抗肿瘤药物研究与发展3.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤的分子靶向治疗,1,、传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗,效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。,2,、选择肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行治,疗，避免对正常细胞的伤害，取得高效低毒,的治疗效果，是当前抗肿瘤药物的主要发展,方向。,肿瘤的分子靶向治疗,1,、,肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有：,细胞受体、信号传导、新生血管,等。,2,、,此类药物主要有：,单克隆抗体、小分子化合物、基因药物,肿瘤的分子靶向治疗,小分子化合物,甲磺酸伊马替尼（,Gleevec,，格列卫）：,机制：,在细胞膜内与底物竞争，抑制,Ber-Abl,酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。,肿瘤的分子靶向治疗,小分子化合物,埃罗替尼（,erlotinib,OSI,771,）,肿瘤的分子靶向治疗,埃罗替尼,作用与用途：,抑制上皮细胞生长因子受体（,HER1,EGFR,）的活性，用于非小细胞性肺癌（）的治疗。,肿瘤的分子靶向治疗,小分子化合物,Tykerb,（,Lapatinib,）,肿瘤的分子靶向治疗,Tykerb,机制：,可逆性的,EGFR/ErbB2,酪氨酸激酶抑制剂，,用于,HER2,过度表达的乳腺癌,优点：,口服给药；,制造成本较低。,肿瘤的分子靶向治疗的特点,1,、,治疗更趋于个体化,2,、治疗变得简便可行,3,、一般没有剂量依赖性,4,、改善肿瘤病人的生活质量,5,、不受传统化疗药多药耐药性影响,基因药物,P53,基因,自杀基因,HSV-TK,P53,基因是一个重要的抑癌基因，转录编码,P53,蛋白，,P53,通过调节,P21,蛋白的水平而产生调节细胞生长的作用，在,DNA,损伤时可诱导,P53,的表达，促进,DNA,的修复。,人类肿瘤中超过半数存在,P53,的缺陷。,将正常,P53,基因转入肿瘤细胞中，表达有正常功能的,P53,蛋白，能抑制肿瘤的生长，诱导凋亡,;,同时可显著增加化疗、放疗的敏感性。,自杀基因,：,HSV-TK,可把无细胞毒的丙氧鸟苷（,GCV无环鸟苷（,ACV,）代谢为有毒的丙氧鸟苷磷酸（,GCV-TP,）和无环鸟苷三磷酸（,ACV-TP,）而发挥抗肿瘤作用。,此外，被转染细胞周围的肿瘤细胞也会随转染细胞一起死亡，称为“旁观者效应”，对其原因目前尚未明了，但“旁观者效应”大大提高了“自杀基因”抗肿瘤的效果。,溶 癌 病 毒,1、腺病毒,2、呼肠孤病毒,3、疱疹病毒,腺 病 毒,人腺病毒有超过40种血清型：最常应用的是,2型和5型；,E1A,基因产物是最重要的转录调控物，缺乏,E1A,病毒将不能复制；,E1B,基因产物可与,P53,蛋白质结合，从而抑制,P53,的正常功能。,CAR,Integrin,腺病毒的感染过程,腺病毒在抗癌中的应用,一、基因治疗,:,作为转基因的载体,二、溶癌细胞作用,腺 病 毒 载 体,被敲除,E1,及,E3,基因，不具有自主复制能力,;,目的基因可通过MLP或CMV启动子进行表达,;,该载体不整合入宿主细胞基因中，故非常安全,，,且易于操作,;,Ad-P53、Ad-HSV/TK已进入临床试验,;,目前正探索应用,具有复制能力的缺陷型腺病毒做为基因载体。,腺病毒的溶细胞作用,生成子代病毒,病毒复制,抑制宿主细胞DNA及蛋白质合成,细胞死亡,ONYX-015,的基因缺失图,C -,2022 2496,3323,T,E1B-55KDa,蛋白缺失,Onyx-015,抗癌模式图,ONYX-015:E1B-55KD,缺失）,CN706:（,整合了外源基因,X，,可调节,PSA,表达）,dL038:（E1B-55KD，19KD,均缺失）,FGR:（E1B-55KD,缺失，加入,CD/HSV-1TK,基因）,现在正研究应用,E1A,基因部分缺失的,腺病毒抗肿瘤,现有的抗癌腺病毒制品,呼 肠 孤 病 毒,双链,RNA,病毒,可引起上呼吸道、消化道感染，但,症状较轻,抗肿瘤的思路,Ras,PKR,病毒蛋白合成,提示：,Ras,基因异常激活的细胞对,reovirus,易感,Ras,基因异常的肿瘤（约占30%）,胰腺癌 90%,结肠癌 50%,肝癌 40%,髓性白血病 30%,疱疹病毒,hrR3：核糖核酸还原酶基因缺失,R3616：,神经因子,34.5基因缺失,MGH-1：,核糖核酸还原酶及,34.5基因缺失,有待解决的问题,1、安全性问题,2、机体免疫力的制约,Oncology compounds have had a significantly lower success rate in clinical development than compounds in other areas.The rates shown are the success rates from first-in-human to registration for ten large pharmaceutical companies in the United States and Europe for the period 19912000.,Low response rates in Phase I oncology trials.Trends in,response and treatment-related(toxic)death rates for studies initially submitted to Meetings of the,American Society of Clinical Oncology 19912002,.,抗肿瘤药物研究,不归路？,1、肿瘤发生、发展的多因素制约,2、特异性靶点的发现,3、多环节联合治疗手段,