APL治疗中的若干问题课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,诊断问题,临床表现：血细胞减少和凝血异常,形态学检查：误诊率可达10%,免疫表型：,MPO+、CD13+、CD33+、,HLA-DR-/+、,CD34-/+、CD117-/+、,CD15-/+,、CD11b-、,CD56-/+,CD,T,细胞相关（28%+）,58%,M3V,52%PML,bc,3,断裂,细胞和分子遗传学检查：明确诊断、,MRD,检测,几种遗传学诊断技术比较,细胞水平,检测靶,方法,所需时间（,h）,优点,缺点,染色体,t（15；17）,核型分析,1648,特异,费时、假阴性,t（15；17）,FISH,624,不需有丝分裂相,不能识别融合基因类别,DNA,PML,和,RAR,Southern blot,96168,特异,费时、费力,RNA,PML/RAR,转录本,RT-PCR,46,快速、敏感,假阳性,细胞核,PML,蛋白,在核中异常分布,免疫荧光或免疫组化,23,快速、简单、便宜,可有假象,APL,肿瘤细胞形态学特征,经典：大多数（80%）粗颗粒型,变异形：细颗粒 1520%,少见：嗜碱变异形（胞浆嗜碱，核/浆,比值高，颗粒无或稀少）,t（15;17）PMLRAR,t（11;17）PLZFRAR,NuMA,RAR,t（5 ;17）NPM RAR,CD56(+)APL,CD56:,神经细胞粘附分子（,NCAM）,常在,NK/T,细胞上表达,CD56:,可在,AML,表达，尤在有,t(8;21)M,2,和,APL，,CD56(+)(,指表达20%)为不良预后,Di Bona E etal:,AML 171,例：,37例,CD56（+）M,4,最低,4%,M,5,最高（37%）,APL,占32例：,CD56（+）/（）,年龄、性别、原始,细胞数、,CR,率无差异，但三年复发率 有显著差异（71.4%对12%）,CD56(+)APL,Ferrara F et al:,100,例,APL,均有融合基因 15%,CD56(+),CD56,(+),CD56(),CD56,(+)：CR,持续时间、总体生存率,CD56(),Itoth S et al:,一例老年,APL：CD5620%,(+),初诊71.4%,（第一次复发）75%（第二次复发）,:年龄、性别、,WBC、Hb、PLT、Fg,、,基因、,CR,CD56(+)APL,Murray CK et al,12,例,CD56(+),均有,t(15;17)APL,6,例早期死亡,6例,CR3,例在,CR,后111155,w,复发,3例均,CR（19.90.109w）,CD56(+)APL,预后差,易误诊,APL,的一种罕见,AL,髓性/自然杀伤细胞,AL,免疫类型：髓性相关抗原,CD,33,自然杀伤细胞相关抗原,CD,56,共同表达,HLA-DR,和,CD,16,（,IgFc,受体）缺乏,t（15：17）,缺乏,细胞形态：与,M3v,相似，细小颗粒,治疗：,ATRA,无效，需,CT,止凝血异常及其处理,血小板减少,原发纤溶亢进：膜联蛋白（,annexin）,DIC,血管因素,高白细胞血症、老年、血清肌酐,加重出凝血异常,处理原则：,尽早应用,ATRA，,高白细胞血症时及时化疗,输新鲜冰冻血浆、,Fg,或冷沉淀物保持,Fg1.5g/L,输血小板至,3010,9,/,L,以上,不推荐常规应用抗纤溶药和肝素,Annexin II,细胞表面,Plg,和,tpA,受体,使,Plg,和,tpA,在细胞表面与,Annexin II,相连,有利于,Plg,激活,plasmin（,主要纤溶酶）,APL,肿瘤细胞表面有大量的,Annexin II,表达,plasmin,异常大量产生,2,PI,快速消耗,血浆中大量活性,plasmin,蓄积纤溶出血,目前治疗模式和疗效,诱导缓解治疗：,ATRA+,蒽环类,Ara-CATO,巩固治疗：,每月一次的化疗方案2-3个疗程,ATRA,维持治疗1-2年：,小剂量化疗（,MTX+6-MP）+ATRAATO,长期无病生存率：,75%,治疗失败原因：,复发、早期死亡、巩固治疗并发症和原发耐药,诱导缓解治疗方案,化疗（初治）,七十年代：,DACR 50-60%,八十年代：,DACR 70-80%,治疗失败：初期：出血,低细胞期：感染,耐药：10%20%患者,化疗（初治）,DA：,蒽环类总剂量200-250,mg/m,2,（DNR）,蒽环类大剂量,300,mg/m,2,DA-D,Ida：,初治疗效不低于,DNR,目前多数学者：第一线用药,AMSA：,疗效不如,蒽环类,其他：6-,TG,，VP-16,无明显优点,HDAra,-C：,仅一项研究结果改善,其他研究毒性,现一般不主张应用非蒽环类药物,初治单一化疗诱导凝血异常,APL,初治：80%止凝血异常,化疗：止凝血异常加重,血小板减少：血小板输注有肯定疗效,尤在高,WBC,者（早期出血死亡）,肝素 疗效不肯定,抗纤溶、纤维蛋白原补充,ATRA,优点：缓解率高（初治、复发）,凝血异常快速改善,缺点：,ATRA,综合症（,DA+DX）,耐药,（单一,ATRA、ATRA+,化疗维持）,ATRA,使用中若干问题,时间:持续使用,CR,较短程使用佳,短程:,ATRA,5d,继之化疗,剂量:45,mg/m,2,/d 25mg/m,2,/d,疗程相同:,CR,相同,副反应,使用方法:,ATRACT,不如,ATRA+CT,(CT,于,ATRA,第3天),二年复发率,US Intergroup APL Trial,Tallman MS et al.N Engl J Med 1997;337:1021,DA(n=174),ATRA(n=172),P,HCR(%),69,72,0.56,ID(%),14,11,0.52,3,yr DFS(%),32,67,0.001,Relapse(%),58,29,0.001,结论:,ATRA,单一治疗,APL,优于,DA，,改善,DFS，,减少复发,European APL93 Trial,Fenaux P，et al.Blood1999;94:1192,ATRADA,(n=109),ATRA+DA,(n=99),P,HCR(%),95,94,0.97,RAS(%),20,11,0.17,2,yr EFS(%)77,84,0.10,2,yr Relapse(%),16,6,0.04,结论:,ATRA,与,DA,同时开始诱导治疗,APL,复发率低,注:入组患者年龄65岁,诊断时,WBC510,9,/L,UK MRC Trial,Burnett AK，et al.Blood1999;93:4131,ATRA-,5d,+DAT,(n=119),ATRA+DAT,(n=120),P,HCR(%),70,87,0.001,ID(%),23,12,0.02,RD(%),7,2,0.03,4,yr Relapse(%),36,20,0.04,4,yr OS(%),52,71,0.005,结论:与化疗联合,ATRA,全程治疗较短程治疗效果好,Italy GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocol,Mandelli F，et al.Blood1997；90：1014,多中心临床试验,253例新诊断,APL,入组,诱导治疗方案:,ATRA:45mg/m2/d,poHCR or Max 90d IDA:12mg/m2/dose,IV,on d2、4、6、8,结果：可评估者240例，,HCR 95%、MCR 60%（84/139）,、,ID 5%、RD 0%,结论：,AIDA,副作用小，容易耐受，疗效不比其他方案差,Spanish PETHEMA TrialLPA96,Sanz MA，et al.Blood1999；94：3015,多中心临床试验，123例新诊断,APL,入组,诱导治疗方案:,AIDA,结果：,HCR 89%、MCR 51%（48/99）、,ID 9.8%、RD 1.6%,Spanish PETHEMA TrialLPA96+LPA99,Sanz MA，et al.Blood 2004；103：1237,多中心临床试验，426例新诊断,APL,入组,诱导治疗方案:,AIDA,结果：,HCR 90%、MCR 48.7%(173/355)、,ID 9.1%（,出血：25/39、感染：11/39、,RAS：2/39、,其 他：1/39）、,RD 0.7%（3/426）结论：与,GIMEMA,的结果相似，因此诱导缓解治疗中，似乎,IDA,与,ATRA,联合即可，并且副作用小,RAS,和感染,RAS,的表现：,呼吸困难、发热、体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心衰、胸片示肺部浸润、胸水或心包积液等,处理原则：,及时发现，尽早治疗：,DX 10mg IV，q12h，,至少4,d，,或至症状完全消失,。除非发生严重的,RAS，ATRA,可继续应用，直至,HCR。,感染：,感染与,RAS,的表现难以鉴别，因此，在拟诊,RAS,同时，要积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗,影响,HCR,的预后因子,ATRA+,化疗：5%-10%未能达,HCR,失败因素：,CNS,出血、败血症、,RAS,死亡,主要危险因子：老年，高,WBC,早期耐药：罕见11/500例,有关诱导缓解治疗的若干结论,标准诱导方案：,ATRA+,蒽环类为基础的化疗,AIDA,的作用：,已被普遍接受,诱导治疗失败原因：,出血、感染,RAS：,及时认识，积极治疗，已不是主要问题,早期耐药：,罕见，不要轻易改变治疗方案,HCR,时的,MRD,结果：,不能提示预后,伴其他染色体改变一般不影响标准治疗方案的预后,诱导反应判断,细胞形态学变化：,偶尔,ATRA4050,天,ATRA,耐药,原始细胞成熟延迟,不典型早幼粒细胞存在,只要有,t（15；17）,和,PML-RAR,ATRA,继续用,CR,诱导治疗测定残余病变意义不大,对预后、今后治疗无指导意义。,巩固治疗,巩固治疗目标和方案,目标：,达,MCR，9099%,患者,PCR（-）,标准方案：,含蒽环类药物的化疗方案，每月1次2-3个疗程。,蒽环类单药巩固有相同疗效,ATRA,与蒽环类药物联合似乎更有好处,Italy GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocol,Mandelli F,et al.Blood1997;90:1014Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,Protocol：,Course1：IDA 5mg/m2/d、IV、d1-4,Ara-C 1g/m2/d、IV、d1-4,Course2：MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5,Vp16 100mg/m2/d、IV、d1-5,Course3：IDA 12mg/m2/d、IV、d1,Ara-C 150mg/m2/8h、IV、d1-5,6-TG 70mg/m2/8h、po、d1-5,MCR：98%（159/162）96.6%(650/673),TRM：up to 10%,Spanish PETHEMA TrialLPA96,Sanz MA，et al.Blood1999；94：3015,Protocol：,Course1：IDA 5mg/m2/d、IV、d1-4,Course2：MTN 10mg/m2/d、IV、d1-5,Course3：IDA 12mg/m2/d、IV、d1,MCR：93%（82/88）,TRM：0%,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA,Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA,Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,结论：单用蒽环类药物可达相似的,RFS,危险分层治疗,复发预后因子,复发率：,10%-15%,危险因子：,高,WBC,计数,PLT,表达,CD56,表达,CD34,或,CD2,细胞形态变异型,PML/RAR,类型额外,染色体异常影响不大,(,在接受,ATRA+CT),Joint Study of PETHEMA andGIMEMA,Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,低危,中危,高危,WBC（10,9,/L）,10,10,10,PLT（10,9,/L）,40,40,不定,APL,危险分层模型,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA,Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA,Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,Joint Study of PETHEMA and GIMEMA,Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,ATRA,在中、高危,APL,巩固治疗中的作用,Spanish PETHEMA Trial，Sanz MA et al.Blood 2004;103:1237,蒽环类+,ATRA,蒽环类单用,P,病例数 181 124,巩固方案,：,IDA,7mg/m2/d,、IV、d1-4 5mg/m2/d、IV、d1-4,MTN,10mg/m2/d、IV、d1-5 10mg/m2/d、IV、d1-5,IDA,12mg/m2/d、IV、,d1-2,12mg/m2/d、IV、d1,ATRA,45mg/m2/d，d1-15/Course,-,3yr CIR 8.7%20.1%0.004,3yr DFS 90%77%0.002,结论：加大化疗力度并与,ATRA,联合能减少中、高危患 者的复发率，增高,DFS,60,y,HDAra-c+,蒽环类+,ATRA,对病人有帮助,GIMEMA,研究资料证实,巩固治疗结束后,MRD,检测及其意义,为了避免假（+）将标本送至有经验的实验室，用低敏感（10,-4,）,RT-PCR,方法,PML/RAR（+）,定义：指在完成巩固治疗后，间隔4周的二次骨髓标本，在两个有经验的实验室证实,标准方案巩固治疗：,MCR,可达90%-99%,MDR,检测结果决定后续治疗选择,持续（+）强烈治疗,（-）,维持治疗,（-）（+）复发,UK MRC Trial,Burnett AK，et al.Blood1999;93:4131,巩固治疗结束后,MRD,状态与复发的关系,RT-PCR,+,RT-PCR,-,P,N,7,69,3,yr Relapse,57%,27%,0.006,Italian GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocol,Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,23例,MRD,持续阳性患者挽救性治疗的结果,病例数,治疗时相,治疗方法,结果(,m),3,MRD,CT+ABMT,3,in CCR(64,96,98),4,MRD,allo-BMT,4,in CCR(64,92,98,118),9,血液学复发,CT,9,died of the disease,5,血液学复发,CT+allo-SCT,3,died;2 in CCR(62,74),2,血液学复发,CT+ASCT,2,died of the disease,结论:,MRD,持续阳性者宜尽早移植,巩固治疗结束后分子学缓解不宜,SCT，,若（+）-,SCT（,之前,ATO+GO）-,PCR（-）AutoSCT,维持治疗,维持治疗方案,二宗随机对照研究结论,：,ATRA,维持治疗能减少复发率,小剂量化疗（,MTX+6-MP）能减少复发率,小剂量化疗+,ATRA,治疗，疗效更好，尤其对高危患者,最佳维持治疗方案？,最适合维持治疗的人群？,目前推荐方案如下：,MTX 15mg/m2/w 2,年,6-,MP 50mg/m2/d 2,年,ATRA 45mg/m2/d 15d/3m2,年,维持治疗期间和以后的,MRD,监测,MDR,监测适合于高危组患者，低危组患者似乎不需要监测,目前推荐：,高危组患者巩固治疗后1年内每1-2个月 检测1次，第2、3年每3个月1次,目前常用非定量,RT-PCR，Q-RT-PCR,的临床应用价值有待确定,巩固治疗后,RT-PCR,持续阴性与长期生存密切相关,一旦转为阳性提示即将血液学复发，需及时治疗,特殊情况的处理,老年患者的治疗,老年患者可用,AIDA,方案，70岁以上患者,IDA,适当减量,60岁以上,IDA+ATRA,疗效与60岁以下同,对于一般情况差的化疗禁忌症患者，为了避免化疗毒性，可先用,ATRAATOGO，,待脏器功能改善后再追加化疗,儿童患者的治疗,儿童APL尽管高白细胞血症发生率较成人的高（40%vs25%），但用标准方案治疗两者的疗效相似CRR90%，DFS75%,ATRA的用量可减至25mg/m2/d，以减少脑假瘤（出现颅内高压症状）的发生,妊娠期,APL,患者的治疗,尽管潜在孕妇发生,DIC,和,ATRA,及化疗药物导致胎儿畸形的危险，迄今为止的文献报道，孕妇和胎儿均无严重并发症发生,中、晚期妊娠患者用,ATRA,和蒽环类药物为基础的化疗方案是安全的，但需密切监测胎儿心脏，有胎儿可逆性心律失常报道,鉴于,ATRA,有明显致畸作用，早期妊娠时尽量避免应用,复治难治,APL,治疗,SCT,各种挽救性化疗,CD,33,MoAb（GO）：9mg/m,2,/d5d,PML/RAR,疫苗,ATRA,脂质体,脂质体阿霉素,砷制剂,APL,髓外复发,GIMEMA,组 13/97例,欧洲,APL93 3/75,例,MRC 3/75,例,髓外复发：主要为,CNS，,其次为皮肤等,14例,CNS,复发中10例有,BM,细胞形态和染色体复发,CNS,复发及其预防,日益受重视，曾认为与,ATRA,有关，但大宗病例资料分析不支持这一相关性,可能原因：生存期延长，,APL,细胞有更多机会进入,CNS,有关,起病时存在高白细胞血症：容易,CNS,复发,巩固治疗结束后,PML/RAR,持续阳性：常见,CNS,复发,是否需要,CNS,预防：尚无统一意见，其好处没有肯定,起病时存在高白细胞血症：需要,CNS,复发的预防，可在每次巩固治疗时进行,如何进一步提高,APL,的总体长期生存率？,减少诱导缓解期的死亡率：早诊断早治疗、加强支持对症治疗、设计更温和而不失疗效的方案,减少缓解期死亡率：根据危险度设计不同方案进行个体化巩固治疗,摸索最佳的维持治疗方案以减少复发率,小剂量ATRA,治疗,剂量：25mg/m2/d,疗效：CR率保持在80%-90%,副作用：ATRA相关的并发症明显减少,小剂量,ATO,治疗,剂量：5,mg/d,疗效：同样有效,副作用：,治疗模式,初治,APL,As2O3+ATRA+CT,HCR,CT23,个疗程,As2O3,/,ATRACT,3个月一周期5周期,Remission:,CR rate 95%(similar to ATRA and arsenic alone),Early remission:reduced days to CR,Increased molecular response,No increased toxicity,Follow-up data:trend to lower relapse rate,ATRA/As,2,O,3,/chemotherapy triad,自2000年应用此法罕见复发,Q-RT-PCR,明显下降,L.P.q.6.m.,ATRA+Arsenic trioxide(ATO)to Minimize or Eliminate Chemotherapy in untreated APL,病例：,初治,APL,病人（,n=20）,试验方案,：,ATRA(45 mg/m,2,/d）+ATO(0.15 mg/kg),直至,CR,结果：,18例,CR(90%）,平均达,CR,时间：28天,15例可随访患者,CR,时,PCR(+)，,经,ATRA+ATO,维持治疗后转阴，其中10例,PCR（）,持续10个月。,结论,：,ATRA+ATO,方案耐受良好，与亚砷酸和维甲酸相关副作用可以控制，没有发现联合应用毒性增加。,治疗完全缓解率与标准化疗相似但高,PCR,阴性结果令,ATRA,及化疗无可比拟,。,Elihu Estey,M.D et.University of Texas,M.D.Anderson,Cancer Centerthe 45th ASH,谢 谢,