肺癌诊治进展.ppt

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carcinoma),在多数国家是癌症死亡原因之首,发病率及死亡率一直呈持续增高趋势,流行病学,肺癌发病率男性多于女性，男女之比约,3-5:1,女性肺癌的发病率,呈增高趋势,城市多于农村，工业区多于农业区，发展中国家多于发达国家,肺癌患者,仍,以中老年居多，但有年轻化趋势,发病机制,主要致癌因素：,吸烟、职业暴露、环境污染,长期接触石棉、铬、镍、铜、锡、砷、放射性物质等致癌物质,饮食结构（主要是蔬菜及水果缺乏）,慢性肺部疾病史，家族史等均与肺癌的发病相关,肺癌与吸烟关系,吸烟是肺癌的主要致病因素,大部分,肺癌患者均有吸烟史,与不吸烟人群相比，吸烟人群的肺癌发病风险,约,高,20,倍,吸烟引起小细胞肺癌的相对危险性为,17.5,，非小细胞肺癌为,6.7,吸烟量与肺癌的危险发生呈正比关系,吸烟致癌原因,烟草中主要致癌物为,多环芳烃类物质,被动吸烟人群肺癌发病率增高可能与吸入边流，且卷烟边流燃烧不完全形成致癌物质,多环芳烃,有关,病理学,分型,2004,年,WHO,肺癌病理分型：,1.,鳞状细胞癌,；,2.,小细胞癌,；,3.,腺癌,；,4.,大细胞癌，,5.,腺鳞癌,；,6.,肉瘤样癌,；,7.,类癌,；,8.,唾液腺型癌,；,9.,未分类癌。,临床常见为前四类,病理图片,鳞状细胞癌,肺腺癌,大细胞癌,小细胞癌,病理学进展,对细支气管肺泡癌的认识的深入,1999,年,WHO,将,BAC,定义为沿着肺泡结构鳞片状扩散，没有基质、血管和胸膜侵犯的癌肿。,2004,年,WHO,沿用了上述定义，并认为具有,BAC,特征但侵犯基质、血管和胸膜的肺癌归类为腺癌。,BAC,的分类,非黏液型,(60%,65,）：,由,Clara,细胞或型肺泡上皮细胞组成,黏液型,（,20%,25%),：,由杯状细胞组成,，,癌组织肺泡腔内常充满黏液,混合型,(12%,14%),2011,肺腺癌新分类进展,2011,年世界肺癌协会（,IASLC,）制定的肺腺癌的最新分类中，,原位腺癌（,AIS,）,取代了原来的单纯型,BAC,，以鳞屑样生长为主、浸润成分,5mm,的,微浸润腺癌（,MIA,）,取代了原来的,BAC,伴局灶浸润。,2011,肺腺癌新分类进展,这两类患者的淋巴结转移发生率极低，如能完全手术切除，可获得接近,100%,的疾病特异性存活率，其中,BAC-AIS,被摘掉恶性,肿,瘤,的帽子，与非典型腺瘤样增生（,AAH,）一起被列入癌前病变。,BAC,的影像学特征,典型表现：,毛玻璃样结节,孤立型,（,38%,）,多结节病灶型,（,7%,25%,）,肺炎型,（,37%,55%,）,BAC,的预后,孤立型的单纯,BAC,术后,5,年生存率达到,90%,100%,多结节病灶型的,BAC,，完全性切除术后的,5,年生存率也与其他类型的期,NSCLC,类似，可达到,64%,82%,细支气管肺泡癌预后优于腺癌，其术后复发多发生在胸内，较少出现远处转移,双侧弥漫性,BAC,是肺移植手术的适应症之一,基因诊断技术进展,表皮生长因子受体（,EGFR,）,K-Ras,基因,紫杉类药物相关敏感基因,铂类药物相关敏感基因,其他,表皮生长因子受体（,EGFR,）,EGFR,基因,的常见突变：,外显子,19,碱基缺失；外显子,20,的点突变或碱基插入突变；外显子,21,的点突变,EGFR,是原癌基因,c-erbB1,的表达产物，是表皮生长因子受体（,HER,）家族成员之一,激活,EGFR,会加快肿瘤细胞繁殖，,促进肿瘤血管生成，加速肿瘤转移，阻碍肿瘤凋亡,肺癌细胞中,EGFR,酪氨酸激酶编码区基因突变是靶向药物奏效的一个必要前提条件,EGFR,突变型肿瘤，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（,EGFR-TKI,）的有效率高达,70%,以上，而对无突变的野生型肿瘤上述药物有效率仅为,1.1%,左右,表皮生长因子受体（,EGFR,）,K-Ras,基因,K-ras,基因是,EGFR,信号转导通路下游的一个重要节点,该,基因的突变可以引起,EGFR,信号通路的,EGFR,非依赖性持续性激活，进而导致,EGFR-TKI,原发性耐药,K-ras,突变更容易发生在有吸烟史的个体中,紫杉类药物相关敏感基因,紫杉醇是紫杉类植物中分离出的天然产品,主要靶点是微管，阻止微管正常生理聚集，抑制癌细胞的有丝分裂和纺锤体的形成，进而阻碍癌细胞的增生，使癌细胞的复制受阻而凋亡,-tubulin,、,PLK1,与紫杉类耐药有关,铂类药物相关敏感基因,铂类药物进入肿瘤细胞后与,DNA,结合，形成,Pt-DNA,加合物，导致,DNA,的链间交联或链内交联，引起,DNA,复制障碍，从而抑制肿瘤细胞分裂,碱基切除修复,(BER),系统中的,XRCC1,与核苷酸切除修复,(NER),系统的,ERCC1,，,BRCA1,，,XPD,，,XPC,以及,GSTP1,的异常表达或多态性都显示与铂类药物抵抗有关,外科技术相关进展,微创技术胸外科发展趋势之一,手术切除范围“一大一小，两个趋势”,淋巴结清扫的热点讨论,术前新辅助及术后辅助治疗的意义,微创技术胸外科发展趋势之一,保留肌肉的小切口手术，胸腔镜辅助小切口手术，电视胸腔镜手术（,VATS,）,NOTES,（,Natural Orifice Transluminal Endoscopic Surgery,）手术,手术机器人技术（达芬奇机器人系统）,手术切除范围,“一大一小，两个趋势”,小：,对于老年患者或肺功能较差不能耐受肺叶切除患者，及体检发现的早期肺癌，尤其是直径,0.5cm,的微小肺癌，直径,1cm,的孤立性的肺泡细胞癌，解剖性肺段切除或肺楔形切除可作为首选,。,大：,以外科手术为主的综合治疗仍是,部分局部晚期肺癌（,T,3-4,N,0-1,）,尤其是鳞癌的主要治疗方法之一,。,扩大肺切除术,5,年生存率为,14.2-43%,。,淋巴结清扫的热点讨论,系统采样,(SS)OR,系统性淋巴结切除,(SND)?,系统性淋巴结清扫术已经成为许多国家非小细胞肺癌根治性手术的,金标准,不单单是切除了转移的纵隔淋巴结，更重要的是系统性纵隔淋巴结清扫术得到了,准确的病理分期,，为术后制定科学合理的综合治疗方案奠定了重要基础,，为,NCCN,制定新的肺癌分期做出贡献,淋巴结清扫的热点讨论,对,N1,淋巴结的认识,:,取材的标准化,:,外科医生必须亲自取材，分别送检,对病理报告,N0,的患者，临床医生仍应对,N1N2,隐匿转移病例提高警惕,国际肺癌研究协会IASLC,）分期委员会制定的肺癌完全切除（,R0,）标准包括,系统性纵隔淋巴结切除或肺叶特异性系统纵隔淋巴结切除,。最少切除,6,组淋巴结，,3,组肺门、叶间或叶内淋巴结，,3,组纵隔淋巴结，其中必须包含隆突下第,7,组淋巴结。,肺癌淋巴结分区,术前新辅助治疗,术前新辅助治疗的意义：,提高局部晚期,NSCLC,肿瘤完全切除率和减少肿瘤微转移、延长患者生存期,适用人群：,有潜在手术机会的,NSCLC,患者,新辅助化疗临床研究多给予,2-3,个周期,新辅助治疗后患者多休息,3-4,周为宜,术,后,辅助治疗,对于完整手术后的,B-,A,期,NSCLC,采用辅助化疗是标准方案,部分患者可联合局部放疗,推荐使用以铂类为基础的两药联用方案和第三代抗肿瘤药物,最新肺癌TNM分期第七版（UICC 2009版）,T/M,亚组,N0,N1,N2,N3,T1,T1a,T1b,a,a,a,a,a,a,b,b,T2,T2a,T2b,b,a,a,b,a,a,b,b,T3,T3,7cm,T3,侵犯胸壁等,T3,同一肺叶的结节,b,b,b,a,a,a,a,a,a,b,b,b,T4,T4,侵犯心脏等,T4,同侧肺结节,a,a,a,a,b,b,b,b,M1,M1a,对侧肺结节,M1a,胸腔积液,M1b,TNM,分期（,T,分期）,原发肿瘤,(T),TX,：原发肿瘤不能评价；或痰、支气管冲洗液找到癌细,胞但影像学或支气管镜没有可视肿瘤,T0,：没有原发肿瘤的证据,Tis,：原位癌,T1,：,肿瘤最大径,3cm,，周围为肺或脏层胸膜所包绕，镜,下肿瘤没有累及叶支气管以上,(,即没有累及主支气管,),T1a,：肿瘤最大径,2cm,T1b,（,2cm3crn,累及主支气管，但距隆突,2cm,累及脏层胸膜,扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺,T2a,（,3cm,肿瘤最大径,5cm,）,T2b,（,5cm7cm,或肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：胸壁,(,包括上沟瘤,),、膈肌、纵隔胸膜、心包；肿瘤位于距隆突,2cm,以内的主支气管但尚未累及隆突；全肺的肺不张或阻塞性炎症；原发肿瘤同一叶内出现单个或多个的卫星结节,T4,：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突；恶性胸水或恶性心包积液；同侧非原发肺叶内出现结节,TNM,分期（,N,分期）,区域淋巴结,(N),Nx,：区域淋巴结不能评价,N0,：没有区域淋巴结转移,N1,：转移至同侧支气管周围淋巴结和或同侧肺门淋巴结，和原发肿瘤直接侵及肺内淋巴结,N2,：转移至同侧纵隔和或隆突下淋巴结,N3,：转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结，同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结,TNM,分期（,M,分期）,远处转移,(M),MX,：远处转移不能评价,M0,：没有远处转移,M1,：有远处转移,M1a,恶性胸腔积液和对侧肺内结节,M1b,其他远处转移,指南关于肺癌外科治疗的诠释,NCCN,非小细胞肺癌临床实践指南（,2010,版）,2010,中国肺癌临床指南,基于基因检测的靶向治疗,作用于肿瘤细胞的,Bcr-Abl,酪氨酸激酶抑制：伊马替尼,作用于,B,淋巴细胞瘤的,CD20,单抗,Rituximab,作用于肿瘤细胞的表皮生长因子受体,2,（,HER-2,）单抗：贺普汀 等；,作用于肿瘤细胞的表皮生长因子受体（,EGFR,）酪氨酸激酶抑制剂：,吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,等；,基于基因检测的靶向治疗,作用于肿瘤细胞的表皮生长因子受体（,EGFR,）单抗：,Cetuximab,作用于血管内皮细胞的血管内皮生长因子（,VEGFR,）单抗：,Avastin,等,作用于血管内皮细胞的血管内皮抑素：,Endostatin,用靶向抗体作载体，将药物运送到肿瘤细胞周围或内部，高效杀灭死肿瘤细胞，如：,Vivatuxin,（唯美生）、,Zevalin,作用于肿瘤细胞的泛素,-,蛋白酶抑制剂：,Bortezomib,mTOR,激酶抑制剂：,CCI-779,IGFR-1,激酶抑制剂：,NVP-AEW541,Aurora,激酶抑制剂,组蛋白去乙酰化酶（,HDACs,）抑制剂,基于基因检测的靶向治疗,基于基因检测的靶向治疗,吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯）临床应用最为成熟,选择性表皮生长因子受体,(EGFR),酪氨酸激酶抑制剂,EGFR,酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡,靶向药物治疗已从以往的二线、三线治疗逐渐过渡到一线治疗，,SFDA,已通过吉非替尼用于,EGFR,检测阳性晚期肺癌患者的一线治疗,EGFR,低表达的晚期非小细胞肺癌化疗策略,EGFR,低表达,ERCC1,高表达,TS,低表达,-tublin,低表达,RRM1,高表达,培美曲赛,+,多西他赛,TS,低表达,-tublin,高表达,RRM1,低表达,多西他赛,+,吉西他滨,ERCC1,低表达,鳞癌,TS,低表达,RRM1,低表达,-tublin,低表达,DP,、,GP,、,TC,-tublin,高表达,GP,RRM1,高表达,-tublin,低表达,DP,、,TC,-tublin,高表达,培美曲赛,+,顺铂,TS,高表达,RRM1,低表达,-tublin,低表达,GP,、,DP,-tublin,高表达,GP,RRM1,高表达,-tublin,低表达,DP,-tublin,高表达,临床试验,非鳞癌,TS,低表达,RRM1,低表达,-tublin,低表达,培,+P,、,DP,、,GP,-tublin,高表达,培,+P,、,GP,RRM1,高表达,-tublin,低表达,培,+P,、,DP,-tublin,高表达,培,+P,、,DP,TS,高表达,RRM1,低表达,-tublin,低表达,GPDP,-tublin,高表达,GP,RRM1,高表达,-tublin,低表达,DP,、,TC,-tublin,高表达,临床试验,手术切除各分期肺癌的预后,手术完全切除术后,5,年总生存率,a,期为,70%,90%,b,期为,50%,70%,期为,40%,50%,a,期为,15%,5,年总生存率,27.2%,40.6%,外科相关的国际性临床研究,美国国家癌症研究所（,NCT00499330,）,:,比较,肺楔形切除或段切除与传统肺叶切除,对直径小于,2cm,的周围型非小细胞肺癌的治疗效果,美国外科医师协会肿瘤组（,ACOSOG Z0030,）,:,比较,N0,或,N1,（非肺门淋巴结转移）的,NSCLC,患者在肺切除术中随机接受,纵隔淋巴结取样或完全淋巴结清扫术,的治疗效果，包括：总生存率，准确的,N,分期，手术时间，术后并发症及无局部复发生存率,。,放疗与外科治疗的关系,对于,A-,A,的,NSCLC,，,手术治疗仍为首选治疗手段，完全切除,+,系统淋巴结清扫是标准术式,除,A,期患者外均推荐联合放化疗及靶向治疗的综合治疗手段，以获得最佳治疗效果,比较期,NSCLC,手术或立体定向放疗,优劣的随机研究目前正在进行（,STARS,和,ROSEL,研究），但研究结果可能还需要多年,靶向治疗,与外科治疗的关系,对于那些无法耐受手术、不愿接受手术的,NSCLC,患者或肺泡细胞癌患者，经,EGFR,检测突变阳性，可直接采用靶向治疗，可获良好的远期疗效,规范化治疗与个体化治疗的有机结合,肺癌治疗的最高层次,肺癌,个体化治疗，指的是依据单个患者的相关特征制定适合该患者的治疗策略,依据分期制定肺癌的治疗策略，是目前公认的个体化治疗基本标准之一,、期肺癌首选手术治疗，期肺癌需要多学科有机安排，期肺癌则以全身治疗如化学治疗或靶向治疗为主,应针对每位患者情况，制定包括手术、化疗、放疗等多种治疗手段在内的个体化综合治疗方案，并按相关指南规范治疗,根据分子标志物选择化疗方案将是今后个体化治疗的一个方向，靶向治疗在辅助治疗方面的应用也有同样重要的意义,肺癌的治疗应该在肿瘤治疗的专业化基础上，强调规范化和个体化治疗,规范化治疗与个体化治疗的有机结合,肺癌治疗的最高层次,术后生活质量,呼吸困难,术后疼痛问题,严重的心理刺激,术后早期下床活动，合理饮食以及适当的锻炼能促进术后恢复，提高机体抵抗力，一定程度上也能提高患者生活质量,小 结,肺癌手术的快速康复,目标是“活得长，活得好”,“与瘤共存”,“让肺癌成为可以控制的慢性病”,肺癌,慢性病,？,谢谢大家,