002;23:984990,致心梗：与不用,OC,者相比，第二代,OC,的,OR,为2.4，第三代,OC,的,OR,为1.3,52,致卒,中：,第一、二、三代,OC,的,OR,分别是不用,OC,者的1.7,2.4,2.2，美国每年发生425例脑卒中。但由于发病率很低，故绝对危险性增加很少。比改用安全套的妊娠率和相关死亡率仍然为低,致蛋白尿：,与未用,OC,者相比。,绝经前妇女的,OR,为,1.9(1.232.93),，绝经后妇女的,OR,为,2.75(1.246.09),；,53,先灵制药的观点,现有资料表明，第三代,OC,致,静脉血栓的发生率是100个周期仅有1例，其他,OC,则为5例,提示：有危险因素的妇女，包括年龄、吸烟、肥胖、高血压以及偏头痛等应慎用或禁用,OC,54,新口服避孕药与血栓栓塞病,2000年欧盟与英国先后批准新OC,Yasmin(乙炔雌二醇+屈螺酮),问市.医师将其作为第三代OC的推荐代用品,但最近有5例报告发生血栓栓塞病,主要是肺栓塞和一侧下肢栓塞,作者认为,迄今尚无充分资料证明Yasmin优于第三代OC,BMJ 2003;326：257,55,口服避孕药与宫颈癌,用流行病学研究方法（1996.12002.7），综合28个研究,12,531,例宫颈癌患者，比较服用口服避孕药与从未服过避孕药者对宫颈癌的影响，时间为2,为理想的无乳腺癌风险的安全指标），若二者比例低下或偏低，即增加乳腺癌的风险,美国顺势医学咨询中心 陈爽,60,FDA,批准低剂量倍美罗,(prempro),最近，美国FDA根据WHI研究结果，批准HRT的替代产品,倍美罗,以新的较低剂量配方问世：结合雌激素0.45mg，醋酸甲羟孕酮1.5mg，使雌激素含量较原处方(倍美安),减少28%,，孕激素,减少40%,。用此新配方进行的HOPE研究表明，疗效与原方相等，但突破性出血和血斑的发生率较低。,Mkt L 2003;30:20,61,例,3,.,镇痛剂并不增加肾病的危险性,方法:定群(,Cohort),研究,美国医师保健研究(,PHS),共纳入11,032名男性健康医师,时间：1982.111995.12,随访14年。在1997年 检查肾功能,药品与分组：共分4组:对乙酰氨基酚、阿司匹林、其他,NSAIDs,14,年服用,12片为未用组,结果：经各种危险因素修正后,与未用者相比,使用2500片者,对乙酰氨基酚的,OR,为0.83;阿司匹林,OR,为1.09，表明两者无显著相关,。,62,服用镇痛剂,14,年与未用组的相对危险性,55ml/min,1.5mg/dl,对乙酰氨基酚（片）,降低肌酐水平,升高肌酐水平,121499,0.77,0.74,15002499,0.87,0.75,2500,087,0.81,7000,0.51,阿司匹林（片）,121499,1.1,1.07,15002499,1.14,1.07,2500,1.2,1.15,7000,1.35,其他NSAIDs（片）,121499,0.97,0.95,15002499,1.04,1.13,2500,0.83,0.95,7000,1.61,63,3.,老 药 的 新,ADR,例1.己烯雌酚与子女尿道下裂,用定群(Cohort)方法共调查16284名母亲,(回答率67%)。共有8934名子女,其中有205名小儿的母亲曾用过己烯雌酚，发现子女尿道下裂4例,发生率为,0.2%,另8729名子女中有8例尿道下裂,发生率为,009%,表明孕妇使用己烯雌酚后增加子女患尿道下裂的危险。,Lancet 2002;359:11021107,64,最近共研究1,222例65岁（平均82.3岁）老年人髋骨骨折患者，随机选择4,888例为对照，结果，服用剂量3,mg/d,地西泮（或其他等量的药品）者，骨折发生的危险性50%,在服药最初2周内发生危险性增加60%，1个月后增加80%,长效制剂无此作用,Am J Psychiatry 2001;158:892898,例2.苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折,65,驱虫药,四咪唑,可致“脱髓性脑炎”，共500余例，是我国首先发现,国外报告又有,176,例无菌性脑炎，主要是,NSAIDs,43,例，抗菌药39例，,IVIGs 33,例，,OKT,3,39,例,其中以,布洛芬、,复方新诺明发生率最高,其发生机制目前认为是过敏反应所致,Arch Intern Med 1999;158;11851194,例3.NASIDs,与无菌性脑炎,66,非典型抗精神药,Koller等报告1990.12000.2，,氯氮平致糖尿病323例,，其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡；,奥氮平致糖尿病188例,，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡；发病特点：1.一般在用药后13月发病；2.平均剂量与发病无关；3.约1/2患者停药可恢复。,Am J Med 2001;111:716723,例,4,.,抗精神病药与糖尿病,67,奥氮平增加糖尿病的发病率,1987.62000.11，,英国,采用病例对照研究19637例精神分裂症患者,随访5.2年,其中发生糖尿病共451例，发生率为4.4人/1000人/年,与对照组相比OR为5.8。其中利培酮为2.2;与传统抗精神病药相比OR为4.2,利培酮为1.6。,BMJ 2002;325:243245,68,加拿大报告：19921998共有317,821例老年人服用抗抑郁药，结果上消化道出血者974例，出血率为7.3人/1000人/年，抗抑郁药与,SSRI,相比为10.6人/1000人/年：14.7人/1000人/年,出血机制：5-,HT,是潜在的血小板促聚集药，且与年 龄相关,结论：与未服药者相比，,RR,为1.4,，原有出血史者,RR,为,5.0,（以前报告,NSAIDs,的,RR,为2.8，阿 司匹林的,RR,为1.7）,BMJ 2001;323:655658,例5.,抗抑郁药致上消化道出血,69,方法：丹麦北Jutland医院1991.1.11995.12.31，比较服用抗抑郁药26,005例与未服者上消化道的出血率,结果：,1、用药组有,55,例上消化道出血，O/E比是未用药者的,3.6倍,，即3.1人/千人/年。,2、如与,NSAID或小剂量阿司匹林同用,，O/E比更高，分别为,12.2 和5.2,，即分别为16.3人/千人/年和12.4人/千人/年。,3、非SSRI的O/E比为2.3，其它抗抑郁药O/E比为1.7。,4、主要药物：,氟伏沙明西酞普兰=舍曲林 氟西汀帕罗西汀氯米帕明,Arch Intern Med 2003;163:59-64,SSRI,与胃肠道出血,70,例,6,抗精神病药与心脏毒,方法：采用(Cohort)法，对象为门诊患者，服用药物有氯 氮平、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪。,结果：与对照组相比，发生心脏骤停和室性心律失常的,RR为1.73.2,，其中硫利达嗪与氟哌啶醇相比，RR为0.9，如该药剂量600mg，则心脏毒性增加，故,临床应用最低有效剂量为宜,。,BMJ 2002；325：10701072,71,英国病例对照研究47,551例/年，在处方抗抑郁药患者中，发生,IHD933例,，而对照组无1例发生，Odd,S比为,1.96,（1.243.09)，且呈剂量依赖性（附表）,药 物,调整后的Odds比,各种抗抑郁药,1.63(1.282.08),SSRI,1.29(0.891.87),TCA,1.56(1.182.05),度硫平(Dosulepin),1.67(1.172.76),阿米替林,1.07(0.71.66),洛非帕明,1.54(0.812.93),注：调整因子为：高血压、,BMI,、糖尿病、吸烟,Sippi Sley CJ et al.BMJ 2001;323:666669,例7.,抗抑郁药与,IHD,72,荷兰,报告，服用,SSRI,1,232,例、随访12个月，其中120例因性功能障碍而停药（,占9.7%,)，多发生在服药后第1周,特点是男性显著多于女性（16%：6.2%)，男性主要表现是射精延迟（以帕罗西汀为最常见），女性主要表现为性欲降低,J Clin,Psychopharmacol,2002;22:9698,例8.,抗抑郁药与性功能,73,SSRI,与自杀意念相关,最近相继有报告认为SSRI有增加患者自杀意念的趋势，为此FDA提出对此类药进行重新评估。,Mkt,L 2003;30:23,74,FDA不良事件数据库，1997.11 2000.3共收到,871,例报告，其中,601,例为肯定相关，死亡,38,例（6.3%），其中肌肉疾病982例。以辛伐他汀和西立伐他汀为多见,例9.,他汀类与横纹肌溶解症,75,他汀类并发横纹肌溶解症,药物,病例（%）,辛伐他汀,215(35.8),西立伐他汀,192(31.9),阿托伐他汀,73(12.1),普伐他汀,71(11.8),洛伐他汀,40(6.7),氟伐他汀,10(1.7),合计,601,Ann Pharmacothe 2002;36:288295,(美国,1997.112000.3),76,例10.,干扰素的,ADR,近期先灵和罗氏制药致信医师，关于,干扰能,（IntronA,a,-2b）和,罗扰能,(Rebetron,a,-2a)的安全性作如下重大修改：,a,干扰素可引起或加剧致死性神经精神病，自身免疫疾病，缺血和感染性疾病,使用中应密切监查各项临床与实验室指标,一旦出现病情加剧，应立即停药,对大多数患者而言，一旦症状缓解，即应停药,罗扰能还可能,抑制骨髓和严重血细胞减少症,，建议当中性白细胞0.510,9,/,L,或血小板3,倍,多,主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用抗组胺药即可缓解，个别病例需插管人工呼吸或死亡,机制：同时阻滞,ACE,和血管内肽酶，,抑制缓激肽代谢,处置：,2002年3月20日,BMS,决定将此药,暂时撤出市场,Reactions 2002;895:3；Lancet 2000;356:608609；BMS date 2002.3.20,例3.奥帕拉特与血管神经水肿,87,利奈唑烷为新上市的抗菌药，最近报告19例患者服用本品，每次600mg，一日2次，疗程5d（平均19.1d），有9例发生血小板减少，约下降30%79%，其中有6例血小板降至100mg/kg、2周，可致轻度的、时间、剂量依赖性的骨髓抑制；当剂量为1040mg/kg，可致红细胞、白细胞、血小板或粒细胞减少，,为此Pharmacia&Upjohn公司对该说明书修订，必要性监测血象。,Clin Infect Dis 2002;34:695698;Antimicrob Agents Chem 2002;27232726,例4.利奈唑烷（Linezolid,）的ADR,88,致 TTP,1998,年3月,FDA,批准上市的新一代抗血小板药，号称“,超级阿司匹林,”，商品名为,波立维,(,Plavix,)，,我国是2001年8月上市,据报告本品可致致死性血小板减少性紫癜(,TTP,)，,发生率为1/24万，也有人认为是1/100万，而噻氯吡啶（,抵克立得,）的发生率为1/16005000。,19921997年服用本品者约为300万人，共发生112余例,TTP，,死亡60例，死亡率为33%，正常人发生率为3.7/100万/年，死亡率10%20%,例5.氯吡格雷的ADR,89,另一报告2万多例服用本品患者中，发生11例,TTP，,其中死亡1例,为此,FDA,要求厂家修改说明书，增加在用药最初3个月，每2周检查一次血象,值得注意的是,FDA,仅批准本品,用于对阿司匹林无效或不能耐受的患者，且应短期使用,救治方法：血浆交换,Arch Intern Med 1998;129:394405,N Engl J Med 2000;342:17731777,90,增加CABG的不良事件,最近报告氯吡格雷可增加,冠状动脉旁路移植术,(,CABG,)围手术期的胸导管排出量和出血发病率，与未用者相比高约10倍(6.8%:0.6%)，同时,8h内的拨管率和5d内的出院率均降低,Am Coll Cardiol 2002;40:231237,91,致系统性红斑狼疮,最近报告,4例,老年人服用氯吡格雷后引致SLE,经检查抗核抗体与抗组蛋白抗体均为阳性,停药后可逐渐恢复,Arch Intern Med 2002;162:22402243,92,历史的经验值得注意：芬氟拉明和右芬氟拉明可致肺动脉高压和心脏瓣膜缺损，（比利时报告43例，,FDA,报告33例），其中有的需要换瓣，有的需要心脏移植，有的死亡。,FDA 1997,年以来仅批准了2个减肥药,奥利司他,（赛尼可）和,西布曲明,（诺美亭、曲美、可秀、澳曲径、轻盈,），,截止2000年,FDA,共收到全球西布曲明,ADR 5000,例报告，其中306例为心血管,ADR，,34,例死亡,意大利已将西布曲明撤出市场，目前其他国家尚未仿效此决定,雅培制药宣称肥胖症死亡率为400/10万人，而西布曲明仅为2/10万，即仍是很安全的药品,例6.减肥药的ADR,93,西布曲明与死亡率,雅培制药称：迄今全球有70个国家、共计900万人服用西布曲明，其中死亡34例，与肥胖患者因各种并发症而预期的死亡率相比要低的多。肥胖症死亡率为,400/10万,人，而西布曲明仅为,2/10万,，故本药仍是很安全的药品,94,欧洲药物评价署的决定,今年6月26日，欧洲药特评价署(CPMP)再次肯定西布曲明是安全有效的药物。,95奥利司他的,ADR,最近报告奥利司他致高血压13例（BMJ 2000；321：87）；致肝功能衰竭1例，而需进行肝移植（J Hepatology 2001;34:173),96,例1.,阿司匹林与Reyes综合征,历史的误会,最近,Orlowski,及其同工通过流行病学的调查研究认为，阿司匹林致,Reyes,综合征缺乏充分依据，,二者并无因果关系，其原因是将,Reyes,综合征(又称急性脑病或内脏脂肪变性综合征)与相似的,代谢紊乱综合征,做了错误的诊断。,更多患者服用并未发生,Reyes,综合征,Reyes,症,患者与其血、尿中,水杨酸盐,的浓度并非一致,至今动物模型未能证实二者的相关性,自1986年提出小儿禁用的警告后，,Reyes,综合征确实减少了，被称为“消失”现象，但作者指出实际上自1979年就已经逐步降低了。,需应用更准确的诊断标准与代谢性疾病相鉴别。,中国人极罕见,Reyes,综合征,5.观点发生改变的ADR,97,例2.地高辛的剂量应减少,传统观点认为：地高辛最佳疗效的剂量与中毒剂量应有部分重叠（血药浓度应在1,9,2.,2,ng,/ml）,新观点认为：,地高辛,并非作为正性肌力药物，而是通过抑制副交感神经、降低神经内分泌系统的活性,而发挥作用，故,小剂量地高辛（,O.5ng/ml-O.8,ng,/ml）,即有良好的神经激素调整作用，从而得到最佳效应。即使增加血药浓度也不增加疗效。,地高辛的血药浓度与其转归并非直接相关,地高辛的,ADR,主要见于大剂量时，但现代治疗心力衰竭并不需要大剂量。,98,地高辛三个剂量组疗效相同时危险性比较,治疗组,RR,95%CI,P值,0.50.8ng/ml,0.8,0.680.94,0.018,0.91.2ng/ml,0.89,0.741.08,0.004,1.2ng/ml,1.16,0.961.39,0.001,JAMA 2003;289:871878,注：由表可知低剂量地高辛即可获显著疗效，平均每日剂量 0.220.01mg，血药浓度可达0.6ng/ml。（,最佳浓度范围为0.50.8ng/ml,）,99,例3.,b,受体阻滞剂的ADR,方法：15个,RCT Meta,分析，,，,其中用于,MI 6,个，,CHF 3,个，高血压6个，共计35,000例患者，随访659个月。,观察项目：,抑郁综合征、疲劳、性功能紊乱,结果：有,7,个,RCT,涉及抑郁综合征，与安慰剂相比无明显差异（20.1%：20.5%)；,4,个,RCT,涉及抑郁综合征，与安慰剂相比亦无明显区别（0.4%:0.5%)；,10,个,RCT,涉及疲劳，与安慰相比略有差异（33.4%:30.4%），即年发生率明显增加（18/千人/年）。因疲劳而停药者2.4%:0.5%。,100,性,功能紊乱与安慰剂组相比略有增加，为21.6%:17%，即年发生率为5例/千人/年，因性功能紊乱而停药者，为1.3%:0.3%。,老的,b,受体阻滞剂的,ADR,明显多于新的,b,受体阻滞剂。,结论：循证医学资料表明，,b,受体阻滞剂所致的三种,ADR,的作用，并非传统认为的那么严重。,JAMA 2002;288:351357,101,例4.b,受体激动剂的ADR,加拿大对19801997年,平均73岁、诊断为COPD者有12090例，服用3种支气管扩张药，随访至1999年，观察死亡率或首次出现心肌梗死率。,结果：致死性心肌梗死406例，非致死性心肌梗死721例，共计1127例。研究发现吸入,b,2,激动剂的,RR为1.12，原有心血管病者为1.17,可见b,2,激动剂并不增加心肌梗死的发生率。,Thorax 2003;58:43,102,例5.钙与肾结石,1993年美国哈佛大学公共卫生学院营养系,Curhan,教授等报告，自1986年起调查45619名男性医务人员（牙医、验光师、按摩师、药师、足医师以及兽医师），年龄为4075岁、无肾结石者，每日补钙6051050,mg/d，,随访4年,。,结果：与低于605,mg/d,比较，诱发肾结石的,RR,为0.66。,结论：服用钙补充剂,可减少肾结石,的发生，即摄入高剂量钙的人群较低摄入人群，肾结石发生率,减少34%,。,N Engl J Med 1993;328:833836,103,1997年,Curhan,教授等又调查了19861992年91731名无肾结石的护士，年龄3055岁，每日补充钙剂4881098,mg/d，,随访12年。,结果：与低于488,mg/d,者,相比，肾结石的发生危险性,RR,为0.65，即发生率为100,Ann Intern Med 2003;138:6,FDA,从1997年即要求修改剂量与标签，如6,h,内服用含麻黄碱8,mg/h，,必须在标签上加注警告，并注明,连用不得超过7,d,。,加拿大则要求从市场中撤出所有含麻黄或麻黄碱的药品,2000年5月31日,FDA,正式通告，要求美国医师密切关注植物药、包括含马兜铃酸的食品补充剂的安全性,106,近期全球中药,ADR,的四大事件,2,1989年发生含,色氨酸,的植物药制剂引起嗜酸细胞性肌痛综合征的暴发流行，共发生1500余例，其中至少37例死亡,3,2001年发现,Kava或Kavaine,(麻醉椒或麻醉椒碱)引致严重肝损害，全球共68例，其中6例需行肝移植，3例死亡，为此德国、加拿大、英国、瑞士、爱尔兰等国已从市场撤出含此成份的药品和饮料,4,2002年发现,马兜铃酸,可引致肾衰和肾乳头癌。我国迄今已有,157,报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场,Clin Pharmacol Therap 2002;71:411413,107,麻黄碱的,ADR,美国中毒中心报告，虽然含麻黄的单方或复方制剂只占全部植物药制剂的0.82%，但其,ADR,却在全部,ADR,的64%，较其他植物药的,ADR,的,RR100,Ann Intern Med 2003;6,涉及麻黄或麻黄碱安全性的50个试验，共530例报告的,Meta,分析，不良反应增加了2.23.6倍，包括精神症状、自主神经症状、上消化道症状以及心血管症状，在不良事件中死亡5例，心梗5例，心血管意外11例，癫痫发作4例，精神症状8例。,JAMA 2003;289:15371545.,108,中药制剂的,ADR,唐镜波等（19801999）共收集34种中药、2747例,ADR,报告，其中死亡132例（4.8%),常明等（2000年）报告，中药注射剂发生450例过敏反应，涉及27个品种，其中过敏性休克39例，以穿虎宁和复方丹参注射剂最多,109,比利时医师,Nortier,等（2000）发表“中草药广防己并发肾乳头癌”，并称之为,“中草药肾病”（在减肥门诊应用含马兜铃酸广防已1年导致肾癌及严重肾功能衰竭）。,美国医师,Aschwanden,（2001）,发表题为,“草药有益于健康，但安全性如何？”,的专题论文，要求对中药的安全性进行规范和评价，值得我们反思。,FDA,于2000年6月20日从市场撤出含马兜铃酸的,13,种中药或中成药,均含有关木通。,台湾常氏等（2001）报告自19941998年共,20,例中草药肾病，认为与马兜铃酸、植物毒素相关,我国陈文等（2001）报告自19982000年共,58,例马兜铃酸肾病,李晓玫等报告,51,例马兜铃酸肾病（,迄今共有157例,）,我国最早报告“急性木通中毒致死1例”是在1976年,实际是关木通。,马兜铃酸问题,110,马兜铃酸肾病的机制与防治,肾,毒性机制：直接毒性作用使肾小管上皮细胞萎缩、坏死，最终引起肾间质纤维化，一般200,g，,易发生中毒，临床主要表现为慢性进行性肾功能衰竭,目前尚无成熟的治疗办法，常用皮质激素治疗，必要时进行肾透析,要注意区别,木通,并非是关木通，而药店经常将关木通作木通使用,必须按说明书规的定剂量和疗程服用,111,含马兜铃酸的中药材,2000年版CP品种：广防己、马兜铃、天仙藤、关木通、青木香,2002年版CP品种：寻骨风、朱砂莲、淮通、南木香、管南香（广西）、青香藤、通城虎、鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉 中防己、管 南香、蝴蝶暗消、萝卜 防己、金狮藤、白金果榄、大叶青.木香、管兰 香、背蛇生、海南马兜 铃、凹脉马兜 铃、川西马兜铃、变 色马兜铃,112,含有关木通的中成药,大黄清胃丸、小儿导赤片、小儿金丹片、五淋丸、五粒回春丸、生乳片、分清五淋丸、壮骨酒、妇科分清丸 、安阳精制膏、导赤丸（散）、耳聋丸、肝复 乐片、灵龙感冒胶囊、太和妙龄丸（太和妙龄丹）、白益镇惊丸（百益镇惊丸）、,龙胆泻肝丸（水丸、大蜜丸、片、浓缩丸、颗粒、冲剂）,、八正散、甘露消毒丹、口炎宁 、母乳灵冲剂,113,含有关木通的中成药,坤灵丸、阿胶生化膏、连翘败毒丸（片、膏）、治红丸 、金砂五淋丸、咽炎含片、前列回春胶囊、复明片、复肾宁片 、活血理伤丸 、济生橘核丸、济坤丸、排石颗粒、通便清火丸 、消风止痒颗粒、透骨镇风丸（透骨镇风丹）、清胃丸、清淋冲剂、清血内消丸、清血解毒丸、跌打丸（片）、障翳散、漳州神曲等,共约70种。,114,含有广防己的中成药,风湿灵仙液,炎见宁片,复方夏天无片,复肾宁片,骨仙片,115,含有马兜铃酸的中成药,二十五味松石丸 止咳化痰丸,鸡苏丸 复方蛇胆川贝散,青果止咳丸 肺安片,润肺化痰丸 （鸡鸣片）,胃福颗粒 喘息灵胶囊,气管炎咳嗽痰喘丸 补肺阿胶汤,新碧桃仙片 半夏止咳糖浆,牛胆止咳片 咳必停2号片,杜鹃糖浆 复方暴马子片1号,共约100种,116,含有青木香的中成药,十香返生丸、三余神曲、双香排石颗粒、心无忧片、风痛丸 、关节镇痛膏、祁门蛇药片 、纯阳正气丸 、养阴降压胶囊、养胃宁胶囊、胃药胶囊、康妇软膏、紫雪、绿雪、绿雪 胶囊、舒肝理气丸、苏合香丸、保心包、参梅养胃冲剂（胃炎康冲剂）、冠心苏合丸（胶囊、滴丸）、葳蕤汤、蛇药注射液、青木香注射液、蒲公英合剂、理气舒肝冲剂、胃痛颗粒（药酒）、喉立清片、复方铁苋菜注射液、治痢干糖浆、地锦糖浆,117,含马兜铃酸中药虽多但不必恐慌,1.首先应按说明书规定剂量和疗程服用,2 按国家要求修改处方和工艺,3.按国家要求更换药材,4 对少数品种可采取限用措施,如原为非处方 药者可改为处方药,118,三、,ADR,的研究与对策,1.健全体制，齐抓共管,ADR,监测应建在,基层医疗单位和企业,，否则是无源之水，无本之木，,即,ADR,报告依赖于药品生产、经营、使用单位和个人,监测应制度化、规范化、网络化,监测应有奖惩制度，对首次发现的,ADR,或进行,RCT,研究有突出贡献者应予以奖励，反之对隐瞒重大,ADR,事件者应予以处罚,119,2.领导重视，层层负责，从我做起,转变观念，划清,ADR,与医疗事故的界限,依法维护自身权利，目前已有“医疗事故处理条例和“药品不良反应监测管理办法（试行）”,对药品的,ADR,应与药品疗效一样重视,加强用药过程中的监护,自觉上报,ADR,报告，,深入观察、研究,ADR,包括临床前、上市后的药物流行病学和,ADR,机制的调查研究,120,3.国家鼓励报告ADR,不论单位或个人均应自觉参与，及时向有关组织报告,重点是上市五年以内的新药,上市五年以上的药品主要观察严重、罕见或新的,ADR,严重、罕见或新的,ADR，,应先诊治，并在,15个工作日,内向上报告；防疫药品或生物制品的,ADR,应在10个工作日内报告,省、自治区、直辖市,ADR,中心收到报告后，应立即调查分析，提出评价意见并于72小时内向国家,ADR,中心报告,国家,ADR,中心经分析、评价后，应向国家药品监督局和卫生部报告，并向,WHO ADR,中心(瑞典,Uppsala),通报,121,4.国家,保护,报告ADR的单位和个人,未经国家药品监督局批准公布的,ADR,资料，各级和个人不得向国内外机构、团体、组织或个人提供和引用,ADR,报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药依据，,不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据,122,5.注意区别ADR的,个性与共性,作为国家,ADR,监测中心,主要是掌握、研究,ADR,的共性，根据循证医学的原则，进行分析、评估,并提出处置意见供领导决策;作为基层和个人主要应从,ADR,的个性入手，积少成多,慎对某些药品,ADR,的共性与个性，因药品构效不同，故,ADR,也会出现共性与个性的差异，切勿随意将,ADR,的共性推而广之，成为个别药物的,ADR,123,共性与个性不同的典型药物,苯丙醇胺（减肥）与伪麻磺碱脑卒中,美贝地尔与其他钙拮抗剂相互作用,司帕沙星与其他沙星类光敏反应，跟腱炎,曲伐沙星与其他沙星类肝脏与神经毒性,格帕沙星与其他沙星类心脏毒性,亚胺培南与其他培南类癫痫,曲格列酮与其他列酮类肝脏毒性,西立伐他汀与其他他汀类横纹肌溶解症,124,6,.研究,ADR,可将坏事变成好事,老药新用,米诺地尔:降压药长毛改做生发剂,沙度利胺:抗麻风抑制细胞增殖治疗多发性骨髓瘤,酮康唑:抗真菌增加血睾酮水平治疗晚期前列腺癌,西地那非:抗心绞痛勃起亢进治疗勃起功能紊乱(,ED),他汀类:调血脂刺激骨的形成治疗骨质疏 松性骨折,开发新药,如将特非拉定改造为非索非拉定，氯雷他定改造为去甲氯雷他定，阿司咪唑改造为去甲阿司咪唑。,125,因,ADR,存在滞后现象,由国家与企业领导或策划进行,医疗单位或研究所具体承担实施,7,.加强药品上市后再评价,126,欲发现,1,2,3,例,ADR,需观察病例数,(95%把握度),ADR发生率,需观察的病例数,1例,2例,3例,1/100,300,480,650,1/1,000,3,000,4,800,6,500,1/2,000,6,000,9