中药化学前沿课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,体内方法,2,体外方法,1,研究思路,以化学研究为导向,基于药效药理为导向,基于高通量筛选,基于谱效相关性为导向,基于中药血清药物化学,基于体内代谢产物,基于生物转化,基于网络药理学,结构修饰,3,以化学研究为导向,中药,单体化合物,有效成分,先导化合物,研究周期长，有效成分准确率较低,结构新颖,楝科药用植物：15个品种,447个萜类化合物（柠檬苦素）,257个新成分，4个新型碳架,药科大学：孔令仪,2007-2014 年期间,中药,粗提物,有活性,无活性,有效部位,有效成分,活性先导物,活性成分,代谢产物,活性成分,新化学药,体内外方法筛选,活性跟踪、结构鉴定,有效部位、成分新药,体内代谢研究,结构优化,活性筛选,中药药效物质基础筛选方案,复方（母体）,-,标准水煎剂,部位,1,部位,2,部位,3,部位,n,（子体）,中药（复方）的筛选方案,极性部位,成分类型,（姚新生）,等剂量,各部位活性 分离效果,参差不齐,活性与物质平行分离,某部位显著增强,去除拮抗作用的物质,合并后还弱,活性成分被破坏,合并后与复方相同,部位间有协同作用,明显减弱：,不等强度,土茯苓降尿酸有效部位筛选,条件：,高度自动化的操作系统作用机制清楚的药物筛选平台,-,分子、细胞水平,特点：,一药多筛、快速、微量和灵敏,创新药物发现的重要方式。,基于,高通量筛选,中药提取物,有效色谱峰,H,PLC,相关性分析,色谱峰面积,药效数据,基于谱效相关方法,有效成分,吴茱萸汤：,吴茱萸、人参、生姜、大枣,正交组合,配比处方,色谱峰,面积,药理数据,物质基础,（有效色谱峰）,吴茱萸：镇痛和止呕,*,人参、生姜和大枣,*,：,相关性分析,H,PLC,苓桂术甘汤：,茯苓、桂枝、白术、甘草,药味均匀,设计组合,利尿、耐缺氧,抗心律失常,指纹图谱,色谱峰,药效数据,17,个药效物质基础,3,个质量控制指标,50,个色谱峰,H,PLC,基于体内方法的有效成分研究,上海交大药学院 李晓波,肠道四个菌门,5600种细菌,水解反应、甲基化、去甲基化等反应类型,代谢产物活性增强,基于肠胃道代谢方法,黄芩,原药色谱图,体内外活性评价,体外肠胃道代谢,人工肠、胃液,肠 道 菌,原药色谱图,代谢产物,体外活性代谢产物,正常大鼠,抗生素大鼠,血浆药物代谢产物差异,黄芩苷,汉黄芩苷,尿液、粪便代谢产物差异,肠道菌的代谢作用,体内过程验证,血清药物化学方法,中药提取物,血清成分,有效成分,H,PLC-MS,血清图谱,活性评价,牡丹花:丹皮酚,上海交大药学院 邱峰,六味地黄丸,血清,HPLC,指纹色谱,含药血清：,全方,缺味处方,单味生药,各组分,移行成分：,7,个成分原型,4,个代谢产物,莫诺苷,獐牙菜苷,马钱子苷,药效物质基础,脑组织：,麝香草酚、榄香烯,-,石竹烯、,-,毕澄茄烯,益智,健脑作用,挥发油,(300,种左右,),越桔提取物：抗炎、祛痰、镇咳作用,血移成分：,秦皮苷,-,抗炎、祛痰、镇咳,*,熊果苷,-,镇咳,*,越 桔,治疗急、慢性呼吸道感染性,药效物,质基,础,血清成分的谱效相关性研究,右纵坐标：尿酸抑制率,左纵坐标：相对峰面积,正相关,负相关,土茯苓降尿酸成分研究,落新妇苷葡萄糖醛酸化物,咖啡酸硫化物,甲基化咖啡酸的硫化物,3-O-,甲基化花旗松素的葡萄糖醛酸化物,3-O-,甲基化落新妇苷的葡萄糖醛酸化物,白藜芦醇葡萄糖醛酸化物,二氢山柰酚,基于血清成分与药动学结合,中药提取物,血清成分,有效成分,H,PLC-MS,血清图谱,动态变化规律,体内吸收,分布代谢,和排泄,茵陈蒿汤,茵陈,栀子,大黄,吸收速度提高10min,消除速度减慢,产生肠肝循环,京尼平苷,生物利用度62.4%,半衰期延长6倍,肾消除速率常数减小1/6,血药浓度-时间曲线下面积增加,茵陈,栀子,大黄,茵陈,栀子,茵陈,大黄,黑龙江中医药大学,王喜军,基于代谢组学,多动合剂,代谢物,内源性神经递质,(Ach、DA、NE、5-HT等),经时变化,的相关性,DA,受体,入血成分,量的经时变化,物质基础,H,PLC-MS,代谢组学,病症模型,代谢物PCA图,H,PLC-MS,正常,血清成分,单个/部分,处方,茵陈蒿汤,网络药理学,处方,预测成分活性评价,PutMed数据库,多种基因库,葛根,黄连,黄芩,基于生物转化方法,化合物,结构修饰产物,植物细胞,动物细胞,微生物,细胞器,酶体系,微生物转化,植物细胞组织培养转化,酶转化,微生物对青蒿素的生物转化,雅致小克银汉霉菌,方法：,人肠内细菌对乌头碱的生物转化,肠内细菌,53个转化产物,化学修饰,（+）,发现新的活性化合物,应用：,抗肿瘤活性强,毒副作用大,毒性降低,曲霉菌株,改善有效成分性质,葛根素,麦芽糖,溶解度提高14倍,溶解度提高168倍,体内代谢产物制备,3个大鼠体内,代谢产物,用于中药有效成分的制备生产,48%,中药,天然药物,1000种,单体药物,结构修饰,基于,结构修饰方法,芦丁,小檗碱,苦参碱,五味子丙素,schizandrin C,百赛诺,联苯双酯（,DDB,）,双环醇,bicyclo1,治疗肝炎药物,五味子,喜树碱（,CPT,）：,抗肿瘤活性,对造血系统和,泌尿系统毒性较大,10-,烃基喜树碱（,HCPT,）,拓扑替康（,topotecan,）,和依林诺替康（,irinotecan,）,抗肿瘤活性更好,毒副作用较小,结构改造,：,改变成分基本化学骨架，使其化学结构产生较大改变，合成中药有效成分衍生物的方法,。,结构修饰的准则：,结构修饰,：,成分的基本化学骨架不变，仅增加、减少或替换不同的原子或基团,的方法。,类药,5,规则（,Rule of Five,）：,1.分子量在,500,以下；,2.氢键的给体（,OH,和,NH,的数目）不超过,5,个；,3.氢键接受体（,N,、,O,和,F,原子的总数）不超过,10,；,4.分配系数（正辛醇,-,水系统）,logP,值不超过,5,；,5.化合物的柔性不宜过强。,Lipinski,归纳,1.,最少修饰准则,在结构上仅作微小的变换，可起到改变先导化合物的生物活性、选择性和毒性等作用。,2.,生物学逻辑准则,推测先导化合物构效关系指导结构修饰。,3.,结构逻辑准则,先导化合物与酶或受体结构结合的构象,4.,易合成准则,用简单合成路线，优先合成可以买到中间体的衍生物。,5.,去除手性中心准则,手性中心使结构修饰增加很大难度。,6.,药理学逻辑准则,用相类似活性的对照药品为参照。,结构修饰6准则：,方法,取代基的改变,具有相似的物理和化学性质并能产生相似生物效应的基团或分子,碳等排体,（,carbaisosteres,）,毒扁豆碱,（,physostigmine,）,稳定性好,抑制乙酰胆碱酰酶活性更强,毒性较低。,生物等排体,：,改变基团：,马蹄金素,马蹄金素衍生物,水溶性不好，活性不太强，选择指数也不太高。,抗乙肝病毒,增强,官能团间的距离对药效有较大影响,反式己烯雌酚,顺式己烯雌酚,立体因素影响：,雌激素活性：强 弱,几何异构体：,多巴胺,顺式氯普噻吨,反式氯普噻吨,受体底物,化合物构象与受体底物接近,活性强,510,倍,光学异构体：,抗组胺药异丙嗪,（,promethazine,）,光学异构体的生物活性相等,催眠药苯巴比妥钠,（,phenobarbital sodium,）,多巴胺对位交叉构象,（+）,多巴胺邻位交叉构象（-）,特异性优势构象：,与受体不匹配,药效构象（与多巴胺受体结合）,优势构象,等效构象：,药物没有相同的骨架,有相同的药效团有相似的构象和药理作用,