宫颈癌与HPV.ppt

子宫颈癌与,HPV,感染,宫颈癌是发病率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，2008年全球宫颈癌新发病例,529800,，死亡,275100,，其中86%在发展中国家。宫颈癌的预防是一个全球迫切解决的公共健康问题。,子宫颈癌仍是威胁中国妇女健康和生命的,主要杀手,中国宫颈癌发病率,新发病例,130，000/年,占世界新发病例的,28%,宫颈癌死亡病例,20，000 30，000/年,宫颈癌发病有明显,年轻化趋势,In the late 70s was able,to isolate HPV 16 in,around 50%of all,Cervical Cancer Biopsy,material,2009,目前已知，99.7%宫颈癌患者有人乳头瘤病毒（,HPV,）感染，其中超过70%的病例为HPV16和18型感染。,只有,持续的,HPV,感染,（,Persistence of HPV）,才会发生,CIN,或,CC,HPV infection,平均824月可发生,CIN1、CIN2、CIN3,再平均812年可发生浸润癌（,Invasive Cervical Cancer，ICC）,宫颈癌是常见,HPV,感染发生的偶然事件，却具有必然性。,HPV,感染，特别是,高危型、持续性,感染引起子宫颈癌前病变（子宫颈上皮内瘤变，,CIN）,和子宫颈癌,CIN 1-30%,CIN 2-55%,CIN 365%,CC -99.8%,HPV 16、18 RR：100-150-250,HPV&CC,是必然的，还是偶然的,HPV CC,只有宫颈上皮的,HPV,持续性感染才可能诱发肿瘤形成,必然的！必要的！,单纯,HPV,感染,不都,引起免疫功能健全的宿主发生癌,偶然的！有条件的！,HPV,病毒结构,HPV DNA,是乳头瘤病毒基因组，为双链环状,DNA,，拥有,8000,个碱基对。,HPV DNA,编码六个早期开放读码边框（,E1,E2,E4,E5,E6,和,E7,）及,2,个晚期读码边框（,L1,和,L2),。,L1,和,L2,蛋白构建病毒衣壳，在感染的较迟阶段表达于表皮浅层。在病毒基因组与宿主细胞基因组融合时候会脱落，导致病毒基因不完整，检测失效。,病毒特点,45,nm-55nm、小型环状,双链,DNA,病毒,在自然界中稳定性好，即便在没有宿主的寒冷的条件下也能独立存活数个月,表面密布壳微粒（,72,个），无包膜的核衣壳结构，,88%,是病毒蛋白,(,包括,L1,主要衣壳蛋白和,L2,）,侵染特点,常见症状,引自国际病毒分类委员会官方网站,HPV,病毒,病毒特点,攻击和感染的靶细胞主要是：具有高度增殖能力的黏膜上皮细胞，即基底层细胞，具有高度的组织特异性,基底层细胞常覆有几层分化成熟细胞，所以一般只有物理保护屏障受损时，病毒才有机会进入基底层细胞,子宫颈鳞状、柱状上皮连接处的上皮细胞，结构类似基底层细胞，且容易损伤，故容易感染,HPV,病毒,免疫逃逸性：,HPV,感染一般不引起强烈的免疫反应,不伴随炎症,侵染特点,常见症状,HPV,病毒通过皮肤、粘膜表,面的微小创口侵入,HPV,病毒,HPV,病毒侵染宿主细胞的过程,角质层,(,28-56,天,),透明层,颗粒层,（,14,天,）,棘细胞层,（,14-42,天,),基底层,基因转录,（,13-19,天）,真皮,E6/E7,表达,增进细胞分裂。,HPV,病毒,DNA,随着细胞的分裂和分化逐步上移,随着细胞分化,E1,/E2/E4/E5,蛋白表达,.E1/E2/E4,涉及病毒基因组复制,E5,编码转化蛋白。,当被感染细胞进入分化末期，,L1/L2,外壳蛋白表达,.,新病毒随着死亡的皮肤细胞分散脱落。,人乳头瘤病毒的入侵方式,From Lowy&Schiller,J Clin Invest 116:1167-73,2006,HPV,感染宫颈的临床时期和基因组存在方式,1,）,感染早期：活动性感染 游离态：,细胞中可出现多拷贝数完整的封闭环状病,毒,DNA,与宿主基因组各自独立存在，呈游离状态。,2,）,感染中期：,混合态,：游离和整合的病毒同时存在，即,活动性感染和潜伏性感染同时发生。,3,）,长期感染：整合状态：,没有完整的病毒,DNA,存在,于,E1/E2,区病毒,DNA,断裂或丢失,形成线状,双链,DNA,与宿主细胞基因组发生整合，,也就是,潜伏性感染。,A,、病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体,B,、暴露,L2,易感位点，被 前体蛋白转化酶（弗林蛋白酶或,PC5/6,）消化,C,、之后,L1,的未暴露区与基底细胞膜的一个未知的第二受体结合,HPV,病毒侵染宿主细胞的过程（一）,内涵体,病毒基因组和,L2,的复合体释放,胞吞作用,病毒通过胞吞作用进入基底细胞，,24,小时后病毒,DNA,进入宿主细胞核开始复制。然后随着基底细胞的分化成熟向表层移动，细胞内病毒衣壳蛋白表达并包装病毒,DNA,形成完整的病毒颗粒，修饰后可释放到上皮表面，继续传播。,HPV,病毒侵染宿主细胞的过程（二）,HPV感染宫颈细胞的免疫清除,与免疫逃逸反应图解,CD8 Cell,细胞毒性,T,细胞,APC,CD4 Cell,辅助,T,细胞,B Cell,浆细胞,抗体,IL-2,IL-4,IL-5,IL-2,Class I MHC,Class II MHC+TCR,HPV,病毒,HPV L1,壳蛋白,吞噬细胞系统,MHC=,主要组织相容性复合物,APC=,抗原表达细胞,TCR=T-,细胞受体,吞噬细胞系统的,L1,抗原表达细胞,免疫逃逸的癌细胞,HPV,病毒感染引起宿主细胞核发生棘突状改变，使,T,细胞免疫系统失去,L1,结合位点,Ig M,T,细胞系统的,L1,抗原,表达细胞的免疫清除,HPV,感染细胞,Th-2,Th-1,APC,浅表细胞,基底细胞,高危型,HPV,病毒感染的分子机制与致癌的关系,“潜伏性感染”是高危型,HPV,病毒刺激和干扰宿主细胞基因组（,DNA,）正常功能和特性、最终引发癌症的主因,E6,基因,E7,基因,抑癌基因,p53,抑癌基因,pRb,E2,基因缺失,病毒,DNA,整合到,宿主细胞基因组,表达,结合,癌变,HPV,感染模式的临床意义,活动性感染（,Active Infection,）：,病毒感染宿主细胞后，在宿主细胞核内完成病毒的复制、表达、包装、释放等全部遗传过程。诱发临床症状，主要通过性生活继续传染。,潜伏性感染（,Latent Infection,）：,不形成完整病毒颗粒，不表现临床症状，病毒,DNA,整合到宿主细胞基因组,DNA,上。由于其不断刺激、干扰细胞基因组的正常性质和功能，又不受细胞基因组调控系统的调控，最终导致宿主细胞基因组发生癌变。,活动性感染,潜伏性感染,宫颈组织受伤,机体免疫抑制,持续感染,高危型,HPV,病毒感染的科学治疗观点,高危型病毒感染的两种方式“活动感染”和“潜伏感染”与“一过性感染”和“持续性感染”相关。,病毒感染初期是带有外壳的完整病毒，病毒,DNA,不整合到宿主细胞,DNA,中，因此容易被识别，是清除病毒感染的最佳阶段。,从“一过性感染”转为“潜伏性感染”，再清除病毒就比较困难了。,因此，早查、早干预，及时清除病毒是防治宫颈癌的科学观念。,清除高危型,HPV,病毒应该实行个性化治疗,人体免疫功能不同，影响因素众多,免疫力影响因素,：,个体基因易感性,年龄,情绪,身体状况,同一个人不同时期,激活机体局部免疫系统，特别是细胞免疫功能，识别和清除被感染病毒的细胞，进而清除,HPV,感染。当,HPV,为潜伏性感染（,DNA,整合状态）时，免疫系统识别和清除困难，需要较长的治疗时间。,激活机体局部免疫系统,接种人群：,1.,主要目标年龄人群：发生首次性行为前的女孩，年龄范围,9-13,岁,2.,次要目标人群：较多的女性青少年和年轻妇女,3.,不推荐降男性,HPV,疫苗接种列为优先重点，特别在资源有限的地区,接种程序,1.15,岁以下的女孩：间隔时间为,6,个月的,2,剂次接种程序（行活跃期之前）,2.,年满,15,岁的女性：,3,剂次接种程序（,0,、,1/2,、,6,个月）,3.,免疫功能低下者合,/,或,HIV,感染女性：,3,剂次接种程序（,0,、,1/2,、,6,个月）,