乳腺癌化疗以和ASCO培训课件.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,目 录,乳腺癌化疗概况,新的化疗药物的研发,2016ASCO,乳腺癌化疗进展,目 录,乳腺癌化疗概况,新的化疗药物的研发,2016ASCO,乳腺癌化疗进展,1970,s,1980,s,1990,s,2000,s,乳腺癌辅助化疗的进展,非蒽环类的联合化疗,CMF,CMFVP,蒽环类联合化疗,联合方案:,AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF,序贯和替代(,Milan A&B),剂量强度,剂量密度,HDCT,紫杉类,(,Paclitaxel/Docetaxel),序贯:,A,T,C or AC,T,联合:,TA,TAC,生物反应调节剂,与化疗结合,确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验,研究,方案,结果,NSABP 15-B,CMF6,AC4,AC=CMF,NCI of Canada,CEF6,CMF6,CEF,优于,CMF,SWOG,CAF 6,CMF6,CAF,优于,CMF,美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组,(NSABP),美国国家癌症研究所,(NCI),美国西南肿瘤协作组,(SWOG),CALGB 9344,辅助治疗研究,P,175/3h,x 4,None,N=3170,淋巴结,+,绝经前或绝经后,ER+or PR+,随,机,化,A=Doxorubicin,C=Cylophosphamide,P=Paclitaxel,A,60,C x 4,A,75,C x 4,A,90+G-CSF,C x 4,ER+or PR+,患者接受,Tamoxifen,治疗,5,年,含紫杉类药方案是否优于非紫杉类药方案,NSABP B-28,研究,设计,N=3060,淋巴结,+,绝经前或绝经后,ER+or PR+,A=Doxorubicin,C=Cylophosphamide,P=Paclitaxel,P,225/3h,x 4,随,机,化,AC x 4,AC x 4,所有年龄,50,岁的患者或年龄,50,岁但,ER+,或,PR+,的患者接受,Tamoxifen,治疗,5,年,含紫杉类药方案是否优于非紫杉类药方案,CALGB 9344,和,NSABP B28,结论,在激素受体阴性患者中，与单纯应用,AC,比较，加入紫杉醇序贯治疗可降低患者疾病复发的危险性（,CALGB9344:29%;NSABP B28:14%),但在激素受体阳性患者中，加入紫杉醇序贯治疗降低疾病复发的危险性并不十分明显,晚期乳腺癌的化疗,RR,（,CR,）,缓解期,1960,s,非蒽环类药单药化疗,2040（0）,57个月,1970,s,非蒽环类药联合化疗,50（10）,810个月,70年代末,蒽环类药单药化疗,3050（10）,810个月,1980,s,含蒽环类药联合化疗,5070（1015）,812个月,1990,s,紫杉类联合方案，,化疗生物治疗,6080（15）,1013个月,目 录,乳腺癌化疗概况,新的化疗药物的研发,2016ASCO,乳腺癌化疗进展,靶向治疗时代化疗药物的发展并未停下脚步,靶向治疗,化疗,1998,年,艾日布林,美国上市,2010,年,艾日布林,新加坡，欧州，日本上市,首次获,NCCN,指南推荐,2011,年,靶向治疗时代的开始,2013,年,艾日布林,中国发临床批件,艾日布林,(Eribulin,Halaven,),艾日布林,(Eribulin,，卫材公司,),为软海绵素,B,的大环酮类衍生物，是,新型非紫杉类微管动力抑制剂,。,2010,年,11,月,15,日，,FDA,批准艾日布林用于治疗伴有转移性的至少已接受过二种化疗的乳腺癌患者。,Eribulin,艾日布林作用机制,Growth of,microtubules,Shortening of,microtubules,Spindle,Pole,Polimerizzazione tubulina,Sequesters tubulin into non functional aggregates,Eribulin,Eribulin,Eribulin,3,Eribulin,No effect on depolymerization,2,Blocks microtubule polymerization,1,阻断微管聚合,不影响微管的缩短解聚过程（非紫杉类）,使微管蛋白逐渐成为没有功能的聚合体,通过,G2/M,细胞周期阻断，使处于有丝分裂期间的肿瘤细胞凋亡,Time(months),TPC(n=254),Eribulin(n=508),54.5%,1-year survival,42.8%,艾日布林,-,蒽环类和紫杉类无效后的三线治疗,28,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,36,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,Overall survival(%),EribulinMedian 13.2 months,TPCMedian 10.6 months,HR*0.81(95%CI 0.68,0.96),Nominal p value=0.014,30,32,34,拓扑替康,+,紫杉醇,+,顺铂（,TPC,）,伊沙匹隆（,Epothilone:Ixabepilone,BMS-247550,）,S.cellulosum,Epothilone B,Ixabepilone,International,Randomized,Phase III trial,BMS 046,Ixabepilone,40 mg/m,2,IV over 3 hrs Day 1,every 3 wks+,Capecitabine,1000 mg/m,2,orally BID Days 1-14,every 3 wks,Capecitabine,1250 mg/m,2,orally BID Days 1-14 every 3 wks,Patients with metastatic or locally advanced breast cancer,to,anthracyclines,PRE/,RESISTANT,and taxane,RESISTANT,PD,Ixabepilone Plus Capecitabine vs Capecitabine Alone,Overall response rate*,I+C vs C:35%vs 14%(,P,.0001),PFS benefit for combination arm*(5.8 vs 4.2 mos),辅助化疗后快速复发,（,5.6 vs.2.8 mos,）,*As determined by independent radiologic review,PFS by Independent Radiologic Review,Months,Proportion Progression Free,4,0,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,28,32,36,Capecitabine,Ixabepilone+Capecitabine,HR:0.75(95%CI:0.64-0.88),P,=.0003,Vahdat LT,et al.ASCO 2007.Abstract 1006.,Grade 3/4 Hematologic Toxicity,%,Capecitabine(n=368),Ixabepilone+Capecitabine(n=369),P,Value,Leukopenia,6,57,.0001,Neutropenia,11,68,.0001,Thrombocytopenia,4,8,.011,Febrile neutropenia,1,4,.001,Anemia,4,10,.005,Grade 3/4 peripheral neuropathy:23%for ixabepilone plus capecitabine vs 0%for capecitabine alone,.,感觉神经,/,累积性,/,可逆性,中位恢复至,G1 or,基线,:6 weeks,More hematologic toxicity observed in Ixabepilone armIxabepilone Plus Capecitabine vs Capecitabine Alone,October 22,2007 FDA Approves Ixempra(ixabepilone,Bristol-Myers Squibb),for Advanced Breast Cancer Patients,The U.S.Food and Drug Administration has approved Ixempra(ixabepilone),a new anti-cancer treatment,for use in patients with metastatic or locally advanced breast cancer who have not responded to certain other cancer drugs.,埃博霉素类似物伊沙匹隆,2007,年获得美国,FDA,批准在美国上市，用于晚期乳腺癌患者的治疗，但在欧盟、中国、日本等地，该药均未获批。,因为该药有显著的毒副作用，超过,50%,的患者出现了,3/4,级的骨髓抑制，此外还有严重的神经毒性。,伊沙匹隆,上市情况,Utidelone,（,UTD1,）,2016ASCO,中国好声音,Utidelone,（,UTD1,）,是我国自主研发，利用基因工程方法合成的埃博霉素类似物，最大的特点是几乎没有骨髓抑制毒性，神经毒性虽然存在但与国外同类药物相比较轻。,埃博霉素类似物,Utidelone,联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌,III,期研究,UTD1 30,mg/m,2,IV Day 1-5,every 3 wks+,Capecitabine,1000 mg/m,2,orally BID Days 1-14,every 3 wks,Capecitabine,1250 mg/m,2,orally BID Days 1-14 every 3 wks,Patients with metastatic or locally advanced breast cancer,to,anthracyclines,PRE/,RESISTANT,and taxane,RESISTANT,Stratified by,visceral metastases,previous MBC chemotherapy,anthracycline resistance,study site,PD,R,2:1,Utidelone,联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌,III,期研究,根据研究者的评估，,UTD1+CAP,治疗组中位,PFS,仍然高于,CAP,单药组，分别为,6.90,个月,vs 4.76,个月,Utidelone,联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌,III,期研究,Utidelone,联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌,III,期研究,早期总生存分析表明，UTD1+CAP组比CAP单药组OS有显著提高（16.1vs 11.6）,目 录,乳腺癌化疗概况,新的化疗药物的研发,2016ASCO,乳腺癌化疗进展,蒽环类药物运用于早期乳腺癌（,ABC,）临床试验的联,合分析,Alexander Drilon et al.2016 ASCO Abstract 108.,对多西他赛联用环磷酰胺（,TC,）与紫杉烷,/,蒽环类药物化疗方案（,TaxAC,）运用于高风险，,HER2,阴性乳腺癌患者的比较,ABC,临床试验,ABC,（,antyracyclines in early breast cancer,，蒽环类药物用于早期乳腺癌辅助治疗相关的临床研究）,ABC,临床试验时间表和结果,et al.2016 ASCO Abstract 108.,研究名称,方案,N,入组时间,PFS,资助单位,USOR,06-090,TC,TaxAC,1295,2007,年,5,月到,2009,年,6,月,6.3,赛诺菲,NSABP B-461,USOR,07132,TC,TaxAC,1077,2009,年,5,月到,2012,年,1,月,4.8,基因泰克,556,TC-BV,*,NSABP B-49,TC,TaxAC,1870,2012,年,4,月到,2013,年,11,月,2.2,CTEP,*并不包括在,ABC,临床试验中,三个试验称之为“,ABC,”临床试验。,N,大于,4000,例,ABC,临床试验人群,HER 2,阴性,无乳腺癌病史,左室射血分数（,LVEF,）大于等于,50%,病理分期必须符合以下其中一种：,-pT1-3 pN1,，,pN2a,，,pN3a,，,pN2b,pT2-T3 pN0,pT1c pN0,或其他,ER,，,PgR,阴性,ER+,，或,PgR+,或其他,三期，或者,USOR06-090,组,肿瘤分型分期复发率得分大于等于,31,，,B-46I/7132,和,B49,组得分大于等于,25,et al.2016 ASCO Abstract 108.,ABC,试验图解,et al.2016 ASCO Abstract 108.,每个试验设计方法,USOR06-090-1A,NSABP B-46I/USOR,）,07132-1A,NSABP B-49,研究者选择,1A-1D,对于,ER+,和,PgR+,患者至少接受内分泌治疗,5,年,TC 6cycles,ABC,临床试验的统计方法,主要终点：,判断,TC,方案的,IDFS,疗效是否不劣于,TaxAC,化疗方案,次要终点：,无复发间隔期（,RFI,）,总体生存率（,OS,）,安全性,预先设定,IDFS,风险比,HR 1.18,即认为,TC,方案劣于含蒽环类、紫杉类的方案,IDFS,：,invasive disease-free survival(,无侵袭性疾病生存,),et al.2016 ASCO Abstract 108.,ABC,试验：无侵袭性疾病生存率,et al.2016 ASCO Abstract 108.,IDFS,分层变量的森林图,et al.2016 ASCO Abstract 108.,方法,USOR06-090,B-46/07132,B-49,激素,阴性,阳性,淋巴结数量,0,1-3,4-9,大于等于,10,ABC,临床试验：总体生存率,et al.2016 ASCO Abstract 108.,研究临床观察的终点是无侵袭性疾病生存（,IDFS,）时间，目前中期结果已达到设定目标，提示,TC,方案,6,个周期劣于,TaxAC,方案。目前,TC,方案还未能达到含蒽环紫杉方案的效果，即,TC,方案还未能替代含蒽环类、紫杉类方案。,在亚组分析中，,激素受体阴性患者中，,TaxAC,方案获益明显，而激素受体阳性患者中，淋巴结阴性患者获益不明显，,1-3,个淋巴结转移有微小获益，而淋巴结,4,个（尤其,10,个）含蒽环类方案获益明显,。,临床上应根据个体化来选择乳腺癌患者的辅助化疗药物，针对高危患者应选择以蒽环类、紫杉类为基础的治疗方案；而针对受体阳性、淋巴结阴性或淋巴结转移较少的非高危患者可以考虑避免应用蒽环类药物。,ABC,Trials Schema,结论,Heikki J,Heikki J,et al.ASCO 2016:Presentation 1001.,辅助使用卡培他滨联合多西他赛、表柔比星和环磷酰胺治疗早期乳腺癌：,FinXX,随机临床研究,10,年生存结果,FinXX,临床研究,Heikki J,et al.ASCO 2016:Presentation 1001.,背景：,卡培他滨并非是早期乳腺癌的标准辅助化疗药；,CREATE-X,研究近期发现肿瘤手术及新辅助化疗后辅助使用卡培他滨可以改善患者无病生存期（,DFS,）和生存率；,辅助性的卡培他滨研究中很少有长期生存数据。,目的：,比较,紫杉烷蒽环药物,化疗方案,/,紫杉烷蒽环药物,+,卡培他滨,化疗方案在治疗早期乳腺癌患者中的安全性和有效性。,从,2004,年,6,月,27,日到,2007,年,5,月,29,日，在芬兰，瑞典的,20,家中心招募,1500,位患者。,研究概况,研究当前分析,Heikki J,et al.ASCO 2016:Presentation 1001.,预估的中位数随访年限为,10,年。,对主要终点（,RFS,）进行了分析,-ITT,人群中,-,根据肿瘤激素受体和,HER2,受体情况分组,主要终点：,无复发生存期（,RFS,）,-,原位复发，远端复发，或者死亡,次要终点：,总体生存率（,OS,）、安全性,Heikki J,et al.ASCO 2016:Presentation 1001.,入组标准：,中或高复发风险的乳腺癌（,BC,）患者，定义为：,-,淋巴结阳性疾病（,pN+,）或者，,-,淋巴结阴性疾病（,pN0,），肿瘤大于,20mm,且,PR,阴性（,65,WHO,患者状态评分,有临床症状的心脏疾病,肝功能异常：,ALT1.5ULN,，碱性磷酸酶,2.5ULN,，或者胆色素,1.0ULN,手术与入组的间隔时间超过,12,周,主要纳入排除标准,FinXX,：,TX-CE vs T-CEFX,研究设计,T80,C600,E75,F600,X900(450mg bid d1-14,q3w),随,机,T-CEF,RT,AI/,他莫昔芬,5,年,(ER+),RT,AI/,他莫昔芬5,年,(ER+),TX-CEX,0,3,6,9,12,15,周,分层,:,-,中心,-,淋巴结数量,-HER2,状态,淋巴结阳性或,淋巴结阴性且,T 2cm,，,PR-,N=1500,Joensuu H,et al.J Clin Oncol 2011;30:11-18.,FinXX,：卡培他滨组未能延长,RFS(5,年随访,),年,0,1,2,3,4,5,6,7,92.4%,88.9%,TX/CEX,T/CEF,%,100,80,60,40,20,0,86,.6,%,84,.1,%,HR=0.79(95%CI:0.60-1.04),P=0.087,T+CEF 745 727 693 662 516 324 94 0,TX+CEX 751 739 717 694 538 319 105 0,Joensuu H,et al.J Clin Oncol 2011;30:11-18.,FinXX,：卡培他滨组未能延长,OS(5,年随访,),Joensuu H,et al.J Clin Oncol 2011;30:11-18.,T+CEF 745 738 723 710 561 347 101 0,TX+CEX 751 745 737 722 567 345 110 0,年,96.1%,95.3%,TX/CEX,T/CEF,%,0,1,2,3,4,5,100,80,60,40,20,0,92.6,%,89.7,%,6,7,HR=0.73(95%CI:0.52-1.04),P=0.080,FinXX,亚组：卡培他滨显著提高三阴性,RFS,Joensuu H,et al.J Clin Oncol 2011;30:11-18.,0,100,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5,6,7,ER+,和,/,或,PR+,HER2-,P,=0.591,HR=0.91,n=1009,ER+,和,/,或,PR+,HER2+,0,100,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5,6,7,P,=0.845,HR=1.11,n=163,0,100,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5,6,7,P,=0.786,HR=0.91,n=122,ER-/PR-,HER2+,ER-/PR-,HER2-,P,=0.0177,HR=0.48,P=0.018,n=202,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,7,T/CEF,TX/CEX,FinXX,：卡培他滨组未能延长,RFS(10,年随访,),HR 0.88(95%CI,，,0.71-1.08),P,=0.225,n=1495,86.3%,84.5%,78.5%,76.5%,无复发生存期,(%),时间,(,年,),TX+CEX,T+CEF,Presented By Heikki Joensuu at 2016 ASCO Annual Meeting,FinXX,：,RFS,探索性分子亚型分析,(10,年随访,),所有患者,pN 0-3,阳性,pN 3,阳性,ER+,ER-,HER2+,HER2-,ER/PR+,，,HER2-,ER/PR+,，,HER2+,ER/P R-,，,HER2+,ER/PR-,，,HER2-,0.88(0.71-1.08),0.95(0.72-1.27),0.77(0.56-1.05),0.99(0.77-1.26),0.67(0.45-0.99),1.06(0.64-1.75),0.84(0.67-1.06),4.95(0.73-1.23),1.46(0.68-3.12),0.85(0.43-1.70),0.54(0.31-0.92),TX+CEX,更好,T+CEF,更好,Presented By Heikki Joensuu at 2016 ASCO Annual Meeting,FinXX,：,RFS,分子亚型分析,FinXX,：卡培他滨组未能延长,OS(10,年随访,),生存率,(%),92.7%,90.2%,84.0%,82.4%,时间,(,年,),TX+CEX,T+CEF,HR 0.84(95%CI,，,0.66-1.07),P,=0.150,n=1495,Presented By Heikki Joensuu at 2016 ASCO Annual Meeting,FinXX,：,OS,分子亚型分析,(10,年随访,),Presented By Heikki Joensuu at 2016 ASCO Annual Meeting,卡培他滨联合紫杉烷,-,蒽环类药物未延长早期乳腺癌患者的,RFS,和总生存期（,10,年随访数据）；,亚组分析显示：,TX+CEX,用于,TNBC,患者的疗效优于,T+CEF,；,该结果仍需谨慎理解：,三阴性亚组的样本量相对较小，仍需进一步研究证实。,FinXX,：,小结,乳腺癌化疗在靶向治疗日新月异如火如荼的时代仍然是基石；,令人遗憾的是新的化疗药物研发相对比较滞后；,2016ASCO,乳腺癌有关化疗方面的进展不多。,总 结,2016-7-20,谢谢各位老师和同道的聆听！,敬请各位批评指正！,