唑来膦酸-肺癌骨转移概述及诊治进展.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,单击此处编辑母版标题样式,概 要,肺癌骨转移概述,1,肺癌骨转移的诊断,2,肺癌骨转移的治疗,3,Company Logo,概 要,肺癌骨转移概述,1,肺癌骨转移的诊断,2,肺癌骨转移的治疗,3,Click to add Title,4,Company Logo,肺癌：中国第一癌种,中国室内环境监测工作委员会披露，中国肺癌发病率每年增长,26.9%,，,2007,年中国肺癌发病人数,60,万,。,从,2000,年至,2005,年，中国肺癌的发病人数增加,12,万,人，其中男性将从,2000,年的,26,万,增至2005,年的,33,万,，增加,26,9,；女性自,12,万,增至,17,万,，增加,38,4,。,卫生部全国肿瘤防治研究办公室披露，,2005,年北京肺癌发病率达到,71/10,万,，而这个数字在,8,年前还是,49/10,万,，天津市男女肺癌发病率分别达到,63.51,10,万,和,46.4,10,万,，均高于全国平均水平。,全国每年有,60,万,人死于肺癌，,80%,诊断为晚期，,70%,确诊时失去手术机会。,Company Logo,肺癌骨转移如不经治疗，,SRE,将严重威胁患者,SRE=Skeletal-related event;NSCLC=Non-small cell lung cancer;HCM=Hypercalcemia of malignancy.,Rosen LS,et al.,Cancer,.2004;100:2613-2621.,n=250,Patients,%,46%,22%,34%,5%,4%,安慰剂随机对照试验中,21,个月的结果,Company Logo,骨转移是晚期癌症灾难性的并发症,“,骨转移对大多数癌症患者来说是一个灾难性的并发症。它不仅可以带来难以控制的疼痛,也会引起轻微创伤后的骨折、脊髓压迫以及恶性高钙血症等,。”,Image courtesy of Dr.R Bukowski,Cleveland Clinic FoundationMundy GR.,Cancer.,1997;80(suppl):1546-1556.,Company Logo,肺癌晚期患者多发骨转移,1.Ferlay J,et al.IARC GLOBOCAN 2002.Cancer Incidence,Mortality,and Prevalence Worldwide.,2.Coleman RE.,Cancer Treat Rev,.2001;27:165-176.,3.Coleman RE.,Cancer,.1997;80(suppl):1588-1594.,4.Zekri J,et al.,Int J Oncol.,2001;19:379-382.5.Hussain M,et al.,J Clin Oncol,.2001;19:2527-2533.,乳腺癌,4,406,65-75,19-25,前列腺癌,2,369,65-75,12-53,肺癌,1,362,30-40,6-7,黑色素瘤,643,14-45,6,膀胱癌,1,110,40,15,肾癌,586,20-25,12,骨髓瘤,183,70-95,6-54,全球,5,年的,患病人数,1000,1,肿瘤患者,骨转移发生率,2,中位,生存时间,月,2-5,疾病,Company Logo,不同病理类型肺癌骨转移发生率,鳞癌,48,70,腺癌,66,70,小细胞肺癌,40,Company Logo,肺癌骨转移分类,分类：溶骨性,成骨性,混合性,大约有,21%,的肺癌患者在确诊时已经存在远处转移，主要是骨转移,1,随着筛查手段的提高，今后诊断为肺癌骨转移的患者可能会更多,Reprinted with permission from Parsa M,Murphy MD.Radiographic diagnosis and monitoring of bone metastases.In Body J-J,ed.,Tumor Bone Diseases and Osteoporosis in Cancer Patients,.New York,NY:Marcel Dekker Inc;1999:155-195.,Lung Cancer,1.Quint LE,et al.,Ann Thorac Surg.,1996;62:246-250.,Company Logo,骨成为肺癌转移常见部位的原因,红骨髓的血供丰富,肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合,肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子,骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，,“,seed-soil hypothesis”,。,Company Logo,溶骨性转移机制：肿瘤打破了骨细胞生理学平衡,破骨细胞前体,破骨细胞,活化,增殖,溶解的骨盐,消化的有机质H,+,蛋白水解酶,成骨细胞,占据吸收空洞,合成,骨基质,钙盐沉积的骨,钙盐沉积,溶骨加剧,成 骨,RANKL,PTHrP,（,IL1/,、,IL6,、,IL8,、,IL10,、,TNF-,),RANK,刺激骨髓间质细胞,结合,Tumor,分泌,动态平衡倾向溶骨,Company Logo,肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏,Figure from,L Mosekilde,Company Logo,成骨性转移形成机制,单纯成骨性破坏多见于前列腺癌,肿瘤细胞分泌细胞因子诱导所致,主要有：,ET-1,，,uPA,，,PSA,，,TGFb,内皮素,1(ET-1),可能起重要作用,成骨细胞致分裂因子，并促进转移部位成骨细胞的生长,前列腺癌骨转移病人血清,ET-1,明显升高,动物实验,ET-1A,受体拮抗剂可减少成骨性转移,Company Logo,骨转移是一个不断进行的侵袭性恶性循环,Lipton A.,J Support Oncol,.2004;2:1-9.,溶骨性转移,肿瘤细胞分泌多种因子动员破骨细胞,破骨细胞重吸收骨质,骨质重吸收刺激破骨细胞释放生长因子，促进肿瘤生长，进一步驱动上述破坏性的恶性循环,成骨性转移,肿瘤细胞分泌生长因子刺激成骨细胞活动,成骨细胞产生过剩、但结构薄弱的新骨,成骨细胞和破骨细胞释放生长因子刺激肿瘤生长,Company Logo,The distribution of secondary,growth in cancer of the breast,Lancet,1889,Seed:,tumor cell with metastatic potential,Soil:,microenviroment,机制研究：“,Seed and Soil”theory By Paget S.,Company Logo,肺癌骨转移是成骨和溶骨混合的恶性循环,种子,土壤,Company Logo,概 要,肺癌骨转移概述,1,肺癌骨转移的诊断,2,肺癌骨转移的治疗,3,Company Logo,肺癌骨转移诊断流程,确诊恶性肿瘤,骨转移临床表现,a,或,中晚期恶性肿瘤,b,筛查,放射性核素,骨显像,（,ECT,）,ECT,（,-,）局部症状,ECT,（,+,）,无,有,确诊检查,X,线平片,或,MR,扫描,或,CT,扫描,或,PET-CT,C,选择检查,骨活检,未确诊骨,转移,骨转移,密切观察,定期复查,治疗前评估,及治疗,常规检查,：,全面体检，,血常规、血,生化、血钙,和电解质,选择检查：,骨代谢生化,指标,a.,骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高血钙症等。,b.,中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤。,C.,由于该检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查。,Ref,：,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（,2008,版）,Company Logo,诊断要点,诊断要点,放射性核素全身扫描（,ECT,）只能作为初步诊断骨转移的筛查方法，进一步确诊尚需根据情况选择,X,线平片、或,MR,扫描、或,CT,扫描等方法，必要时考虑骨活检,诊断标准：需同时具备以下两项诊断条件,经组织病理学或细胞学检查诊断为恶性肿瘤，或骨病灶穿刺活检或细胞学诊断为恶性肿瘤骨转移,骨病灶经,X,线平片、或,MR,扫描、或,CT,扫描、或,PET-CT,扫描诊断为恶性肿瘤骨转移,Ref,：,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（,2008,版）,Company Logo,BS Vs SPECT Vs PET,平面骨扫描显像,(BS),、脊柱,SPECT,和,18F PET,J Nucl Med 2001;42:18001804,在对具有转移性骨病风险的肺癌患者中采用至少一种显影技术,检查,BS BS+SPECT,18,F PET,真阳性,5 9 11,假阳性,2 0 0,含糊,5,（,2BM,，,3,良性）,2,（,2BM,）,1,（,BM,）,真阴性,35 41 41,假阴性,6 1 0,总 计,53 53 53,Company Logo,Ichinose,等对早期,(I,期和,II,期,),非小细胞肺癌研究发现,：,无症状,(,骨痛,),的病人骨转移的诊断率提高不超过,3%,，,94%,的病人因骨转移而,ECT,扫描阳性,(,真阳性,),者都有骨痛症状或血清学指标的升高。,推荐当临床出现高钙血症、血清碱性磷酸酶升高、血清乳酸脱氢酶升高、病理性骨折或骨痛者应进行,ECT,检查,Company Logo,骨转移影像学诊断特点,敏感性,(,),特异性,(,),特点,X,线平片,48,96,出现晚于,ECT 3,6,月，最长可达,18,月,CT,63,100,可显示周围组织侵犯情况，皮质破坏显示较佳,ECT,77,96,67,84,全身显像，出现早，需结合其他检查，可作筛查手段,MRI,100,100,显示周围组织情况，髓质侵犯显示好，脊柱转移诊断佳,PET-CT,80,92,88,94,对成骨性病灶检出率低曹来滨，中华放射学杂志，,1997,，,31,：,547,551,Kato,，,Anticancer Res.2005 25(6C):4439-4444.,Company Logo,PET-CT,在骨转移早期诊断中的应用前景,正电子发射计算机断层显像,(PET-CT),于,1990s,被用于骨转移的诊断和疗效追踪,机制：直接反应测定肿瘤细胞本身对葡萄糖的摄入,从机制上看，可能较骨扫描敏感性更好、特异性更高,对那些仅限于骨髓内而尚未引起成骨或溶骨反应的骨转移瘤也可显示,从葡萄糖代谢变化的角度显示骨转移瘤，避免了许多良性骨病带来的假阳性,缺点：成本过高，难以普及,Eur J Nucl Med Mol Imaging.2005 Oct;32(10):1243-4.,Company Logo,肺癌骨转移的症状,顽固性疼痛：,WHO,统计全世界每天,400,万人受折磨,功能障碍：严重影响心理健康,病理性骨折：明显影响生存时间，,60%,永久性活动受阻,脊髓压迫：出现相应神经症状,高钙血症：发生率较低，严重时刻危及生命,Skeletal complications account for 63%of hospital costs in advanced breast cancer patients,Coleman Cancer 80:1588-1594,1997,Company Logo,骨转移疼痛,肿瘤相关因子释放,破骨细胞活性,溶骨性骨质破坏,疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素,II,、,TNF,肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织,Company Logo,组胺 缓激肽,P,物质,前列腺素类,K+ET,TNF,神经生长因子,H+,ASIC,骨转移疼痛发生机制,Company Logo,骨痛仅是骨转移的一个重要症状,骨痛是骨转移的一个主要症状，但不能全面涵盖骨转移对患者生活质量和生存的影响,虽然临床上存在多种评定疼痛的方法，但疼痛作为一种主观感受，其评分依然缺乏客观性,有研究显示，在骨痛出现前采用双膦酸盐治疗，可更好的预防,SREs,的发生*，这也就在一定程度上预防了疼痛的产生,*,Saad F,et al.,Eur Urol Suppl.,2005;4:145.,Company Logo,病理性骨折,Company Logo,高钙血症,骨转移的患者15%20%会出现,BPs,的应用使其降为5%10%,国内的报道,5%,Company Logo,高钙血症的发生机制,骨质破坏使钙释放入血增加,肿瘤细胞分泌的,PTH(,甲状旁腺,),相关蛋白使破骨细胞活性增加，同时作用于肾脏,PTH1,受体，使肾小管对钙的重吸收增加,(,恶性肿瘤体液性高钙血症,),增强骨吸收的活性因子增加,恶性肿瘤合并甲状旁腺机能亢进,骨形成降低影响血钙进入骨骼,Company Logo,骨生化标记物,NTX,的临床意义,Company Logo,011,研究（后续报告）,:,长期观察报告了骨生化指标和治疗之间的相关情况。,安慰剂组,N,端胶原蛋白一直处在较高的水平，,唑来膦酸治疗的两组,1,个月后则迅速下降，并且一直维持在一个较低的水平。,Cancer 2004,100(1):36-43,Company Logo,来自尿样的标记物,（用肌苷校正）,来自血清的标记物,骨重吸收,骨重吸收,骨形成,钙,(Ca/Cr),羟脯氨酸,氨基末端肽,(NTX/Cr),羧基末端肽,(Ctx/Cr),吡啶啉,(PYD/Cr),脱氧吡啶啉,(DPD/Cr),氨基末端肽,(S-NTX),羧基末端肽,(S-Ctx),RANKL/OPG,骨碱性磷酸酶,(BALP),骨钙素,C-,端,1,型前胶原,(PICP),N-,端,1,型前胶原,(PINP),其他潜在的标记物包括：,C-,端,1,型胶原末端肽，,I,型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，,骨膜素,组织蛋白,L,等。,生化标记物能够反映骨溶解和骨生成的过程,Company Logo,用骨标记物水平判断骨转移患者的预后,对来自三个随机临床试验，接受唑来膦酸治疗的患者（,N=1462),测定骨标记物水平,根据基线和当前骨标记物水平对患者进行分组,NTX,：,低水平组：,50 nmol/mmol creatinine,中等水平组：,50-99 nmol/mmol creatinine,高水平组：,100 nmol/mmol creatinine,Coleman et al.,J Clin Oncol.,2005;23:4925-4935,.,Company Logo,多数肿瘤骨转移病人基线,NTX,升高,NTX levels(nmol/mmol creatinine):Low 50,Moderate 50-99,High 100.NSCLC=Non-small cell lung cancer.,Coleman et al.,J Clin Oncol.,2005;23:4925-4935,.,Company Logo,NTX,水平升高意味着患者死亡风险升高,Horizontal lines represent 95%confidence interval.NTX levels(nmol/mmol creatinine):Low 50,Moderate 50-99,High 100.,SRE=Skeletal-related event;ZOL=Zoledronic acid.,Coleman et al.,J Clin Oncol.,2005;23:4925-4935,.,P,.001 for all analyses shown,1.01.52.02.53.03.54.04.55.0,2.03,2.35,All SREs,2.07,2.32Time to 1st SRE,1.57,2.21,Progression in bone,3.11,4.80,Death,5.91,Relative risk ratio,中,高水平,NTX,（,50-100,）,vs,低水平NTX,（,100,）,vs,低水平NTX,（,50,）,N=1,462,Company Logo,概 要,肺癌骨转移概述,1,肺癌骨转移的诊断,2,肺癌骨转移的治疗,3,Company Logo,治疗原则、目标及策略,治疗原则,明确治疗目标,个体化综合治疗,动态评估疗效以调整方案,基本治疗目标,预防或延缓骨相关事件,（,SRE,）,的发生,维持功能独立性和生活质量,缓解疼痛,治疗总体策略,采用以缓解症状、改善生活质量为主要目标的姑息治疗,Ref,：,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（,2008,版）,Company Logo,骨相关事件（,SREs,）的定义,SRE,是目前,FDA,评价骨转移治疗的,金标准,骨相关事件（,skeletal related event,SRE,）,由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：,病理性骨折；,椎体骨折或压迫,为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗；,由于治疗骨转移而进行的骨手术,高钙血症,Company Logo,骨转移,骨折,高钙血症,骨手术,骨放疗,SREs,脊髓压迫,自主性缺失后果,严重的并发症,骨痛,生存时间减少,医疗保健,和资源花费增加,SREs,可导致非常严重的临床后果,Kinnane N.,Eur J Oncol Nurs,.2007;11(suppl):S28-S31.,最终后果,Company Logo,骨相关事件及其严重后果,病理性骨折,骨折长期不能愈合,1,，手术加固修复，骨骼置换,2,，死亡风险增加,32%,3,骨放疗,患者发生顽固性疼痛，影响对原发癌治疗，,针对脊髓压迫的放疗需要每天重复进行,4,，骨髓抑制、血细胞减少、肺炎,4,脊髓压迫,顽固性的剧痛,5,，不可逆转的瘫痪,6,，,止痛药慢性成瘾,6,骨手术,延长住院日，死亡率增加,2,，影响对原发癌治疗,恶性高钙血症,心衰，昏迷，死亡,1.Gainor BJ,et al.,Clin Orthop Relat Res,.1983;2.Jacofsky et al.,J Orthop Trauma,.2004;3.Saad F,et al.Presented at:ECCO;October 30-November 3,2005;Paris,France.Abstract 1265.;4.Smith JA,et al.,Urology.,1999;5.Coleman RE.,Cancer,.1997;6.Abrahm JL.,J Support Oncol,.2004.,Company Logo,骨转移如不经治疗，,SRE,将十分常见,SRE=Skeletal-related event;NSCLC=Non-small cell lung cancer.,*PLACEBO ARM FROM ZOLEDRONIC ACID AND PAMIDRONATE TRIALS;ALL PATIENTS RECEIVED STANDARD ANTINEOPLASTIC THERAPIES.,1.Kohno N,et al.,J Clin Oncol,.2005;23:3314-3321;2.,Saad F,et al.,J Natl Cancer Inst.,2004;96:879-882,;3.Berenson JR,et al.,J Clin Oncol,.1998;16:593-602;4.Rosen LS,et al.,Cancer,.2004;100:2613-2621.,安慰剂对照组数据*,50%,49%,51%,46%,0,10,20,30,40,50,60,70,乳腺癌,1,前列腺癌,2,多发性骨髓瘤,3,非小细胞肺癌,和其他实体瘤,4,发生一次,SRE,的患者比例,%,Company Logo,骨转移如果不经治疗，,SRE,将严重威胁肿瘤患者,SRE=Skeletal-related event;NSCLC=Non-small cell lung cancer;HCM=Hypercalcemia of malignancy.,Rosen LS,et al.,Cancer,.2004;100:2613-2621.,n=250,Patients,%,46%,22%,34%,5%,4%,安慰剂随机对照试验中,21,个月的结果,Company Logo,骨转移患者通常会发生多个,SREs,患者长期存在发生,SREs,的风险,当疾病进展时，风险增加,发生首次,SREs,后，风险增高两倍,SREs,存在聚集发生倾向,Data from Hortobagyi GN,et al.,J Clin Oncol,.,1998;16:2038-2044.Reproduced with permission fromMajor PP,et al.,Am J Clin Oncol,.2002;25(suppl 1):S10-S18.,随机入组时间，年,患者的,SREs,发生情况,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,生存时间,骨相关性事件,Company Logo,SREFDA,评价骨转移疗效的标准,FDA,规定当某种药物治疗的获益是多方面的时候，应选择适当的复合临床终点评估药物疗效。复合临床终点中的各项应与疾病相关、并通常具有相同的临床重要性,SREs,几乎涵盖了骨转移可能引发的所有客观、可评价的关键事件,SREs,本身也包含了部分骨痛对患者生活质量的影响例如严重疼痛导致的放射治疗,SREs,的发生也会进一步加重骨痛,因此，,FDA,认定,SREs,为恶性肿瘤骨转移疗效评价的标准，并根据以,SREs,作为临床终点的帕米膦酸、唑来膦酸临床研究，批准了二者用于多种恶性肿瘤骨转移治疗,John R.Johnson,et.al.,Journal of Clinical Oncology,Vol 21,No 7(April 1),2003:pp 1404-1411,Company Logo,常用治疗方法（一）,双膦酸盐治疗,恶性肿瘤骨转移治疗的基础用药,可预防或延缓骨相关事件（,SREs,）的发生,减轻骨疼痛,止痛药物治疗,骨转移疼痛治疗的关键和基础,应遵循,WHO,癌症疼痛治疗的基本原则，针对病人的疼痛程度选择不同“阶梯”的镇痛药物,放射治疗,包括体外照射和全身体内照射,可缓解疼痛、减少病理性骨折的风险、减少照射区病灶进展,Ref,：,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（,2008,版）,Company Logo,常用治疗方法（二）,骨手术,在病理性骨折前进行外科治疗，能降低脊髓压迫引起的神经并发症的发生、增加稳定性，最大程度的提高生活质量,对症支持治疗,需遵循晚期恶性肿瘤姑息治疗的原则进行,抗肿瘤治疗,对预期抗肿瘤治疗有效患者，应根据病情进行合理治疗,Ref,：,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（,2008,版）,Company Logo,双膦酸盐治疗肺癌骨转移的临床指引,治疗肺癌骨转移,SREs,治疗肺癌骨转移高钙血症（,HCM,）,治疗肺癌骨转移所致的疼痛,治疗中的不良反应及监测,治疗间期,唑来膦酸是唯一,被推荐用于,治疗肺癌骨转移,SRE,的双膦酸盐,Ref,：,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（,2008,版）,Company Logo,双膦酸盐在肺癌骨转移中的治疗指引（一）,治疗骨转移引起的骨骼并发症（,/B,）,唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移引起的骨骼并发症的发生,治疗肺癌骨转移引起的骨骼并发症，推荐静脉注射唑来膦酸,钠4,mg（15,分钟），每34周重复一次,治疗肺癌骨转移所致的高钙血症（,HCM,），推荐使用双膦酸盐（,/,B）,治疗肺癌骨转移所致的疼痛,对由肺癌骨转移所致的骨痛，建议使用双膦酸盐，也可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用（,/,A）,对严重骨痛病例可考虑试用伊班膦酸负荷剂量治疗（,/A,）,同时也应强调：双膦酸盐不能取代现有标准的骨转移疼痛治疗,（,/,A）,Ref,：,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（,2008,版）,双膦酸盐在肺癌骨转移中的治疗指引（二）,治疗中的不良反应及监测（,/,A）,对于血清肌酐,500mg,应考虑停药直到病人肾功能恢复正常,疗程（,专家共识/专家共识,）,目前尚无足够的临床研究，建议对于开始使用双膦酸盐的病人，应持续用药直到病人的一般情况（,PS,）显著下降或病人不能耐受，一般情况下不少于,6,个月,Ref,：,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识（,2008,版）,祝愿中国肿瘤医患共创和谐诊疗环境,再次感谢正大天晴药业的支持,Thank You!,坚韧骨骼 延续希望,