氨基酸类药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液，也用作治疗药物和用于合成多肽药物。目前用作药物的氨基酸有一百几十种，其中包括构成蛋白质的氨基酸有20种和构成非蛋白质的氨基酸有100多种。,由多种氨基酸组成的复方制剂在现代静脉营养输液以及“要素饮食”疗法中占有非常重要的地位，对维持危重病人的营养，抢救患者生命起积极作用，成为现代医疗中不可少的医药品种之一。,谷氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、胱氨酸、L多巴等氨基酸单独作用治疗一些疾病，主要用于治疗肝病疾病、消化道疾病、脑病、心血管病呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力、儿科营养和解毒等。此外氨基酸衍生物在癌症治疗上出现了希望。,第一节、氨基酸的种类及物化性质,一、氨基酸的组成与结构,一个碱性氨基又含有一个酸性羧基的有机化合物,其氨基直接连接在-碳原子上，这种氨基酸被称为-氨基酸。是肽和蛋白质的构件分子，也是构成生命大厦的基本砖石之一。,1、氨基酸的物理通性,1）都是无色结晶,熔点约在230以上，大多没有确切的熔点，熔融时分解并放出CO,2,；都能溶于强酸和强碱溶液中，除,胱氨酸,、,酪氨酸,外，均溶于,水,；除,脯氨酸,和,羟脯氨酸,外，均难溶于,乙醇,和,乙醚,。无色晶体，水中溶解度各不同，取决于侧链。氨基酸能使水的介电常数增高。氨基酸的晶体是离子晶体。氨基酸是离子化合物。,2）,有碱性,(二元氨基一元羧酸,例如赖氨酸;,酸性,(一元氨基二元羧酸,例如谷氨酸);,中性,(一元氨基一元羧酸,例如丙氨酸)三种类型。大多数氨基酸都呈显不同程度的酸性或碱性，呈显中性的较少。所以既能与酸结合成盐，也能与碱结合成盐。,3)由于有不对称的碳原子，呈旋光性、紫外吸收,同时由于空间的排列位置不同，又有两种构型：D型和L型，组成蛋白质的氨基酸，都属L型。,20种氨基酸，除甘氨酸外，其它氨基酸的-碳原子均为不对称碳原子。可以有立体异构、有旋光性。氨基酸的构型也是与甘油醛构型比较而确定的。从蛋白质酶促水解得到的-氨基酸，都属于L-型，但在生物体中(如细菌)也含有D-型氨基酸。,紫外吸收,构成蛋白质的20种氨基酸在可见光区都没有光吸收，但在远紫外区(220nm)均有光吸收。,在近紫外区(220-300nm)只有酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸有吸收光的能力。可以通过测定280nm 处的紫外吸收值的方法对蛋白溶液进行定量。,苯丙氨酸的,max257nm,酪氨酸的,max275nm,色氨酸的,max280nm,4)氨基酸是两性电解质,同一分子上带有能释放质子的正离子基团和能接受质子的负离子基团。兼性离子本身既是酸又是碱。因此它既可以和酸反应，也可以和碱反应。氨基酸在水溶液中或在晶体状态时，都以兼性离子形式存在。,等电点理论的应用,A.,等电点时，氨基酸的溶解度最小，易沉淀。利用该性质可分离制备某些氨基酸。例如谷氨酸的生产，即将微生物发酵液的pH值调至3.22（谷氨酸的等电点）而使谷氨酸沉淀析出。,B.,利用各种氨基酸的等电点不同，可通过电泳法、离子交换法等在实验室或工业生产上进行混合氨基酸的分离或制备。氨基酸的等电点可由其分子上解离基团的解离常数来确定,2、氨基酸的化学通性,(略),氨基的化学反应,与亚硝酸的反应,范斯来克法定量测定氨基酸的基本反应。,脱氨基反应,：,酶催化的反应,形成酰卤的反应,：,这是使氨基酸羧基活化的一个重要反应,叠氮化反应,：,常作为多肽合成活性中间体，活化羧基。,脱羧反应,：酶催化的反应,成肽反应,是多肽和蛋白质生物合成的基本反应,侧链基团反应：,与金属离子的螯合性质可用于体内解毒。,氨基酸的基团特殊反应,茚三酮反应,米伦反应 Mliion reaction,酪氨酸,与米伦试剂（硝酸汞溶于含有少量亚硝酸的硝酸中）反应即生成白色沉淀，加热后变成红色。含有酪氨酸的蛋白质也有此反应；,坂口反应 Sakaguchi reaction,在碱性溶液中，胍基与含有,萘酚及次溴酸盐的试剂反应，生成红色物质。这是对于,精氨酸,专一性较强、灵敏度较高的一个反应；,Pauly反应,组氨酸,的咪唑基在碱性条件下，可与重氮化的对氨基苯磺酸偶联产生红色物质。,酪氨酸,也有此反应；,醛类反应,在硫酸存在下，色氨酸与对二甲氨基苯甲醛反应产生紫红色化合物，此反应用于鉴定,色氨酸,；,铅黑反应,胱氨酸,和,半胱氨酸,被强碱破坏后，能放出硫化氢，与醋酸铅反应生成黑色的硫化铅沉淀。,二、氨基酸的命名与分类,20种蛋白质氨基酸在结构上的差别取决于侧链基团R的不同。通常根据R基团的化学结构或性质将20种氨基酸进行分类。,中文名称,英文名称,符号与缩写,分子量,侧链结构,类 型,丙氨酸,Alanine,A 或 Ala,89.079,CH,3,-,脂肪族类,精氨酸,Arginine,R 或 Arg,174.188,HN=C(NH,2,)-NH-(CH,2,),3,-,碱性氨基酸类,天冬酰胺,Asparagine,N 或 Asn,132.104,H,2,N-CO-CH,2,-,酰胺类,天冬氨酸,Aspartic acid,D 或 Asp,133.089,HOOC-CH,2,-,酸性氨基酸类,半胱氨酸,Cysteine,C 或 Cys,121.145,HS-CH,2,-,含硫类,谷氨酰胺,Glutamine,Q 或 Gln,146.131,H,2,N-CO-(CH,2,),2,-,酰胺类,谷氨酸,Glutamic acid,E 或 Glu,147.116,HOOC-(CH,2,),2,-,酸性氨基酸类,甘氨酸,Glycine,G 或 Gly,75.052,H-,脂肪族类,组氨酸,Histidine,H 或 His,155.141,N=CH-NH-CH=C-CH,2,-|_|,碱性氨基酸类,异亮氨酸,Isoleucine,I 或 Ile,131.160,CH,3,-CH,2,-CH(CH,3,)-,脂肪族类,亮氨酸,Leucine,L 或 Leu,131.160,(CH,3,),2,-CH-CH,2,-,脂肪族类,赖氨酸,Lysine,K 或 Lys,146.17,H,2,N-(CH,2,),4,-,碱性氨基酸类,蛋氨酸,Methionine,M 或 Met,149.199,CH,3,-S-(CH,2,),2,-,含硫类,苯丙氨酸,Phenylalanine,F 或 Phe,165.177,Phenyl-CH,2,-,芳香族类,脯氨酸,Proline,P 或 Pro,115.117,-N-(CH,2,),3,-CH-|_|,亚氨基酸,丝氨酸,Serine,S 或 Ser,105.078,HO-CH,2,-,羟基类,苏氨酸,Threonine,T 或 Thr,119.105,CH,3,-CH(OH)-,羟基类,色氨酸,Tryptophan,W 或 Trp,204.213,Phenyl-NH-CH=C-CH,2,-|_|,芳香族类,酪氨酸,Tyrosine,Y 或 Tyr,181.176,4-OH-Phenyl-CH,2,-,芳香族类,缬氨酸,Valine,V 或 Val,117.133,CH3,-CH(CH,2,)-,脂肪族类,1.按其亲水性、疏水性可分为,类别,氨基酸,亲水性氨,基酸,D,E,H,K,Q,R,S,T,羟脯氨酸,焦谷氨酸,疏水性氨,基酸,A,F,I,L,M,P,V,W,Y,-氨基丁酸,-氨基丙氨酸,正亮氨酸,未定类,C和G,2、根据氨基酸分子中所含氨基和羧基数目的不同，将氨基酸分为中性氨基酸、酸性氨基酸和碱性氨基酸,类别,氨基酸,特点,中性氨,基酸,甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、,缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨,酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨,酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羟脯氨,酸,这类氨基酸分子中,只含有一个氨基和,一个羧基,酸性氨,基酸,谷氨酸、天门冬氨酸,这类氨基酸分子中,含有一个氨基和二,个羧基,碱性氨,基酸,赖氨酸、精氨酸、组氨酸,这类氨基酸的分子,中含二氨基一羧,基；组氨酸具氮,环，呈弱碱性，也,属碱性氨基酸。,3.根据氨基酸的极性分类,类别,氨基酸,非极性,氨基酸,甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨,酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨,酸,极性氨,基酸,极性中性,氨基酸,色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱,氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨,酰胺、苏氨酸,酸性氨基酸,天冬氨酸、谷氨酸,碱性氨基酸,赖氨酸、精氨酸、组氨酸,4.从营养学的角度,必需氨基酸,（essential amino acid）,指人体（或其它脊椎动物）不能合成或合成速度远不适应机体的需要，必需由食物蛋白供给，这些氨基酸称为必需氨基酸。成人必需氨基酸的需要量约为蛋白质需要量的20%37%。共有8种其作用分别是：,赖氨酸,：促进大脑发育，是肝及胆的组成成分，能促进脂肪代谢，调节松果腺、乳腺、黄体及卵巢，防止细胞退化；,色氨酸,：促进胃液及胰液的产生；,苯丙氨酸,：参与消除肾及膀胱功能的损耗；,蛋氨酸（甲硫氨酸）,：参与组成血红蛋白、组织与血清，有促进脾脏、胰脏及淋巴的功能；,苏氨酸,：有转变某些氨基酸达到平衡的功能；,异亮氨酸：,参与胸腺、脾脏及脑下腺的调节以及代谢；脑下腺属总司令部作用于甲状腺、性腺；,亮氨酸：,作用平衡异亮氨酸；,缬氨酸：,作用于黄体、乳腺及卵巢。,半必需氨基酸和条件必需氨基酸,精氨酸,：精氨酸与脱氧胆酸制成的复合制剂（明诺芬）是主治梅毒、病毒性黄疸等病的有效药物。,组氨酸,：可作为生化试剂和药剂，还可用于治疗心脏病，贫血，风湿性关节炎等的药物。,人体虽能够合成精氨酸和组氨酸，但通常不能满足正常的需要，因此，又被称为半必需氨基酸或条件必需氨基酸，在幼儿生长期这两种是必需氨基酸。人体对必需氨基酸的需要量随着年龄的增加而下降，成人比婴儿显著下降。,（近年很多资料和教科书将组氨酸划入成人必需氨基酸）,非必需氨基酸（nonessentialamino acid）,指人（或其它脊椎动物）自己能由简单的前体合成，不需要从食物中获得的氨基酸。例如甘氨酸、丙氨酸等氨基酸。,第二节、氨基酸的生产方法,1.概况,早在1806年，Vauquelin和Robiquet首次从天门冬属植物液汁中,分离出天门冬酰胺,，随后的130年发现和分离了各种蛋白质氨基酸,1850年，Stecher,首次人工以乙醛合成丙氨酸,1928年首次,人工合成蛋氨酸,1948年首次以,工业规模生产蛋氨酸,到1983年，日本能用,生物合成法,生产除胱氨酸、半胱氨酸以外的各种氨基酸。,目前总生产能力已达50万t/年。其中，法国Rhone-Poulenc公司13万t/年，德国Degussa公司14万t/年，美国Novus公司18万t/年。世界赖氨酸主要品种是L-赖氨酸盐,我国的氨基酸工业是在药用氨基酸的基础上发展起来的，现已能在不同程度上制备18种氨基酸，但因成本高，价格贵，主要用于医药，部分用于食品，用作饲料添加剂的不多。近十年来，我国已兴建了一些大、中型饲料级蛋氨酸和赖氨酸生产厂，但远远满足不了需要，主要仍靠进口。,2.氨基酸的生产技术,发酵法、化学合成法、化学合成-酶法和蛋白质水解提取法。,（1）蛋白质水解法,传统的氨基酸生产方法。目前应用这一方法生产的氨基酸品种虽然有限，但在一些发展中国家，许多品种的氨基酸还是采用这种方法生产。主要有酸水解、碱水解和酶水解等。,（2）化学合成法,有机合成及化学工程相结合的技术生产氨基酸的一种方法。虽然化学合成法可以生产目前已知的所有氨基酸，但多数不具备工业价值，原因是应用化学生产的氨基酸含有D和L两种旋光异构体（手性异构体），其中的D-异构体不能被大多数动物所利用。因此，用化学合成法生产氨基酸时除考虑合成工艺条件外，还要考虑异构体属性问题和D-异构体的消旋利用，三者缺一都影响氨基酸的利用。仅限于甘氨酸、蛋氨酸和色氨酸。其中，,甘氨酸是应用化学合成法生产的最理想的品种,，因为甘氨酸没有旋光异构体。DL混合型蛋氨酸及色氨酸能为畜禽利用，因此也具有一定价值。,（3）化学合成-酶法,利用完整的菌体或者是微生物提取的酶来生产氨基酸的方法。,此法生产氨基酸的原理是利用化学合成法制得的廉价中间体，借助酶的生物崔化作用，使许多本来用发酵法或化学合成法生产的光学活性（具有不同旋光异构体）氨基酸具有工业生产的可能。应用此法批量生产的氨基酸有赖氨酸、L-胱氨酸。,（4）发酵法,发酵法生产氨基酸是利用微生物具有的能够合成其自身所需的各种氨基酸能力，通过对菌株的诱变等处理，选育出各种,缺陷型,及,抗性,的,变异菌株,，以解除代谢节中的反馈与阻遏，达到以过量合成某种氨基酸为目的的一种氨基酸生产方法。（代谢产物均停留在该代谢产物之前的一步：目的氨基酸）,第三节、氨基酸及其衍生物在医药中的应用,氨基酸是生物有机体的重要组成部分，在生命现象中起着至关重要的作用。,氨基酸是合成人体蛋白质、激素、酶及抗体的原料，在人体内参与正常的代谢和生物活动。用氨基酸及其衍生物可治疗各种疾病，可作为营养剂、代谢改良剂，具有抗溃疡、防辐射、抗菌、冶癌、催眠、镇痛及为特殊病人配制特殊膳食的功效。用于治疗的氨基酸衍生物不下数百种。,一、多肽类药物也是氨基酸类药物应用的一个重要方面,如谷胱甘肽是一种用于治疗肝病、药物中毒、过敏性疾病及预防白内障的有效药物。由9个氨基酸综合的加压素，对细动脉、毛细血管的血压有促进上升作用，还有抗利尿作用。,二、氨基酸衍生物还可作为抗生素和抗菌增效剂,如用长链脂肪酸酰化而成的N-酰化氨基酸、有高级醇经酯化而成的氨基酸酯、用低级醇把N-酰化氨基酸酯化成的N-酰基氨基酸酯，对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌有广谱的抗菌活性，对霉菌也有作用，广泛用作活性剂和防腐剂。再如青霉素G和溶菌酶中加入氨基酸衍生物，特别是加入氨基酸酯，则青霉素G和溶菌酶表现出强烈的抗菌力和溶菌力。,三、氨基酸衍生物已广泛用作抗肿瘤药物,不同癌细胞的增殖需要大量消大量某种特定氨基酸,寻找这些氨基酸的类似物代谢拮抗剂可能成为癌症治疗的一种有效手段。,(1),以氨基酸作为载体的抗肿瘤药物，如苯丙氨酸芥子气，L-缬氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸与苯二胺氮芥共结合物。,(2),利用氨基酸衍生物作为肿瘤细胞所需氨基酸的结构类似物达到抗肿瘤的目的，如S-氨甲酰-L-半胱氨酸。,(3),氨基酸衍生物作为酶抑制剂的抗肿瘤药物。如N-磷酸乙酰-L-天门冬氨酸是一个天门冬氨酸转氨甲酚基酶的过渡状况抑制剂，利用这个抑制剂可中断嘧啶核苷酸的合成途径达到抗肿瘤目的。,(4),氨基酸衍生物作为中间产物的肿瘤抑制剂。,(5),使癌细胞逆转的氨基酸衍生物。现已发现偶氮丝氨酸、E-羟基甘氨酸、N-甲基酪氨酸、N-氮乙基胺基-L-苯丙氨酸等抗肿瘤活性大于自力霉素。抗肿瘤药物一个很有希望的发展方向。,产品名称,年产量（吨）,生产主要的厂,需求量（吨）,世界,国内,世界,国内,世界,国内,半胱氨酸盐酸-水,物及半胱氨酸盐,酸盐无水物,2800,1500,日本味之素、协和发酵、,昭和电工、及南韩一信、,德国DEGVSSA、台湾啊,米诺酸公司,有山东、湖北、浙,江、广州等50个生产,厂,2500,150-200,半胱氨酸,400,无,日本味之素、昭和电工、,德国DEGVSSA,无法正式生产厂,400,5#,乙酰半胱氨酸,300,无,日本味之素、协和发酵、,德国DEGVSSA,无法正式生产厂,200,10#,羧甲基半胱氨酸,300,50,日本味之素、协和发酵、,德国DEGVSSA,广东、河北、山西等4,个厂,300,80,精氨基酸系列,1500,无,日本味之素、协和发酵、,田边制药、德国,DEGVSSA,无法正式生产厂,1850,350,组氨酸系列,420,无,日本味之素、协和发酵、,田边制药、德国,DEGVSSA,无正式生产厂,600,150,亮氨酸,500,100,日本味之素、协和发酵、,田边制药、德国,DEGUSSA,广东汕头、湖北潜,江、枝江、山东胶州,厂,700,480,氨基酸产品情况表,赖氨酸系列,25万*,2500*,日本味之素、协和发酵、田边制药、南韩味元、德国DEGUSSA、美国AND公司、法国EVROLYSINE等,用于医药的产品，目前由天津氨基酸公司等几个单位研制饲料用的有广西南宁赖氨酸厂等单位生产,医药用药345吨,苯丙氨酸,1万*,50*,日本味之素、协和发酵、田边制药、德国DEGUSSA、美国NEVTRASWEET,天津、广东、汕头、江西鹰潭等生产,180,脯氨酸,2500,5,日本味之素、协和发酵、田边制药、德国DEGUSSA,上海、江苏、张家港实验生产,350,210,丝氨酸,200,无,日本味之素、协和发酵、田边制药、德国DEGUSSA意大利FRAMA,无正式生产厂,450,150,苏氨酸,2400,80,日本味之素、协和发酵、田边制药、德国DEGUSSA,广东深圳、江西鹰潭、天津,300,15,酪氨酸,70,8,日本味之素、协和发酵、田边制药、德国DEGUSSA,广东深圳、四川永川绵等厂,80,30,缬氨酸,400,5,日本味之素、协和发酵、田边制药、德国DEGUSSA,湖北武汉、江苏张家港小试,900,360,牛磺酸,是一种游离的非蛋白氨基酸，不参加蛋白质的合成。,药理实验表明，牛磺酸具有利胆、保肝、解毒作用；有镇静、消炎解热、镇痛、抗惊厥、抗风湿、抗病毒作用；有利于脂质、磷脂代谢，增加脂溶性维生素、激素的吸收；有强心和兴奋吸呼作用。,临床用于治疗感冒、发烧、疼痛、神经痛、扁桃体炎、支气管炎、风湿性关节炎及药物中毒等；滴眼剂用于治疗急性结膜炎、疱疹性结膜炎、病毒性结膜炎等。牛磺酸不仅是一个良好的治疗药物，尤其重要的是对婴儿、幼儿大脑发育、神经传导、视觉功能及钙质的吸收等都有良好的保健作用，是婴幼儿保健食品的重要添加剂。,目前，在美国、日本等国家，99的牛磺酸用作食品添加剂。国内20世纪80年代开始研制并投入批量生产，因此，开发用于特殊营养食品的添加剂具有广阔的发展前景。,两种氨基酸产品简介,左旋多巴,是生物体内一种重要的生物活性物质。,左旋多巴是治疗常见老年病-帕金森病的主要药物。临床上还用来治疗腿多动综合症、肝昏迷、CO中毒、锰中毒、精神病、心力衰竭、溃疡病、脱毛症、调节人的性功能等。,此外，还发现它有抗衰老的神奇功效。随着我国人口老龄化速度的加快，对左旋多巴的需求将迅速增加。,第四节、赖氨酸的生产,一、赖氨酸概述,也称为L-赖氨酸盐酸盐，赖氨酸是人体必需氨基酸之一，能促进人体发育、增强免疫功能，并有提高中枢神经组织功能的作用。赖氨酸为碱性必需氨基酸。由于谷物食品中的赖氨酸含量甚低，且在加工过程中易被破坏而缺乏，,故称为第一限制性氨基酸,缺乏赖氨酸的症状包括疲劳，虚弱，恶心，呕吐，头晕，没有食欲发育迟缓，贫血等。可以在医疗专业人员建议下采取赖氨酸营养补品。赖氨酸每日的建议摄入量是儿童每磅体重10毫克，成年人每天在3000-9000毫克之间。已经证明它对一些特定疾病是有益的。,1、,提高智力、促进生长、增强体质。,2、,增进食欲、改善营养不良状况。,3、,改善失眠，提高记忆力。,4、,帮助产生抗体、激素和酶，提高免疫力、增加血色素。,5、,帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症,6、,降低血中甘油三酯的水平，预防心脑血管疾病的产生。,富含赖氨酸的食物,一般富有蛋白质的食物都含有赖氨酸，如肉类、禽、蛋、奶，鱼、虾、贝类、乳制品和豆类、黑芝麻等。需要注意的是谷类食品或花生并不含有现成的、人体需要的赖氨酸。,二、赖氨酸的性质,白色或近白色自由流动的结晶性粉末。几乎无臭。263-264熔化并分解。,通常较稳定，高温度下易结块，稍着色。,相对湿度60%以下时稳定，60%以上则生成二水合物。,与维生素C和维生素K3,(治疗维生素K缺乏所引起的出血性疾病),共存则着色。,碱性条件及直接与还原糖存在下加热则分解。,易溶于水（40 g/100ml,35），水溶液呈中性至微酸性。,有不对称的-碳原子，故有两种光学活性的异构体。,三、赖氨酸的生物合成途径,赖氨酸的生物合成途径随微生物的种类不同而异。,出发菌株的选择,要求代谢比较简单的细菌，如,黄色短杆菌,、,谷氨酸棒杆菌,、,乳酸发酵短杆菌,等。,1)细菌赖氨酸的生物合成途径及其调控机制,与大肠杆菌不同，上述产生菌的,天冬氨酸激酶,不存在,同功酶,，而是单一的受,赖氨酸,和,苏氨酸,的协同反馈抑制。所以在苏氨酸限量培养下，即使赖氨酸过剩，也能形成大量的天冬氨酸半醛，由于产生菌失去了合成,高丝氨酸,的能力，使天冬氨酸半醛这个中间产物全部转入赖氨酸合成而大量产生赖氨酸。,2)赖氨酸生产菌的育种途径,1、,切断支路代谢,（营养缺陷型的选育）,黄色短杆菌、谷氨酸棒杆菌，对天冬氨酸激酶的反馈抑制是,赖氨酸+苏氨酸的协同作用,，通过诱变使高丝氨酸脱氢酶缺失，切断通向苏氨酸、蛋氨酸的代谢流，控制高丝氨酸（或苏氨酸+蛋氨酸）量，降低苏氨酸浓度，解除协同反馈作用，过量积累赖氨酸。,2、抗结构类似物突变株的选育（代谢调节突变）,优点：突变株遗传性地解除了终产物对自身合成途径的酶的调节控制，不受培养基中所要求物质浓度的影响，生产较稳定。,通过诱变使,天冬氨酸激酶编码,的结构基因发生突变，,对赖氨酸及结构类似物不敏感,，即使有过量苏氨酸存在，该酶也不与赖氨酸或结构类似物结合，但酶活性中心不变。,3)酵母和霉菌的赖氨酸生物合成途径和调节机制,所谓同型TCA循环途径进行，但生物合成酶与TCA循环酶完全两样。,这种方法目前尚未达到工业化生产的程度，,原因：酵母菌细胞膜的透性问题没有解决；还没有发现像细菌谷氨酸产生菌那样，在代谢活性方面有特征的菌株。,四、赖氨酸的发酵生产,1、二步发酵法,50年代初开发的二步发酵法以赖氨酸的前体,二氨基庚二酸,（第一步份发酵产物）为原料，借助微生物生产的酶（,二氨基庚二酸脱羧酶,），使其脱羧后转变为赖氨酸（第二步发酵产物）。由于二氨基庚二酸也是用发酵法生产的，所以称二步发酵法。,70年代后，日本采用固定化二氨基庚二酸脱羧酶或含此酶的菌体,使内消旋2,6-二氨基庚二酸脱羧连续生产赖氨酸，改进了这一工艺。尽管这样，该工艺仍较复杂，现已被直接发酵法取代。,2、,直接发酵法,广泛采用的赖氨酸生产法。,常用的原料为甘蔗或甜菜制糖后的废糖蜜、淀粉水解液等廉价糖质原料。此外，醋酸、乙醇等也是可供选用的原料。,直接发酵法生产赖氨酸的主要微生物有,谷氨酸棒状杆菌、黄色短杆菌、乳糖发酵短杆菌,的突变株等3种。,这种方法是在50年代后期开发的。70年代以来，由于育种技术的进展，选育出一些具有多重遗传标记的突变株，使工艺日趋成熟，赖氨酸的产量也得到成倍增长。,工业生产中最高产酸率已提高到每升发酵液100120 g,提取率达到8090左右。,