三阴性乳腺癌治疗进展培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,三阴性乳腺癌,(TNBC),治疗进展,TNBC,的定义及流行病学,TNBC,的分型、特征及标志物,TNBC,的预后,TNBC,的治疗进展,定义,三阴乳腺癌,(TNBC),定义为缺乏雌激素受体,(ER),、孕激素受体,(PR),及,HER2,过度表达或基因扩增的乳腺癌亚型,TNBC,与基底细胞样乳腺癌BLBC),不是等同概念，有,70-80%,左右的交集,1,2,3,4,1.Nielsen TO,et al.Clin Cancer Res 2004;10:5367-5374.,2.Livasy CA,et al.Mod Pathol 2006;2:264-271.,3.Bertucci F,et al.Int J Cancer 2008;123:236-240.,4.Kreike B,et al.Breast Cancer Res 2007;9(5):R65.,TNBC,BRCA,deficient,BLBC,流行病学,每年全球约一百万例乳腺癌新发病例，其中超过,17,万,为三阴乳腺癌TNBC),1,30%,的,TNBC,可发展为转移性乳腺癌,2,年轻妇女罹患,TNBC,的风险更高，,TNBC,的平均诊断年龄为,53,岁，而其他类型的乳腺癌为,58,岁,3,TNBC,在绝经前非洲裔女性中最为多见，达,39%,，同一年龄群的非非洲裔女性仅,15%,左右,4,1.Anders CK,Carey LA.Clin Breast Cancer.2009;9(s2):S73-S81.,2.Rody A,et al.Breast 2007;16:235-240.,3.Dent R,et al.Clin Cancer Res,2007;13:4429,4434.,4.Carey LA,et al.Race,JAMA.2006;295(21):2492-2502.,TNBC,的分型、特征及标志物,TNBC,可分为基底细胞样型和非基底细胞样型，其中前者占,75%80%,TNBC,核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与,TNBC,易发生远处转移有关,TNBC,标志物表达情况,ER,PR,HER2,CK 5/6,EGFR,c-Kit,P-cadherin,p53,AR,E-cadherin,BRCA1,+,+,+,+,+,+,_,_,_,_,_,注,:HR:,激素受体,;EGFR:,表皮生长因子受体,:CK:,细胞角蛋白,;cadherin:,钙黏蛋白,;AR:,雄激素受体,TNBC,的预后,预后极差，,5,年生存率不足,15%,复发迅速，诊断后,5,年内是死亡高峰。患者脑转移发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡,与非,TNBC,相比，,TNBC,患者的无病生存与肿瘤大小,(2 cm,或,1 cm,，应行辅助化疗,(1,类证据,),淋巴结阳性,(,指同侧腋窝淋巴结有,1,个或多个,2 mm,的转移灶,),的患者；应行辅助化疗,(1,类证据,),NCCN,指南对,TNBC,治疗建议,(2),ER,和,PR,阴性、或,ER,阳性和,(,或,)PR,阳性但内分泌治疗抗拒、且,HER2,阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐,仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内分泌治疗试验,有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用,3,个方案无效或,ECOG,评分,3,，终止化疗，给予姑息治疗,TNBC,的治疗进展,化疗,蒽环类与紫杉类,健择联合紫杉醇,卡培他滨联合伊沙匹隆,化疗联合抗血管生成剂,紫杉醇联合贝伐单抗,多西他赛联合贝伐单抗,化疗联合贝伐单抗,化疗联合,EGFR,抗体,伊立替康联合西妥昔单抗,卡铂联合西妥昔单抗,化疗联合,PARP1,制剂,蒽环类与紫杉类,因对,ER-,晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期,TNBC,的一线治疗，但发现对,TNBC,的疗效欠佳,蒽环类及紫杉类对晚期,TNBC,的平均化疗有效期,(n=111),Kassam F,et al.Clin Breast Cancer 2009;9:29-33.,平均化疗有效的时间,(,周,),一线治疗,12,二线治疗,9,三线治疗,4,蒽环类与紫杉类,疗效欠佳的原因,这两类药物通常用于辅助化疗,大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应,无疾病时间短,是否有更有效的细胞毒药物可供选择？,Chacon RD,et al.Breast Cancer Research 2010;12(S2):S3.,健择联合紫杉醇,一线治疗：多中心、非随机、开放的,I/II,期研究,入组标准,日本,MBC,或无法手术的局部晚期,BC,患者,接受含蒽环类化疗作为新辅助,/,辅助化疗后疾病进展,未接受过针对转移病灶的化疗,入组前新辅助,/,辅助化疗,(,包括紫杉类,),必须超过,12,个月,Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健择联合紫杉醇：一线治疗,n=62,第一阶段：,12,例患者分两组,(,各,6,例,),接受紫杉醇,175mg/m,2,联合健择,1000mg/m,2,或健择,1250mg/m,2,以决定推荐剂量,第二阶段：另,50,例患者接受推荐剂量的健择,(1250mg/m,2,),联合紫杉醇,175mg/m,2,Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健择联合紫杉醇：一线治疗,主要终点,缓解率提高,25%,的,95%,可信区间,(CI),下限,次要终点,中位缓解期,至肿瘤进展时间,中位生存期,1,年及,2,年生存率,Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健择联合紫杉醇：一线治疗,给药方式,药物,剂量,(mg/m,2,),途径,给药时间,G1000,组,健择,紫杉醇,1000,175,静脉,静脉,d1,d8;q3w,d1;q3w,G1250,组,健择,紫杉醇,1250,175,静脉,静脉,d1,d8;q3w,d1;q3w,Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.,健择联合紫杉醇：一线治疗,肿瘤缓解及至事件时间,(RECIST,标准,),N,肿瘤缓解情况,n(%),至事件时间,中位,(,月,)(95%CI),CR,PR,SD,PD,NE,RR,(95%CI),DOR,TTP,G1250,组,56,0,(0.0%),25,(44.6%),14,(25.0%),11,(19.6%),3,(5.4%),44.6%,(31.3,58.5),7.9,(5.6,11.0),8.6,(6.5,10.3),三阴,14,0,5,4,5,0,35.7%,4.5,(2.8,9.3),6.0,(1.4,7.3),非三阴,42,0,20,13,6,3,47.6%,8.2,(7.3,13.2),9.6,(7.4,13.6),Aogi K,et al.Cancer Chemother Pharmacol 2010.,卡培他滨联合伊沙匹隆,三线治疗：两个大型,III,期研究的汇总分析,046(JCO 2007),：对蒽环类及紫杉类耐药的,MBC,048,：既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的,MBC,C=,卡培他滨；,I=,伊沙匹隆,Rugo H,et al.2008 SABCS Abstract:3057.,C(1250mg/m,2,po bid 14d q3w),I(40mg/m,2,IV 3hq3w)+C(1g/m,2,po bid14d q3w),随机,MBC(N=1973),(046+048),TNBC 443,例,TNBC,汇总分析,(IC vs.C),RR:31%vs.15%,PFS:4.2,个月,vs.1.7,个月,卡培他滨联合伊沙匹隆：,三线治疗,IC(n=191*),C(n=208*),ORR(%),31,15,PFS,，中位,(,月,),(95%CI),4.2,(3.6-4.4),1.7,(1.5-2.4),HR(95%CI),0.63(0.52-0.77),n=213*,n=230*,OS,，中位,(,月,),10.3,9.0,(95%CI),(9.1-11.8),(6.7-10.6),HR(95%CI)0.87(0.71-1.07),*在,046,所有随机分组患者及,048,随机分组至病灶可测量患者中计算,ORR,及,PFS.,*所有随机分组患者。,TNBC,亚组的治疗结果,Rugo H,et al.2008 SABCS Abstract:3057.,C=,卡培他滨；,I=,伊沙匹隆,虽对化疗敏感，但疾病进展仍十分迅速，化疗联合生物制剂是否是更佳的选择？,TNBC,的治疗进展,化疗,蒽环类与紫杉类,健择联合紫杉醇,卡培他滨联合伊沙匹隆,化疗联合抗血管生成剂,紫杉醇联合贝伐单抗,多西他赛联合贝伐单抗,化疗联合贝伐单抗,化疗联合,EGFR,抗体,伊立替康联合西妥昔单抗,卡铂联合西妥昔单抗,化疗联合,PARP1,制剂,紫杉醇联合贝伐单抗,O,Shaughnessy J,et al.2009 SABCS Abstract 207.,一线治疗：,E2100(,多中心、开放、随机、对照、,III,期研究,),紫杉醇,+,安慰剂,紫杉醇,+,贝伐单抗,随机,TNBC,亚组分析,P vs.P+B,PFS:4.7,个月,vs.10.2,个月,HR=0.45,95%CI=0.33-0.61,患者,(N=685),未接受过化疗,MBC,P(90mg/m,2,IV 1h qw 3w)+B(10mg/kg q2w)q4w,P(90mg/m,2,IV 1h qw 3w)+,安慰剂,q4w,多西他赛联合贝伐单抗,多西他赛,+,安慰剂,多西他赛,+,贝伐单抗,7.5,随机,患者,(N=736),未接受过化疗,局部复发或,MBC,HER2,阴性,TNBC,亚组分析,D vs.D/B(15mg/kg),PFS:6.0,个月,vs.8.1,个月,HR=0.6,95%CI=0.39-0.92,多西他赛,+,贝伐单抗,15,最多不超过,9,个周期,随机,一线治疗：,AVADO(,多中心、双盲、随机、对照、,III,期研究,),O,Shaughnessy J,et al.2009 SABCS Abstract 207.,DB7.5=D(100mg/m,2,q3w)+B(7.5mg/kg q3w),DB15=D100mg/m,2,q3w)+B(15mg/kg q3w),D(100mg/m,2,q3w)+,安慰剂,化疗联合贝伐单抗,紫杉醇,90mg/m2 d1,8,15 q4w,；,175 mg/m2 d1,8,q3w,；,多西他赛,75-100 mg/m2 d1,8 q3w,健择,1250 mg/m2 d1,8 q3w,卡培他滨,1000 mg/m2 bid d1-14 q3w,长春瑞滨,30 mg/m2 d1,8,15q3w,贝伐单抗或安慰剂,(15 mg/kg q3w,或,10mg/kg q2w),R,化疗,+,安慰剂,化疗,+,贝伐单抗,HER2,阴性局部复发,/,转移性乳腺癌,接受过一次化疗,未接受过抗,-VEGF,治疗,N=684,疾病进展后允许交叉至,GCI,组,紫杉类或,健择或,卡培他滨或,长春瑞滨,研究者决定化疗方案,2:1,分层因素：,化疗方案,从诊断到,第,1,次进展时间,ER/PR,状态,A.Brufsky,et al.2011 ASCO.Abstract#1010,RIBBON-2,研究亚组分析,二线化疗联合贝伐单抗治疗,TNBC,可有,PFS,获益，,OS,有延长趋势,A.Brufsky,et al.2011 ASCO.Abstract#1010,治疗,化疗,蒽环类与紫杉类,健择联合紫杉醇,卡培他滨联合伊沙匹隆,化疗联合抗血管生成剂,紫杉醇联合贝伐单抗,多西他赛联合贝伐单抗,化疗联合贝伐单抗,化疗联合,EGFR,抗体,伊立替康联合西妥昔单抗,卡铂联合西妥昔单抗,化疗联合,PARP1,制剂,伊立替康联合西妥昔单抗：,II,期研究,入组标准,病灶可测量的,MBC,既往接受过蒽环类和,/,或紫杉类化疗,n=19,，其中,TNBC11,例,(58%),11,例,TNBC,患者中，,RR,：,18%,，,CBR,：,27%,Hobday TJ,et al.ASCO 2008 Abstract 1081.,药物,剂量,(mg/m,2,),途径,给药时间,伊立替康,80,静脉,d1,d8;q3w,西妥昔单抗,首剂,400,之后,250,静脉,d1,qw,；,q3w,卡铂联合西妥昔单抗,Carey LA,et al.2008 ASCO Abstract 1009.,患者,(N=102),转移性,TNBC,病灶可测量,既往接受,3,种化疗,未接受过铂类或,EGFR,抑制剂,疾病进展迅速,mPFS:2.0,个月,单用西妥昔单抗组，,PD,后加用卡铂,(AUC=2,3),四周,TBCRC 001(,多中心、随机,II,期研究,),西妥昔单抗,(400mg/m,2,首剂，之后,250mg/m,2,qw),+,卡铂,(AUC=2,3),西妥昔单抗,(400mg/m,2,首剂，之后,250mg/m,2,qw),卡铂联合西妥昔单抗,一线治疗,二线治疗,三线治疗,PR14%,31%,17%,PR,在一、二、三线治疗中无差异,Carey LA,et al.2008 ASCO Abstract 1009.,疗效,西妥昔单抗组,%(n)(n=31),西妥昔单抗联合卡铂组,%(n),(n=71),客观缓解率,(RR),-,18%(13),部分缓解,(PR),6%,-,疾病稳定,(SD),4%,9%(6),临床获益率,(PR+SD6,个月,),10%,27%(19),是否存在,更好选择？,肿瘤缓解情况,TNBC,的治疗进展,化疗,蒽环类与紫杉类,健择联合紫杉醇,卡培他滨联合伊沙匹隆,化疗联合抗血管生成剂,紫杉醇联合贝伐单抗,多西他赛联合贝伐单抗,化疗联合贝伐单抗,化疗联合,EGFR,抗体,伊立替康联合西妥昔单抗,卡铂联合西妥昔单抗,化疗联合,PARP1,制剂,化疗联合,Iniparib,：原理与基础,PARP,：多聚,(ADP-,核糖,),聚合酶,HR,：同源性整合,DNA,损伤治疗联合,PARP,抑制剂能增强细胞毒，使更多细胞进入“不修复”通路,Telli ML,et al.Clin Breast Cancer,2010;10(S1):E16-E22.,DNA,损伤,+,PARP,抑制剂,修复,未修复,PARP,抑制剂,DNA,单链断裂,DNA,双链断裂,BRCA+/+,或,+/-,HR,修复,BRCA-/-,HR,未修复,细胞存活,细胞死亡,Iniparib(BSI-201),联合化疗,治疗,TNBC,研究设计,多中心随机化,期研究,*,健择,1000,mg/m,2,IV,d1,8;,卡铂,AUC 2,IV,d1,8,Iniparib,5.6,mg/kg,IV,d1,4,8,11,在初步分析时有,96%(n=152),的患者交叉,至,化疗,+Iniparib,组,R,N=261,化疗,+Iniparib,*,q3w,N=258,化疗,*,q3w,IV,期三阴性乳腺癌,ECOG PS 0-1,允许稳定的,CNS,转移灶存在,之前接受过,0-2,次化疗,根据之前接受的化疗情况进行分层,一线,二,/,三线,主要终点：,OS,PFS,两者之一达到即为阳性,次要终点：,ORR,，安全性，耐受性,化疗,+Iniparib,组药代动力学,*疾病进展后允许交叉至,化疗,+Iniparib,组,OShaughnessy,et al.2011 ASCO.Abstract#1007,与化疗组相比，,化疗,+Iniparib,组不能显著延长,PFS,和,OS(ITT,人群,),OShaughnessy,et al.2011 ASCO.Abstract#1007,化疗,化疗,Iniparib,化疗,化疗,Iniparib,ITT,人群总缓解率两组相近,N,（,%,）,化疗组（,N=258,）,化疗,Iniparib,组（,N=261,）,完全缓解,41.6),5(1.9),部分缓解,74(29),83(32),疾病稳定,89(35),99(38),疾病进展,62(24),62(24),不可评估,29(11),12(4.6),疾病稳定,6,个月,14(5.4),19(7.3),总缓解率，,n(%),(95%CI),78(30),(25-36%),88(34),(28-40%),临床获益率，,n(%),CR+PR+SD(,6,月,),92(36),107(41),OShaughnessy,et al.2011 ASCO.Abstract#1007,研究结论,根据预设标准，,Iniparib,联合化疗未能延长,PFS,或,OS,根据曾接受的治疗进一步探索性分析,PFS,、,OS,表明,二、三线人群的疗效有潜在获益,有待进一步研究确认,Iniparib,联合化疗组安全性得到确认，不良反应与化疗组相当,为进一步明确哪些患者能从,Iniparib,获益，正在进行相关分子标记物分析,OShaughnessy,et al.2011 ASCO.Abstract#1007,引发思考,期研究结果令人振奋，,Iniparib,联合化疗,对比化疗显著改善,mTNBC,患者的临床获益及生存情况，为何,期研究结果却是阴性？,化疗,n=62,Iniparib,联合化疗,n=61,p,缓解率,32,52,0.02,临床获益率,34,56,0.01,引发思考,该,研究与之前报道的,期研究具有相似的入组条件，而且给药方案相同,期研究入组患者更多,(519 vs.123),，,OS,和,PFS,为共同的主要终点,期,期,TNBC,519,（,100,）,123,（,100,）,年龄（岁）,53,53,受累部位,2,60,65,一线,57,59,无疾病间期（,DFI,）,12-15,月,NR,引发思考,、,期研究结果不一致，可能的原因：,患者基线特征存在差异,BRCA1,相关乳腺癌具体例数不清楚,基底样乳腺癌具体例数不清楚,关于最佳联合化疗方案尚不清楚,期研究中化疗组缓解率,30%,，,PFS 4.1,月（与,期研究相似）,药物减量及停药情况在,期研究中更多见,研究启示,Iniparib,的作用有待进一步研究，目前来看，其临床疗效没有预期的好,三阴乳腺癌亚型不可能是,PARP,抑制剂唯一的选择策略,目前化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，传统的药物应该用于辅助治疗及转移性乳腺癌,晚期三阴乳腺癌的治疗：总结,内分泌治疗及针对,HER2,多度表达的特异性分子靶向治疗对其无效,化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，目前无标准的化疗方案，健择联合治疗可使患者明显获益,谢谢,