第十五章-细胞信息转导.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞信息传递,第 十 五 章,Cell Communication and,Signal Transduction,信息分子（配体）,受体种类,信号转导通路,cAMP-PKA,cGMP-PKG,Ca,2+,-PLC,TPK通路,概 述,单细胞生物,直接作出反应,多细胞生物,通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,外界环境变化时,细胞信息传递方式,通过相邻细胞的直接接触,通过细胞分泌各种化学物,质来调节其他细胞的代谢,和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质称为,信息物质,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,第一节,信 息 物 质,Signal Molecules,根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：,作用距离最远的,内分泌（endocrine）,系统化学信号，称为,激素,；,属于,旁分泌（paracrine）,系统的,细胞因子,，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为,自分泌（autocrine）。,作用距离最短的是神经元突触内的,神经递质（neurotransmitter）。,（一）神经递质,又称突触分泌信号,(synaptic signal),特点:,由神经元细胞分泌；,通过突触间隙到达下一个神经细胞；,作用时间较短。,例如:,乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,分 类,Synaptic signal(neurotransmitter,),（二）内分泌激素,又称内分泌信号,(endocrine signal),特点,由特殊分化的内分泌细胞分泌；,通过血液循环到达靶细胞；,大多数作用时间较长。,例如,胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,内分泌信号,旁分泌信号,按内分泌激素的化学组成分为,含氮激素,如,肾上腺素、甲状腺、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等,类固醇激素,如,性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位：,胞内受体激素:,甲状腺素、类固醇激素,胞膜受体激素:,除甲状腺素外其他的含氮激素,（三）局部化学介质,又称,旁分泌信号,(paracrine signal,特点：,由体内某些普通细胞分泌；,不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；,一般作用时间较短。,例如：,生长因子、前列腺素等。,（四）无机物,例如,*Ca,2,离子,*NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO,NO是可进入细胞内部的信号分子，能快速透过细胞膜，作用于邻近细胞。RFurchgott等三位美国科学家因发现NO作为信号分子而获得1998年诺贝尔医学与生理学奖。,硝酸甘油,治疗,心绞痛,具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可,舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量,。,其 他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为,自分泌信号(autocrine signal),有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,二、细胞内信息分子,定 义,细胞内信息物质(intracellular signal molecules),第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。,化学性质,无机离子：如,Ca,2+,脂类衍生物：如,DAG、Cer,糖类衍生物：如,IP,3,核苷酸：如,cAMP、cGMP,信号蛋白分子,第三信使(third messenger),负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。,在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca,2+,、DAG、IP,3,、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使(secondary messenger),第二节,受 体,Receptor,Ligand,配体,膜受体 胞内受体,细胞经由特异性受体接收细胞外信号,化学信号通过受体在细胞内转换和传递,配体：,能与,受体,呈,特异性结合,的生物活性分子。细胞间化学信号是一类最常见的配体。,受体：,是,细胞膜,上或,细胞内,能特异识别生物活性分子并与之结合的成分，其化学本质是,蛋白质,，,个别是,糖脂,。,受体的作用：,一是识别外源信号分子，即,配体（,ligand,）；,二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。,细胞表面受体和细胞内受体,膜受体,胞内受体,一、受体的分类、一般结构与功能,P380,（一）胞内受体,(intracellular receptor),位于,细胞浆,和,细胞核,中的受体，全部为DNA结合蛋白。,配体:,类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等,功 能:,多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。,根据细胞定位,核受体结构示意图,高度可变区,位于N端，具有转录活性,DNA结合区,含有锌指结构,激素结合区,位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录,铰链区,受体的结构,存在于,细胞质膜,上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：,离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体,。,（二）膜受体,(membrane receptor),1、环状受体,2、G蛋白偶联受体,3、单跨膜受体,1.环状受体,配体依赖型离子通道,乙酰胆碱受体,Na,+,K,+,Ca,2+,1、环状受体,2、配体依赖性,3、离子通道,神经肌肉接点处的离子通道型受体,乙酰胆碱受体结构模型,G蛋白主要有两大类：,异源三聚体,G,蛋白,：,与,7,次跨膜受体结合，以,亚基（,G,）和,、,亚基,(,G,),三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。,低分子量,G,蛋白（,21kD,）,2,.G 蛋白偶联受体,（1）,异源三聚体G 蛋白偶联受体,又称七个跨膜,螺旋受体,G蛋白偶联受体的结构,矩型代表,-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。,G蛋白偶联受体结构的特点,受体的,N,端位于细胞外，,C,端位于细胞内,胞内的第二和第三个环能与,G-,蛋白相偶联。,受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。,一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由,、,三个亚基组成。通过对不同鸟苷酸的交换来实现激活与失活的转变，完成信号的传递过程。,有两种构象：,非活化型：,三聚体 与GDP结合,活化型：亚基 与GTP结合，二聚体脱落,介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,G,种类,效应分子,细胞内信使,靶分子,a,s,AC活化,cAMP,PKA活性,a,i,AC活化,cAMP,PKA活性,a,q,PLC活化,Ca,2+,、IP,3,、DAG,PKC活化,a,t,cGMP-PDE活性,cGMP,Na,+,通道关闭,哺乳动物细胞中的G,亚基种类及效应,霍乱毒素,百日咳毒素,激素,受体,蛋白,酶,第二信使,蛋白激酶,酶或其他功能蛋白,生物学效应,此类受体的信息传递可归纳为,（,2,）重要的信号转导分子低分子质量,G,蛋白,低分子量G蛋白（21kD），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。,Ras是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，因为它们均由一个GTP酶结构域构成，故又称Ras样GTP酶。,在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性：,增强其活性的因子：,如鸟嘌呤核苷酸交换因子（,guanine nucleotide exchange factor,，,GEF,）和鸟苷酸释放蛋白（,guanine nucleotide release protein,，,GNRP,）；,降低其活性的因子：,如鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（,guanine nucleotide dissociation inhibitor,，,GDI,）和,GTP,酶活化蛋白（,GAP,）等。,GTP,GDP,Ras,Ras,SOS,GAP,on,off,Ras的活化及其调控因子,3.单个跨膜,螺旋受体,含TPK结构域的受体,EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子,PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子,P385,单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号,酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。,这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。,酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK活性和与PTK偶联的受体居多。,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体,insulin growth factor receptor,IGF-R,表皮生长因子受体,(epidermal growth factor receptor,EGF-R)。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,自身磷酸化,(autophosphorylation),当,配体,与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为,自身磷酸化,。,该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关,高度专一性,高度亲和力,可饱和性,特定的作用模式,可逆性,配体浓度,受体饱和度（）,配体受体结合曲线,二、受体作用的特点,第 三 节,信息的传递途径,Signal Transduction Pathway,亲脂性信号分子通过胞内受体调节基因表达,亲水性信号分子通过膜表面受体传递信号,信 号 传 递,如蛋白质、肽类、氨基酸及其衍生物,如固醇类激素,第一信号细胞外传递的信号分子(激素等）,第二信号细胞内传递特异信号的小分子物质（cAMP、cGMP、Ca,2,、DAG、IP3),一、膜受体介导的信息传导,cAMP,-,蛋白激酶途径,Ca,2+,-,磷脂依赖的蛋白激酶途径,cGMP,-,蛋白激酶途径,酪氨酸蛋白激酶途径,核因子,途径,TGF-,途径,膜受体介导的信号转导途径,（一）cAMP-蛋白激酶途径,胞外,信息分子,膜受体,G,蛋白,腺苷酸环化酶,(AC),cAMP,蛋白激酶,A(PKA),效应蛋白（酶）,生理效应,组成,激素,受体,蛋白,酶,第二信使,蛋白激酶,酶或其他功能蛋白,生物学效应,cAMP,ATP,AC,PPi,AMP,PDE,H,2,O,磷酸二酯酶,(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),1、cAMP 的合成与分解,2cAMP的作用机理,PKA的激活,R 调节亚基 C 催化亚基,cAMP,依赖性蛋白激酶,(cAMP-dependent protein kinase),，又称蛋白激酶A（PKA）,R,R,R：调节亚基,C：催化亚基,cAMP,蛋白激酶A(PKA),PKA,被cAMP激活后，能在ATP存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸和（或）苏氨酸残基,磷酸化,，从而,调节细胞的物质代谢和基因表达。,对物质代谢的调节作用,3PKA的作用,胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为,cAMP应答元件,(cAMP response element,CRE),。,可与反式作用因子cAMP反应元件结合蛋白（,cAMP response element bound protein,CREB,)相互作用而调节此基因的转录。,对基因表达的调节作用,Gs,AC,ATP,cAMP,C,C,R,R,C,C,蛋 白 磷 酸 化,R,R,2cAMP,2cAMP,CREB,N,Pi Pi Pi,转录活化域,DNA结合域,细胞膜,核 膜,结构基因,细胞核,Pi,Pi,Pi,Pi,DNA,蛋白质,通过与,G蛋白偶联受体,的信号转导、激活,腺苷酸环化酶,（,AC,）催化使胞内,cAMP,浓度增加，激活,蛋白激酶A（PKA）,产生,生物学效应,。,激素 受体 G蛋白,ATP cAMP PKA,激活,活化,AC,Mg,2+,PP i,释放,亚基,s-GTP,激活,促肾上腺皮质激素,促黑素(MSH),促肾上腺皮质激素释放激素,嗅觉分子,多巴胺,甲状旁腺素,肾上腺素,前列腺素,E1,E2,胰高血糖素,5-HT（1a）、5-HT（2）,组织胺（H2受体）,生长激素抑制素,促黄体激素,味觉分子,利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号,组成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),磷脂酶C(phospholipase C,PLC),甘油二脂(diacylglycerol,DAG),三磷酸肌醇(inositol 1,4,5 triphosphate,IP,3,),（二）,Ca,2+,磷脂依赖性蛋白激酶途径,(1)DAG，IP,3,的生物合成和功能,PIP,2,PLC,DAG +IP,除,PLC,能特异性地水解PIP,2,生成DAG外，还可通过下面途径生成DAG。,磷脂酰胆碱(PC),磷脂酸(PA)+胆碱,DAG,磷脂酶D,(PLD),DAG，IP,3,的 功 能,DAG,：在磷脂酰丝氨酸和Ca,2+,协同下激活PKC,IP,3,：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca,2+,释放,调节基因表达,PKC 对基因的活化分为,早期反应,和,晚期反应,。,*PKC的生理功能,调节代谢,活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。,靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。,PKC 对基因的早期活化和晚期活化,信息分子与膜受体特异性结合后，经特定G蛋白（G,P,）介导活化,磷脂酶C（PI-PLC），,催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸,（PIP,2,）,水解生成三磷酸肌醇,（IP,3,）,和二脂酰甘油,（DAG），,IP,3,促使内质网储存,Ca,2+,释放,至胞液，,Ca,2+,、IP,3,、DAG,三者均为该途径的主要的信使分子，通过激活,蛋白激酶C,（protein kinase，,PKC,）广泛调节机体物质代谢、基因表达、细胞增殖与分化等重要生理活动。,Ca,2+,磷脂依赖性蛋白激酶途径,乙酰胆碱M,1,光(果蝇),5-HT（1c）,ATP,促胃泌激素释放肽,促甲状腺激素释放激素(TRH),肾上腺能激动剂,谷氨酸,后叶加压素-抗利尿激素,血管紧张素II,促性腺激素释放激素(GRH),组织胺 H,1,受体,利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号,钙调蛋白（calmodulin，CaM）由一条多肽组成的单体蛋白，有4个Ca,2+,结合位点，当胞浆的浓度Ca,2+,10,-2,mmol/L,时，,Ca,2+,与CaM结合,，其构象发生改变而激活Ca,2+,-CaM激酶。,Ca,2+,-CaM激酶,可使底物Ser/Thr,残基磷酸化，调节底物的活性。如Ca,2+,-CaM激酶既能激活,AC,，参与了,PKA,激活和抑制的调节；还能激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶,（TPK),活性。,（三）Ca,2+,-钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径,（Ca,2+,-CaM激酶途径）,细胞外信息物质,钙通道,胞浆钙,CaM,Ca,2+,-CaM-激酶,蛋白/酶,生理效应,（四）cGMP-蛋白激酶G途径,受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(protein kinase G，PKG),组成,cGMP的合成和降解,GTP,G,Mg,2+,PPi,cGMP,磷酸二酯酶,H,2,O,Ca,2+,或 Mg,2+,5,-GMP,使有关蛋白或酶类的,丝、苏氨酸,残基磷酸化,PKG的功能,NO,GC,PKG,蛋白质磷酸化,GTP,cGMP,胞 膜,*生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。,硝酸甘油,治疗,心绞痛,具有百年的历史，其作用机理是在,体内转化为NO,，,可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。,NO,可活化,可溶性GC,，并抑制磷酸二酯酶活性，从而使细胞内,cGMP,浓度升高。再通过cGMP依赖的蛋白激酶G（PKG）发挥生理功能,NO relaxes vascular smooth muscle,Summary,第二信使,cAMP、cGMP、DAG、IP3、Ca,2+,PKA,PKG,CaM,Ca,2+,/CaM-PK,Ca,2+,PKC,底物(酶)Ser/Thr,残基磷酸化 调节底物(酶)的活性。,（五）酪氨酸蛋白激酶途径,(tyrosine protein kinase,TPK),酪氨酸蛋白激酶,分 类,受体型TPK（位于细胞质膜上）,如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（,erb-B、kit、fins,等）编码的受体,非受体型TPK（位于胞浆）,如底物酶JAK和原癌基因（,src、yes、ber-abl,等）编码的TPK,结合配体,后受体形成二聚体或寡聚体；,第一个蛋白激酶被激活,。对于具有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；,通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰,激活下游信号转导分子,，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶；,蛋白激酶通过磷酸化修饰,激活代谢途径中的关键酶、反式作用因子,等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。,PTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：,酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的受体，它们所介导的信号转导通路主要是那些调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。,（一）RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路,表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）是一个典型的受体型PTK。,RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路之一。,受体型TPK-Ras-MAPK途径,GRB,2,(growth factor receptor bound protein 2,）,SH,2,域,(,src,homology 2 domain,),细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因,src,编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合,。,组成：催化性受体，GRB,2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统,SH2,SH3,SOS(son of sevenless,),富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。,Ras蛋白：,原癌基因产物，类似与G蛋白的G,亚基,Raf蛋白,：,具有丝苏氨酸蛋白激酶活性,MAPK系统(,mitogen-activated protein kinase,),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,MAPK的磷酸化与活化示意图,MAPKKK,MAPKK,MAPK,Thr,Tyr,Thr,Tyr,P,P,phosphatase,off,on,MAPK,MAPK作用机制：被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。,MAPK家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。,MAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。,表皮生长因子受体作用机制：,EGFR介导的信号转导过程,2.JAKs-STAT途径,*非催化性受体,*JAKs(janus kinases),*信号转导子和转录激动子,(signal transductors and activators of transcription，STAT),组成,干扰素介导的信号转导通路,二、胞内受体介导的信息传递,胞内受体,核内受体,胞浆内受体,配体,类固醇激素,甲状腺激素,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,信息传递的交叉联系,第 四 节,Cross Talk of Signal,Transduction Pathways,1.一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径,2.两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用,3.一种信息分可作用于几条信息传递途径,信息物质,（配体）,受体,反式作用因子,胞间,胞内,局部化学介质（旁分泌信号）,激素（内分泌信号）,神经递质（突触分泌信号）,气体信号,第二信使,第三信使,环状受体,七个跨膜,螺旋受体（,G,蛋白偶联受体）,单个跨膜,螺旋受体,酪氨酸蛋白激酶受体型,非酪氨酸蛋白激酶受体型,具有鸟苷酸环化酶活性的受体,膜受体,胞内受体,第 五 节,信息传递与疾病,Signal Transduction and Diseases,*家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷,*非胰岛素依赖型糖尿病：,胰岛素受体减少或功能障碍,*其他:,如霍乱和白日咳 的发病与G蛋白的异常有关,G,蛋白,受体的概念及其分类。,细胞中的第二信使及其种类。,cAMP,-,蛋白激酶途径,磷脂依赖性蛋白激酶途径,酪氨酸蛋白激酶途径,要点,