第8+章++胆碱受体激动药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,教学基本要求,掌握：,毛果芸香碱的药理作用、临床应用及注意事项,。,有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗,新斯的明的药理作用及临床应用,熟悉：乙酰胆碱的药理作用。,了解：胆碱受体激动药的分类及代表药物。,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,乙酰胆碱的药理作用,激动M受体,M 样作用,心血管（-）、平滑肌（+）、腺体分泌,激动N受体,N样作用,肾上腺髓质分泌增加,骨骼肌收缩,中枢作用促进学习、记忆,毛果芸香碱pilocarpine,药理作用,激动M受体,产生M样作用，对,眼睛和腺体,作用强，主要用于,眼科,M,受体激动药对眼的调节作用,睫状体收缩,毛果芸香碱 Pilocarpine,用途：,1.青光眼,闭角型（压缩型）前房角间隙狭窄,开角型（开放型）巩膜静脉窦血管硬化,2.虹膜炎（与扩瞳药交替）,防止虹膜与晶体粘连,不良反应：,其他M样作用（可用阿托品拮抗）,液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收,兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体，作用呈双相性,作用广泛、复杂，故无临床实用价值,N胆碱受体激动药,烟碱(nicotine,尼古丁),抗胆碱酯酶药,Ach释放到间隙后，被间隙内的,乙酰胆碱酯酶,(AchE)所水解成,乙酸,和,胆碱,。,每一分子的AchE 1min内可水解10,5,分子Ach。,本类药物可抑制AchE,使突触间隙ACh增多,产生M样作用和N样作用,胆碱酯酶（AchE）,乙酰胆碱酯酶,，（真性AchE，特异性AchE），主要存在于胆碱能神经突触后膜上，也存在于红细胞和肌肉组织中，水解Ach速度快。,丁酰胆碱酯酶,，（假性AchE，非特异性AchE），主要存在于各型角质细胞、血浆及肝脏中。水解甲酰胆碱及丁酰胆碱等。,胆碱酯酶分子表面有两个能于Ach结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。,结合,，形成乙酰胆碱胆碱酯酶复合物,酯解,，释放出胆碱，形成乙酰化胆碱酯酶,水解,，乙酰化胆碱酯酶迅速分解成乙酸和胆碱酯酶，胆碱酯酶恢复活性,阴离子部位,酯解部位,组氨酸,丝氨酸,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,AchE抑制剂,与AchE的亲和力比Ach大，结合物分解慢或不易分解，根据与酶结合形成复合物后水解的难易，分为：,易逆性AchE抑制剂,：与AChE的结合呈可逆性，故作用较温和。,新斯的明,难逆性AchE抑制剂,：与AChE以共价键结合，使酶难恢复活性，故作用强而持久，产生毒性作用。,有机磷酸酯类,AchE,乙酰基,胆碱,抑制剂,Ach,Ach,Ach,Ach,占座,？,恢复慢,易逆性抗AChE药,新斯的明,Neostigmine,毒扁豆碱Physostigmine,他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,难逆性抗AChE药,有机磷酸酯类,(organophosphate),第三节 抗胆碱酯酶药,新斯的明 Neostigmine,化构中含季铵基团,1,.,p.o生物利用度低,2.不易透过BBB,3.不易透过角膜,药理作用,抑制ACHE 活性，兴奋骨骼肌、胃肠道及膀胱平滑肌,用途：,重症肌无力,(myasthenia gravis),疗效不佳时,+,免疫抑制药,术后腹气胀、尿潴留（*禁用于机械性肠梗阻、尿梗阻）,竞争性肌松药过量,阵发性室上性心动过速（*禁用于支气管哮喘）,难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸脂类（Organophosphate）,与胆碱酯酶结合后，胆碱酯酶即难以恢复,不及时解救，时间久后，形成“老化”的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，一般无法自然水解，用复活剂也难以解救。,毒性很强。,农用杀虫剂,对硫磷、内吸磷、乐果、敌百虫,环境卫生杀虫剂,敌百虫、马拉硫磷、敌敌畏,神经毒气,塔崩、沙林、梭曼,体内过程,脂溶性高，可从机体各部位吸收,分布广，肝中浓度最高,氧化后毒性增强，但敌百虫水解后毒性降低,为什么有机磷中毒是危险的,？,有机磷酸酯类中毒机制,+,胆碱酯酶,磷酰化胆碱酯酶,(,难解离,失活,),（时间过长：酶老化）,体内,ACh,轻度：,M,为主,中度：,M,、,N,重度：,M,、,N,、,CNS,有机磷,临床表现,M样作用症状,瞳孔缩小，视力模糊，流涎，出汗，支气管分泌增加和支气管痉挛，引起呼吸困难，严重者出现肺水肿、恶心呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁、血压下降及心动过缓。,死亡原因主要由于呼吸中枢麻痹，而支气管痉挛及分泌增加能引起窒息，呼吸肌麻痹、肺水肿、脑水肿等均能促进死亡。个别病人也可出现循环衰竭和休克,轻度,中度,N样作用症状,肌肉震颤、抽搐、严重者出现肌无力甚至麻痹，心动过速。血压升高。,重度,中枢神经系统症状,兴奋转为抑制。失眠、震颤、谵妄、昏迷、呼吸抑制及循环衰竭。,防治措施,急性中毒,最好联合应用,清除毒物,皮肤吸收,清洗,口服吸收,洗胃、催吐,注意：敌百虫不宜用肥皂水,原因：易变为毒性更强的敌敌畏,对症治疗,M样症状,CNS症状,用阿托品,N样症状,胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活剂,碘解磷定（Pralidoxime iodide）,作用：,使AChE游离，恢复其活性。,与游离的有机磷酸酯结合，阻止它们继续抑制AChE。,注意事项,该药T1/2=1小时，故应每小时反复给药,过量可加重胆碱酯酶的抑制作用,碘过敏者禁用,内吸磷、马拉硫磷、对硫磷 较好,敌百虫、敌敌畏 较差,乐果 无效,氯磷定不良反应少，无刺激性，可肌注,胆碱酯酶复活剂的作用机制,越早治疗越好,胆碱酯酶,有机磷,磷酰化胆碱酯酶,“老化”酶,未及时治疗,磷酰化酶解磷定,复合物,用胆碱酯酶复活制,及时治疗,磷酰化解磷定,酶复活,肾排出,