固有免疫(0002).ppt

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障,、内部屏障,血脑屏障：软脑膜，脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞所形成的胶质膜。,血胎屏障：母体子宫内膜的底蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成。,血胸腺屏障：连续的毛细血管内皮，上皮网状细胞及内皮外完整基膜，血管周围和巨噬细胞等组成。,二、固有免疫的效应分子,补体,溶菌酶,细胞因子,防御素（,defensin）,其他效应分子：NO，ROI，CRP等,补体系统,*感染早期，抗体尚未产生时，通过,MBL或旁路激,活途径补体；感染中后期，抗体产生后，可通过,经典激活途径激活补体引起溶菌，发挥第一道防,御功能。,*趋化(C3a、C5a、C567)、调理（C3b）、免疫,粘附(C3b)及促炎作用(C3a、C4a、C5a)。,溶菌酶,*来源于巨噬细胞，存在于各种体液、外分泌液,和巨噬细胞溶酶体中；,*水解细菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解；,防御素,*一组耐受蛋白酶的多肽，哺乳动物,a,和,b,防御素,*对细菌、真菌、有包膜的病毒有直接杀伤活性。,吞噬细胞：,中性粒细胞、单核/巨噬细胞,淋巴细胞：,NK细胞、,gd,T细胞、B-1细胞、,NKT 细胞,其它细胞肥大细胞、嗜碱性粒细胞等,三、固有免疫的效应细胞,单核,/,巨噬细胞,(monocyte/macrophage),中性粒细胞,(neutrophil),：也叫多形核细胞（,polymorphonuclear cell,，,PMN,）,（一）吞 噬 细 胞,(Phagocyte),1、单核巨噬细胞(monocyte/macrophage),包括血循环中的单核细胞和组织中的巨噬细胞。,单核巨噬细胞识别抗原的机制,表达多种受体，介导识别病原体和衰老、损伤细胞。,甘露糖受体（,mannose receptor，MR）:识别病原体表面的甘露糖、岩藻糖残基，介导吞噬作用。,CD14（LPS receptor）:有膜型和可溶性两种，均可识别、结合LPS或LPS结合蛋白复合物，介导LPS所致的细胞反应，在LPS性炎症反应、内毒素休克等病理反应中起重要作用。,Toll样受体（Tolllike receptor，TLR）:人类有十多种TLR,识别多种配体，包括细菌细胞壁成分、非甲基化CpG、dsRNA等。,清道夫受体（scavenger receptor，SR）:识别损伤、衰老和变性的自身细胞暴露出的磷脂;也识别LPS和磷壁酸等细菌壁成分，参与对病原体的识别，和对衰老、调亡细胞的清除。,调理性受体（opsonic receptor）：包括IgG Fc受体、补体受体。通过抗体和补体的调理吞噬作用，促进和调理吞噬细胞的吞噬作用。,吞噬细胞对病原体的识别和吞噬,单核巨噬细胞的生物学活性,(参见抗原提呈细胞与抗原提呈),吞噬和杀伤功能,抗原提呈,参与炎症反应,抗肿瘤、抗病毒作用,免疫调节作用,单核巨噬细胞的吞噬杀伤作用,单核吞噬细胞的抗原提呈作用,2、中性粒细胞(neutrophil),主要存在于外周血中，是,血液中数量最大的白细胞,，介导早期的炎症反应。,胞浆中含嗜天青颗粒和中性颗粒，其中含弹性蛋白酶、阳离子蛋白等，在抑菌、杀菌中起重要作用。,是,专职的吞噬细胞,，对病原体和自身细胞的识别以及吞噬、杀伤功能基本上与单核,巨噬细胞相同。,无抗原提呈作用,。,中性粒细胞的趋化,趋化：,细胞,沿着趋化因子浓度梯度，由低浓度向高浓度作定向运动。,（二）,NK细胞(natural killer cell，自然杀伤细胞),特点：,大颗粒淋巴细胞(large granular lymphocyte，LGL）胞浆中含嗜天青颗粒。,分布：,主要分布于外周血和脾脏,约占外周中淋巴细胞总数的510；,脾中占12；,淋巴结和骨髓中也有少量NK细胞。,1、NK细胞的来源和特性,（,1）来源：骨髓造血干细胞,（,2）形态：大颗粒淋巴细胞，,颗粒内有穿孔素、,颗粒酶（丝氨酸蛋白）,（,3）表面分子：无特异标志，人类NK主要表达分子有：CD56、CD16、CD2（LFA-1）、CD18（LFA-2）等。目前临床上将CD3-、CD56+、CD16+的细胞认定为NK细胞。,（,4）表面受体：,CD2（ER）,IL-2受体、IL-12受体,IFN受体,FcR (CD16)-参与ADCC作用,2、NK细胞的识别功能,NK细胞可以杀伤某些病毒感染细胞及肿瘤细胞，但对正常及未感染细胞无杀伤作用，表明它们具有能够识别正常自身组织细胞和异常组织细胞的能力。这种识别能力是受其表面受体的调节。,根据受体向细胞内传递的信号不同分类,杀伤细胞活化性受体（,Killer activation receptor，KAR）：配体为非MHC类分子,杀伤细胞抑制性受体（Killer inhibitory receptor，KIR）：配体为MHC类分子,效应机制,:抗病毒、抗肿瘤,（1）胞毒效应：ADCC,穿孔素和颗粒酶,（2）分泌细胞因子：,IFN-,或,、IFN-、TNF-、GM-CSF、M-CSF,等多种细胞因子,靶细胞,NK,细胞,ADCC,3、NK细胞的活性及功能,（三）gd,T,细胞,特征：膜上表达TCR/,分布：黏膜、上皮、外周血,gd,T,细胞,是上皮细胞间淋巴细胞（intraepithelial lymphocytes，IEL）的重要组成成分。因此,gd,T,细胞,可能在黏膜免疫中起重要作用。,抗原识别受体多样性较少，应答较局限。,活化的,gd,T,细胞,具有多种生物学功能。既可以直接杀死靶细胞，表现出CTL活性，又可分泌细胞因子，协调免疫反应，表现出Th活性。,少量,T细胞表面表达NK细胞特有的标志，这部分细胞称为自然杀伤T细胞（natural killer T cell），简称为NKT细胞（NKTC）,表面标志为NK1.1，TCR/CD3，主要为CD4,-,CD8,-,T细胞(双阴性T细胞)，少数为CD4,+,单阳性,T细胞。,定居肝脏、骨髓,抗原识别谱较窄，主要针对CD1分子所递呈的脂类和糖脂类抗原,主要功能为细胞毒作用（NKTC活化后具有NK细胞样细胞毒活性，可溶解NK细胞敏感的靶细胞）和免疫调节作用（可分泌IL-4和IFN-等细胞因子和多种趋化因子）。,（四）NK,细胞（自学）,（五）B1细胞,B1细胞在个体发育过程中出现较早，主要在胎肝中发育。,主要分布在胸膜腔、腹膜腔、肠壁固有层和脾的边缘地带，是具有自我更新能力的长寿B细胞。,表面标记为CD5+、mIgM+、mIgD-,B1细胞识别TI抗原被激活，产生以IgM为主的低亲和力抗体，一般不产生类别转换，无免疫记忆。,主要承担腹腔、胸腔等体腔部位的非特异性免疫防御功能。,形态学特点 含有嗜碱性颗粒,分布 嗜碱粒细胞,血液,肥大细胞,呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道的,上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管处,膜分子,1.Fc,R（IgE的Fc受体）,2.C3aR 和 C5aR,肥大细胞和嗜碱粒细胞活化方式,1.IgE-Ag,同,FcR交联（桥联）,2.同过敏毒素C3a和C5a结合,（六）肥大细胞和嗜碱性粒细胞,(mast cell and basophil),IgE对肥大细胞的活化（,FcR交联,）,细胞活化产物,1.释放生物活性介质,组胺,、,白三烯C,4,、,前列腺素D,2,等,2.分泌细胞因子,肿瘤坏死因子,（TNF）；,IL-8和血小板活化因子,（PAF）,等。,生物学功能,1.阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染（第一道,防线）。,2.对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，引起,型,超敏反应,。,3.抗寄生虫感染。,*固有免疫的识别模式,*固有免疫应答的作用时相,第二节固有免疫的应答机制与特点,*识别特点,*分子模式,*病原相关分子模式,*损伤相关分子模式,*模式识别受体,一、固有免疫的识别模式,（一）,天然免疫与适应性免疫的识别特点,识别特点,固有免疫,适应性免疫,识别抗原,主要为病原微生物及自身损伤和衰老细胞,包括微生物及非微生物类的多种抗原,识别的靶结构,PMAP和DAMP,表位,识别特异性,泛特异性,高度特异性,识别受体,PRR,TCR或BCR,受体多样性,无（种类有限）,高度多样性,受体基因,在胚系中编码,在个体发育过程中重排（BCR体细胞基因高频突变）,受体分布,非克隆化,克隆化,（二）分子模式,病原相关分子模式（,pathogen associated molecular pattern，PAMP）,损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）,1、病原相关分子模式,（,pathogen associated molecular pattern，PAMP）,定义：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被天然免疫细胞所识别。包括：脂多糖（,LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等。,PAMP的特征：,-通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生；,-为微生物的生存或致病性所必需；,-为宿主天然免疫细胞泛特异性识别的分子基础。,病原相关分子模式,(PAMP)示意图,2、损伤相关分子模式,（,damage associated molecular pattern，DAMP）,定义：,DAMP是宿主体内因组织损伤而产生的内源性模式分子。,感染、应激、无菌性炎症、坏死、凋亡及氧化糖基化修饰等因素均可导致组织损伤或细胞外基质成分降解，均可形成DAMP。,某些情况下，凋亡、死亡、突变及老化的细胞均可作为DAMP，被固有免疫系统识别。,定义：,一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。,PRR的生物学特征：,*较少多样性；,*非克隆性表达:同一类型细胞（如巨噬细胞）表达的PRR具有不同的特异性。,*介导快速的生物学反应，无需细胞增殖。,几类重要的PRR：,甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体、LPS受体等。,（三）模式识别受体,(pattern-recognition receptors，PRR,),二、固有免疫应答的作用时相,瞬时固有免疫应答阶段,早期固有免疫应答阶段,适应性免疫应答诱导阶段,04h,4 96h,96h以后,屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子,炎症加强、急性期反应,B1、,T、NKT细胞,M,、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官，活化T细胞,第三节 固有免疫的生物学功能,抗感染,抗肿瘤,维持自身耐受,参与适应性免疫：,参与适应性免疫的启动,影响适应性免疫的强度,影响适应性免疫的类型,与适应性免疫相互协同,天然免疫启动适应性免疫应答,提供,T,细胞第一活化信号：,APC,表面,PRR,（甘露糖受体，清道夫受体等）识别病原微生物表面,PAMP,介导,APC,吞噬、摄取病原体（抗原递呈）,提供,T,细胞第二活化信号：,APC,表面,TLR,识别,PAMP,启动胞内信号转导,上调,MHC-II,类分子和共刺激分子,B7,的表达,诱导细胞因子表达：,TLR,启动胞内信号转导,诱导细胞因子（如,IL-12,、趋化因子等）表达,天然免疫影响适应性免疫应答强度,*抗原被补体活化片段C3d包被,同时与,BCR和CD21（CR2)结合,B细胞对抗原产生应答的阈值,B细胞对TD-Ag应答强度,天然免疫影响适应性免疫应答的类型,天然免疫细胞表面,PRR,识别不同,PAMP而被激活,表达不同细胞因子谱,诱导初始,T细胞分化为不同亚群,决定适应性免疫应答类型,天然免疫细胞调节,Th1,和,Th2,细胞的分化,IL-12,IFN-,Macrophage,NK cell,IL-4,Mast cell,Th1,Th2,Th0,IFN-,NK细胞活化,产生,IFN-,激活,M并分泌IL-12,IFN-和IL-12,抑制,IL-4产生,Th0分化为Th1细胞,某些寄生虫（如蠕虫）感染,模式识别机制,激活多种天然免疫效应细胞,肥大细胞和嗜碱粒细胞分泌IL-4,嗜酸粒细胞分泌IL-5,M分泌IL-10）,诱导,Th0细胞分化为Th2细胞,天然免疫和适应性免疫的协同作用（1）,抗体和补体促进对细菌的吞噬和杀伤,适应性免疫与天然免疫的协同效应（2）,