脆性糖尿病与胰岛素治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病的定义,糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖的症状有多尿、烦渴、多食及体重减轻,American Diabetes Accosiation,2003,糖尿病诊断标准的确立：血糖与微血管并发症的关系,0,5,10,15,20,视网膜病变,(%),FPG,2hPG,HbA,1,c,Diabetes Care 26,Supplement 1,Jan 2003,FPG(mg/dl)42-87-90-93-96-98-101-104-109-120-,2hPG(mg/dl)34-75-86-94-102-112-120-133-154-195-,HbA,1,c(%)3.3-4.9-5.1-5.2-5.4-5.5-5.6-5.7-5.8-8.2-,高血糖及糖尿病的诊断标准,Shaw JE,et al.Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE,et al.Diabetes Care 23:176,2000,Barrett-Conner E,et al.Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S,et alDiabetes Care.2003;26(11):3160-7,.,FPG(mmol/L),OGTT 2,小时血糖,(mmol/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受损,IFG,糖耐量减低,IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,高血糖及糖尿病的诊断标准,Shaw JE,et al.Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE,et al.Diabetes Care 23:176,2000,Barrett-Conner E,et al.Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S,et al.Diabetes Care.2003;26(11):3160-7,.,FPG(mmol/L),OGTT 2,小时血糖,(mmol/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受损,IFG,糖耐量减低,IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,高血糖及糖尿病的诊断标准,Shaw JE,et al.Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE,et al.Diabetes Care 23:176,2000,Barrett-Conner E,et al.Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S,et al.Diabetes Care.2003;26(11):3160-7,.,FPG(mmol/L),OGTT 2,小时血糖,(mmol/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受损,IFG,糖耐量减低,IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,血糖的维持及平衡,碳水化合物（糖）多糖或双糖,肝糖原,肌糖原,脂肪 脂肪酸和甘油,酮体,蛋白质 氨基酸,糖异生,储存,肝糖输出,葡萄糖被吸收入细胞，用来供给能量,多余能量以糖原的形式储存于肝脏或肌肉,或以脂肪的形式储存于脂肪组织,肝脏可通过糖异生提供更多的葡萄糖,葡萄糖,血浆中的葡萄糖,=,血糖,胰岛素是血糖利用的钥匙,胰岛素的作用：抑制肝脏释放葡萄,;,介导葡萄糖进入细胞,影响胰岛素释放的因素,:,血糖、拮抗激素等,血糖,增高,时,（,6-8mmol/L,）,胰岛,分泌,胰岛素,血糖,降低,时,（,6-4mmol/L,）,胰岛素分泌,下降,血糖与胰岛素,正常情况血糖在一狭窄的范围内波动,血糖正常,血糖上升,血糖下降,胰腺抑制胰岛素的分泌：,1.,增加肝糖原分解成葡萄糖,2.,刺激肝脏糖异生,3.,抑制细胞对葡萄糖的摄取,胰腺分泌的胰岛素：,1.,减少肝脏生成葡萄糖,2.,增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取,4-8mmol/L,血糖的调节,肝糖原,血糖,4.07.8,升血糖的激素：,胰高糖素 肾上腺素 肾上腺皮质激素,甲状腺素 去甲肾上腺素,生长激素等,降血糖的激素：,胰岛素,抑制,胰岛素,胰岛素,摄入食物,餐后血糖,合成糖原,合成糖原,空腹血糖,60-80%,空腹血糖,20-40%,细胞代谢供能,1,糖供能、,1,个分子产生,38 ATP,胰岛素介导 低耗氧,2,脂供能、,氧化 产生,ATP,不需要胰岛素介导 高耗氧（酮症）,能量代谢障碍的后果,1,脂肪供能为主,血甘油三酯升高 脂毒性损害,2,细胞变性凋亡,PKC,系统兴奋,正常人基础和进餐时的,胰岛素分泌模式,时间,10,8,6,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,A.M,.,P.M,.,早餐,午餐,晚餐,75,50,25,0,基础胰岛素,基础血糖,胰岛素,(mu/L),血糖,(mmol/L),餐后血糖,餐时胰岛素,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相,细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映,细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相,快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,300,200,100,0,0 20 40 60 80,时间(分钟),血 浆 胰 岛 素,第一时相,第二时相,葡萄糖=7.9,mmol,pmmol/L,Time,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,Insulin secretion(pmol/min),Normal subjects,Type 2 diabetes,2,型糖尿病,胰岛素,分泌模式,Polonsky KS,et al.N Engl J Med,1996;334:777,0,胰岛素药物药代动力学特点,人体每天生理性的胰岛素量,24-48,国际单位,胰岛,细胞产生的胰岛素,3-5,分钟到达肝脏,80%,肝细胞结合介导,葡萄糖进入肝细胞进行代谢,皮下注射胰岛素需要血液循环近,40,分钟,才能到达肝脏进行代谢,促泌剂型更贴近生理性治疗,胰岛素发明,Frederick G.Banting,(1891-1941),James B.Collip,(1892-1965),Charles H Best,(1899-1978),J.J.R.Macleod,(1876-1935),1921,年 夏天 多伦多大学,1923,年获诺贝尔奖,胰岛素的结构,S,S,A,链,B,链,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,GlyGlu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,胰岛素制剂发展,纯度不断提高、免疫原性不断降低,动物胰提取,-,人工半合成,-,基因工程人工生物合成,从短效制剂,-,中,-,长效,-,预混,-,超短效,-,真长效制剂,给药方法改进,普通注射器,-BD-,胰岛素笔,-,无针注射器,-,胰岛素泵,喷雾剂 栓剂 口服剂,胰岛素,来源分,类,动物胰岛素,猪胰岛素,牛胰岛素,（鼠、兔、羊等）,人胰岛素,半生物合成人胰岛素,基因重组,人胰,岛,素,胰岛素类似物,胰岛素类似物,胰岛素,作用时间分类,超短效,速效,胰岛素类似物：,Aspart,Lispro,短效胰岛素,可溶性胰岛素:,Actrapid,中效,胰岛素,锌或鱼精蛋白悬浊液，,NPH,长效胰岛素,锌悬浊液:,PZI,长效,胰岛素类似物:,Glargin,Detemir,预混胰岛素,25%,短,+,中,30%,短,+,中,50%,短,+,中,等,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,胰岛素及类似物的化学结构,Pro,Lys,Arg,Arg,Gly,B30,Thr,十四烷酸,IGF-1,受体结合,Asp,门冬胰岛素是,Asp,替代,B28,的,Pro,，使得其的分子间的聚合力降低 赖脯胰岛素,Pro,和,Lys,相互换位而成地特胰岛素去掉了,B30,的,Thr,，在,B29,连接了酰化的十四烷酸 甘精胰岛素,B,链末端增加,2,个,Arg,，,A21,位置,Gly,取代,Asn,Karsholm 5:1-8.,常用胰岛素制剂和作用特点,胰岛素制剂,起效时间（,h,）,高峰时间（,h,）,有效作用时间（,h,）,药效持续时间（,h,）,超短效胰岛素类似物（,IA,）,0.25-0.5,0.5-1.5,3-4,4-6,短效胰岛素（,RI,）,0.5-1,2-3,3-6,6-8,中效胰岛素（,NPH,）,2-4,6-10,10-16,14-18,预混胰岛素,70/30,0.5-1,双峰,10-16,14-18,预混胰岛素,50/50,0.5-1,双峰,10-16,14-18,长效胰岛素类似物（来得时）,1-2,无,24,24,胰岛素治疗方法分类,胰岛素常规治疗,胰岛素强化治疗,胰岛素和口服降糖药的联合治疗,胰岛素静脉治疗,胰岛素长期或短期治疗,胰岛素治疗对糖尿病患者作用,矫正胰岛素不足,改善胰岛素敏感性,改善内源性胰岛素分泌,抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出,降低高糖对,-,细胞的毒性作用（降血糖）,促进代谢（细胞）合成,胰岛素治疗的不良反应,常见,低血糖反应,胰岛素性水肿（,4-6,周）,眼屈光不正,2,型肥胖病人体重增加,罕见,皮下脂肪萎缩或肥大,胰岛素过敏,胰岛素耐药,胰岛素及功能与血糖关系,空腹血糖高,-,胰岛,细胞功能差,补充长效胰岛素,餐后血糖高,-,胰岛素抵抗为主,可以给予短效胰岛素,或加口服胰岛素增敏剂,胰岛素治疗注意点,胰岛素的每日治疗剂量（因人而异）,4-100,单位,/,日,NPH,、长效或短效的量因人而异,长效、,NPH,管空腹血糖,短效、超短效管餐后血糖,胰岛素治疗注意点,四次注射,R R R NPH,睡前,目前临床上常使用的方案,符合大部分替代治疗,应该检测三次餐后及清晨血糖,胰岛素一日量分配,早餐 中餐 晚餐 睡前,RI 30%RI 30%RI 30%NPH10%,30R 50%30R 50%,NPH50%NPH50%,NPH,全天,CSII,40%,持续低速皮下注射,三餐前各追加,20%,胰岛素用量估计,病理损害下,2,型糖尿病,1.0/kg/,日,治疗上,:50%,给予,生理量给予,20-40 /,日,ADA 50-100/,日,1,型糖尿病,0.5-0.8,/kg/,日,治疗上生理量给予,12-20 /,日,各类降糖药的作用部位,补充胰岛素水平,列奈类,磺脲类,GLP-1,激动剂,DPP4,抑制剂,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖利用,及糖元合成,葡萄糖酶抑制剂,肠道吸收葡萄糖速率,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,双胍类,胰岛素增敏剂,双胍类,胰岛素增敏剂列酮类,各种降糖药的能量合成,合成能量产生能量正平衡,胰岛素 磺脲类 格列奈类,格列酮类,DPP4,抑制剂,GLP-1,减少能量合成形成能量负平衡,双胍类,改变能量代谢状态,葡萄糖苷酶抑制剂,GLP-1,DPP4,抑制剂,减少血糖波动药物作用靶点,控制餐后血糖,短效胰岛素 格列奈类,DPP4,抑制剂,GLP-1,葡萄糖苷酶抑制剂 不可溶淀粉,控制空腹血糖,长效胰岛素 长效磺脲类,格列酮类 双胍类,脆性糖尿病处理,应用长效胰岛素,加用降餐后血糖的药物,随时备有加餐的碳水化合物及糖,不要严格控制血糖到正常,（空腹不能,4.4mmol/L,餐后不能,5.5mmol/L,）,HbA1c,控制可以分层管理,THANK YOU!,