医械临床技术评审课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,一、中心简介：中心职能,负责对申请注册的进口医疗器械产品进行技术审评,负责对医疗器械新产品和申请注册的境内医疗器械第三类产品进行技术审评,负责对医疗器械临床试验申报材料进行技术审查，接受临床试验方案的备案，组织起草专项临床试验方案规定,组织开展相关的业务培训及咨询服务，承办国家食品药品监督管理局交办的其他事项,一、中心简介：审评处室审评范围,审评一处,：,进口有源医疗器械产品、境内第三类,有源医疗器械产品具体目录见,www.cmde.,www.www.www.=,-(,T,-,C,),2,2(Z,+Z,),2,2,优效,/,非劣效试验：,n=,2(Z,+Z,/2,),2,2,-(,T,-,C,),2,等效试验：,样本量计算公式：,1,、计数资料（定性指标、二元变量）,样本量的确定,n=,-,（,P,T,-P,C,）,2,(Z,+Z,/2,)2P,c,(1-P,c,)+P,T,(1-P,T,),等效试验：,n=,-,（,P,T,-P,C,）,2,(Z,+Z,)2P,c,(1-P,c,)+P,T,(1-P,T,),优效,/,非劣效试验：,样本量确定的重要影响因素,1,、临床试验类型（等效,非劣效,优效）,2,、可信度,（双侧,0.05,单侧,0.025,）、把握度,1-,（,0.8,）,3,、,非劣性/等效性界值,（越严格，样本量越大）,4,、平均有效率,/,平均标准差,5,、失访率（一般不大于,20%,）,样本量的确定,关于可信度,的单侧,/,双侧,？问题：单侧优效性,/,非劣效性试验、双侧等效性试验：,1,、等效性试验,:,双侧,（,0.05,）检验水平,2,、优效性,/,非劣效性试验：,（,1,）存在争议；,（,2,）目前普遍采用双侧,（,0.05,）检验水平；,非劣性/等效性界值,-,何时制定？,必须在试验设计阶段完成，在试验方案中阐明；,如有修订,必须在揭盲之前进行并陈述理由,一旦揭盲,不得更改；,若不遵守,则很容易陷入,“,数字游戏,”,的危险；,“,医疗器械临床试验方案,若有修改，必须经伦理委员会同意。,”,（局,5,号令第十一条）,-,由谁制定？,生物统计学专业人员,?,临床医生,?,评审机构,?,-,如何制定？,界值制定的参考标准,?,某一,/,某些临床医生制定,?,非劣性/等效性界值,界值制定的参考标准：,（,1,）保障试验产品的有效性；,（,2,）要依据统计学意义；,（,3,）要考虑临床实际意义；,（,4,）特殊疾病的考虑；,？问题：试验方案中提出界值，但无充分的确定依据。,非劣性/等效性界值,临床文献的权威性；,Meta,分析；,既往临床试验的观察指标及随访时间,平均有效率,/,平均标准差,统计分析,假设检验：建立零假设和备择假设，采用小概率反证法的思想，根据,P,值证明零假设是错误的而获得对备择假设的支持。,区间分析：可用于优效性、等效性及非劣效性的判定，通过构建试验组与对照组差别的可信区间作为评价的决策准则。,主要评价指标的非劣效性检验,在,水准下拒绝,H,0,，则可以认为试验组与对照组相比为非劣效。,假设检验,主要评价指标的非劣效性检验,两组发生率差值的双侧,95,可信区间的下限大于,，可认为试验组与对照组相比为非劣效。,可信区间,非劣效性检验可信区间法的图示,主要疗效指标的等效性检验,包括两个步骤，分别为主要疗效指标的,非劣效性,检验以及主要疗效指标的,非优效,性检验；,假设检验,1,、主要疗效指标的,非劣效性,检验：,与等效界值的下限相比，原理及公式与非劣 效试验相同,2,、主要疗效指标的,非优效效,性检验：,与等效界值的上限相比，原理及公式如下,主要疗效指标的,非优效,性检验,在,水准下拒绝,H,0,，则可以认为试验组与对照组相比为非优效。,主要疗效指标的等效性检验,可信区间,1,、主要疗效指标的,非劣效性,检验：,与等效界值的下限相比，原理及公式与非劣效试验相同,2,、主要疗效指标的,非优效效,性检验：,与等效界值的上限相比，原理及公式如下,两组发生率差值的,95,CI,的上限小于,，可认为试验组与对照组相比为非优效。,等效性检验可信区间法的图示,主要疗效指标的优效性检验,包括统计优效与临床优效：,统计优效是将试验组与对照组的差值与,0,相比；临床优效是将试验组与对照组的差值与界值（,）,相比,以临床优效为例，原理及公式如下：,临床优效,在,水准下拒绝,H0,，则可以认为试验组与对照组相比为优效。,假设检验,临床优效,可信区间,两组发生率差值的,95,CI,的下限大于,，可认为试验组与对照组相比为优效,优效性检验可信区间法的图示,统计分析,？问题：试验设计不能支持临床试验目的、试验结论。如进行非劣效试验，试验目的及实验结论为证明受试产品与已上市产品具有同样的安全性、有效性。,？问题：检验的显著性水平单侧,/,双侧,?,如检验的显著性水平定为,0.05,，则三种试验设计均为双侧,0.05/,单侧,0.025,？问题：上述两种统计方法的结论不一致。,？问题：进行差异性假设检验，在不能拒绝零假设的情况下，接受零假设，认为二者等效。,假设,H,0,：,T,=,C,；,H,1,：,T,C,试验结果：,P,0.05,则零假设成立的概率大于,5%,，备择假设成立的概率小于,95%,，因此在规定的,95%,检验水平下,不能拒绝,零假设，接受备择假设，认为二者的差别有显著性意义。但是也不能接受零假设（概率大于,5%),，认为二者等效。,统计分析,？问题：对照组与试验组有效率均为,100%,，计算,=0,P,0.05,，,CI(0,0),认为二者等效,/,非劣效。,此种情况不再适用上述假设检验、区间估计的计算公式，应核实评价指标,/,标准选择的正确性、样本量估算的正确性。,统计分析,其他常见问题,未进行基线数据分析,无副作用与不良事件,纳入排除标准制定不合理,受试型号规格的代表性,未提供受试者、试验产品、对照产品的基本信息,未进行灵敏度分析,关于“多中心临床试验”,基线数据分析,基线数据：方案定义的基线期所收集的数据。,基线数据分析的目的：,1,、描述进行统计推断的目标人群的特征；,2,、反映受试者最初的疾病情况；,3,、,基线数据组间可比性的分析,。,基线数据包括：,1,、人口学资料（性别、年龄、种族）；,2,、试验评价指标的基线数据；,3,、疾病的阶段和程度、临床分类、疾病亚组；,4,、某些疾病因素：伴随疾病、伴随治疗；既往病史；其他可能相关的因素（如体重、饮酒、吸烟、特殊饮食）。,建议关注可能治疗结果的基线数据,。,副作用与不良事件,法规要求：,“,如实记录受试产品的副作用及不良事件，并分析原因,”,（局,5,号令第二十三条第（四）款）,副作用是指产品使用时，伴随出现的与治疗疾病目的无关而又必然发生的其他作用。,药品不良事件是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估。,医疗器械质量事故主要是指其质量不符合注册产品标准等规定造成的事故。,医疗器械不良事件，是指获准上市的,质量合格,的医疗器械,在正常使用情况下,发生的，导致或者可能导致人体伤害的,各种有害事件,。可能与产品有关（设计缺陷、说明书不准确不充分），可能与产品无关。,副作用与不良事件,纳入排除标准,入选标准：采用学术界公认的诊断标准；,排除标准：不愿参加试验者，不适宜参加实验者；,入选的受试者是否能够代表目标人群（可推广性与科学性）。,受试者、试验产品、对照产品的基本信息,提供受试者性别、年龄、名族、术前诊断、手术方法、术后诊断的基本信息,提供每病例使用的试验产品具体的型号规格；,提供对照产品名称、注册证书号、生产企业、材料、设计、每病例使用的具体型号规格、,灵敏度分析,同一患者使用两个以上器械，病例数应达到确定的样本量；评价产品时应对试验结果进行灵敏度分析，即分别对病例（随机选择或选择疗效差者）及所有产品进行统计分析。,关于“多中心临床试验”,定义：是指有,多名研究者在不同的研究机构,内参加并按,同一试验方案,要求用,相同的方法,、,同步进行,的临床试验。,法规依据,：医疗器械临床试验应当在,两家以上（含两家）,医疗机构进行。（局,5,号令第十七条）,优点：1、在较短的时间内收集较多的受试者。2、多中心试验可以避免单一研究机构可能存在的局限性，因此所得的结论可有较广泛地意义，可信度较大。,？问题：在两家医疗机构分别进行方案有所不同的临床试验，分别统计，得出结论，是否符合要求？,关于“多中心临床试验”,应避免出现的问题,各中心方案不一致,方案与报告不一致,方案、报告等资料无临床试验单位签章,无伦理批件,无知情同意范本,方案、知情同意书未按照伦理批件的要求修改。,THANKS,