医学免疫学-第十二章免疫耐受05级课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十二章 免疫耐受,*,概 述,1,第十二章 免疫耐受,一、免疫耐受的概念,免疫耐受,是指机体的免疫系统接触了某种特定抗原后，针对该抗原，表现出特异性的无应答现象。,诱导免疫耐受形成的抗原称为,耐受原,（,tolerangen,）。,同一种抗原物质在不同的条件下，既可以是免疫原，又可以是耐受原。,2,第十二章 免疫耐受,二、免疫耐受与免疫抑制的异同,免疫耐受,免疫抑制,无应答状态,特异性,非特异性,对各种抗原均,无应答或低应答,只对某种抗原无应答，,对其他抗原仍保留应答,3,第十二章 免疫耐受,三、免疫耐受的类型,按形成特点分,天然耐受,（,nutural tolerance）,获得耐受,（,acquired tolerance）,按形成时期分,T,细胞耐受,（,T cells tolerance）,B,细胞耐受,（,B cells tolerance）,中枢耐受,（,central tolerance）,外周耐受,（,peripheral tolerance）,按形成细胞分,后天形成，人工给予,非己抗原诱导而形成,6,第十二章 免疫耐受,三、免疫耐受的类型,按形成特点分,天然耐受,（,nutural tolerance）,获得耐受,（,acquired tolerance）,按形成时期分,T,细胞耐受,（,T cells tolerance）,B,细胞耐受,（,B cells tolerance）,中枢耐受,（,central tolerance）,外周耐受,（,peripheral tolerance）,按形成细胞分,在中枢免疫器官（胸腺和骨髓），,不成熟的,T,和,B,细胞在成熟过程中，,能识别自身抗原的细胞克隆被清除,而形成自身耐受,7,第十二章 免疫耐受,三、免疫耐受的类型,按形成特点分,天然耐受,（,nutural tolerance）,获得耐受,（,acquired tolerance）,按形成时期分,T,细胞耐受,（,T cells tolerance）,B,细胞耐受B cells tolerance）,中枢耐受,（,central tolerance）,外周耐受,（,peripheral tolerance）,按形成细胞分,在外周免疫器官，成熟的,T,和,B,细胞,遇到自身或外源性抗原形成的耐受,8,第十二章 免疫耐受,三、免疫耐受的类型,按形成特点分,天然耐受,（,nutural tolerance）,获得耐受,（,acquired tolerance）,仅对,T,或,B,细胞产生耐受,按形成时期分,T,细胞耐受,B,细胞耐受,按形成细胞分,中枢耐受,（,central tolerance）,外周耐受,（,peripheral tolerance9,第十二章 免疫耐受,第一节 免疫耐受的研究历史,10,第十二章 免疫耐受,一、,Owen,的奇异发现,Owen,于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型,Ag,所致的免疫耐受现象,11,第十二章 免疫耐受,异卵双生的小牛,一对异卵双生的小牛（遗传基因不同）共用母体子宫内的循环系统，血液交流，呈自然联体共生，出生后，体内并存两种,不同血型,的红细胞，互不排斥。进行,皮肤移植,也互不排斥。,12,第十二章 免疫耐受,1949,年，,Burnet,对欧文的发现做出了理论解说，即,克隆选择,（,clonal selection）,和,克隆清除,（,clonal deletion）,学说，认为自身耐受是机体免疫系统对自身抗原的一种免疫无应答状态。,在中枢免疫器官中，能,识别,自身抗原的不成熟淋巴细胞克隆会被,清除,。,二,、,Burnet,的理论解说,13,第十二章 免疫耐受,三,、,Medawar,等的实验证实,1953,年，,Medawar,等用不同品系的纯系小鼠(遗传基因不同)人工诱导出对同种异体皮肤移植物的耐受。,14,第十二章 免疫耐受,嵌合体（,chimaeric）,小鼠,15,第十二章 免疫耐受,1960,年，,Burnet,和,Medawar,因,获得性免疫耐受,的发现而获诺贝尔医学奖,16,第十二章 免疫耐受,1959,年，,Lederberg,对克隆选择学说进行了修改，认为：,成熟的淋巴细胞与抗原接触后，会被激活而产生应答，,未成熟淋巴细胞会通过,克隆流产,（,clonal abortion）,而被清除。,四,、,Lederberg,的克隆流产学说,17,第十二章 免疫耐受,1962,年，,Dresser,等发现去凝集的可溶性蛋白在,成年,动物身上也可诱导出耐受。,1968,年，,Mithison,给,成年,小鼠反复注射各种剂量的牛血清白蛋白,（,BSA）,，,然后用加有弗氏完全佐剂的,BSA,进行攻击，这种小鼠不产生针对,BSA,的抗体。,五,、,成年动物免疫耐受现象的发现,18,第十二章 免疫耐受,第二节 免疫耐受形成的机制,19,第十二章 免疫耐受,一、固有性免疫耐受,是指在固有性免疫应答中执行功能的有吞噬细胞、,NK,细胞和补体等，不识别和杀伤正常的自身组织成分，对自身组织抗原呈现耐受状态,机制一,：正常自身细胞缺乏被吞噬细胞识别的表面分子，或被唾液酸等特殊结构遮盖未暴露出来，使自身抗原处于被忽视的状态,机制二,：某些细胞(如,NK,细胞)表面存在,抑制性受体,（如杀伤抑制受体,KIR,）,或,抑制性结构,，当抑制性信号传递到细胞内，该细胞就处于无应答状态,20,第十二章 免疫耐受,二、中枢耐受,是指在中枢免疫器官（胸腺和骨髓），不成熟的,T,和,B,淋巴细胞在成熟过程中，能识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成自身耐受,T、B,细胞分别在胸腺、骨髓中发育至表达功能性识别受体（,TCR、BCR,）,阶段时，,TCR、BCR,分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽,MHC,分子及自身抗原呈高亲合力结合时，引发,阴性选择,，,启动细胞程序化死亡,，致,T、B,细胞克隆消除,21,第十二章 免疫耐受,T,细胞及,B,细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,启动细胞凋亡，致克隆消除,减少生后自身免疫病的发生,中枢耐受,22,第十二章 免疫耐受,三、外周耐受,是指在外周免疫器官，成熟的,T、B,细胞，遇自身（内源性）或外源性抗原，不产生免疫应答。,其机制包括：克隆无反应性、活化诱导的细胞死亡、免疫调节细胞的作用、独特型网络的抑制作用、危险模式等,23,第十二章 免疫耐受,（一,）,克隆无反应性,绝大多数组织特异性抗原浓度太低，,不足以活化相应的,T,及,B,细胞,如抗原浓度适宜，自身反应性,T,细胞与组织细胞,MHC-I-,自身,Ag,复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态（,clonal anergy),凋亡克隆消除,24,第十二章 免疫耐受,自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性,B,细胞，但,Th,不活化，不提供第二活化信号，,B,细胞呈,无能状态,。,如旁路,Th,细胞被活化，则引起自身免疫病,有些克隆无能淋巴细胞长期存活 克隆扩增引起自身免疫,IL2,25,第十二章 免疫耐受,（二）活化诱导的细胞死亡所致的耐受,形成机制：,自身反应性,T-B,或,T-T,之间相互接触时，通过,Fas,和,FasL,的结合启动,AICD（,活化诱导的细胞死亡,）,而消除针对自身抗原的细胞。,26,第十二章 免疫耐受,免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答,免疫隔离部位：脑、眼的前房、生殖器官、胎盘,生理屏障,分泌抑制性细胞因子：,TGF-、IL-4、IL-10,等,（三）克隆忽视导致的耐受,免疫耐受,27,第十二章 免疫耐受,（四）免疫调节细胞所致的耐受,免疫耐受,小鼠,淋巴细胞,正常,小鼠,另一,小鼠,取皮肤移植,移植皮肤存活,如耐受血液中除去淋巴细胞，则没有免疫耐受发生,调节性,T,细胞,分泌抑制性细胞因子,TGF-、,IL-10,和,IL-4,抑制,Th,和,CTL,功能,28,第十二章 免疫耐受,（五）,独特型网络的致耐受作用,抗独特型（抗,id）,抗体,可特异地破坏细胞膜上具有独特型决定簇的细胞，大量时能造成独特型阳性,B,细胞耗尽；,独特型抗体,可作用于,T,、,B,细胞上的独特型抗原决定簇，使,T,、B,细胞耐受；,大量抗,id,抗体,可诱导抑制性,T,细胞产生抑制性细胞因子；,自身抗,id,抗体,可与,B,细胞上的抗原受体结合抑制抗体产生,29,第十二章 免疫耐受,（六）危险模式假说,正常的自身组织细胞不向,APCs,传递危险信号，,APCs,处于静息状态，,T、B,细胞未被活化而致耐受。,但当细胞受损或异常死亡时，危险信号出现并活化局部的,APCs,，,活化后的,APCs,可以提供给静,息,T,细胞第一信号和第二信号，活化,T、B,细胞使之成为效应 细胞。,30,第十二章 免疫耐受,第三节 人工诱导免疫耐受形成,31,第十二章 免疫耐受,一、人工诱导免疫耐受形成的意义,治疗自身免疫病,治疗超敏反应性疾病,进行器官移植,32,第十二章 免疫耐受,二、人工诱导免疫耐受形成的条件,（一）抗原方面,抗原的理化性状、剂量、免疫途径、是否加佐剂等。,（二）机体方面的因素,免疫系统的成熟度、动物的种属和品系、免疫抑制措施的影响,（三）新方法的应用,33,第十二章 免疫耐受,一、抗原方面,34,第十二章 免疫耐受,1.,抗原的性质,大分子、颗粒性及蛋白质的聚合物（如：血细胞、细菌及丙种球蛋白的聚合物等），不易形成免疫耐受（,它们容易被吞噬细胞迅速摄取、处理，并以强免疫原性的形式提呈给免疫活性细胞，诱导免疫应答,）,小分子、可溶性、非聚合单体物质（,如：非聚合的血清蛋白、多糖、脂多糖等,）以及抗原表位密度高者（,使抗原受体,广泛,交联而封闭,），容易形成免疫耐受。,35,第十二章 免疫耐受,2.,抗原的剂量,TI,抗原高剂量才能诱导耐受；,TD,抗原低、高剂量均可诱导耐受。,高剂量诱导的耐受称为,高带耐受,（,high zone tolerance,），T、B,细胞均可致耐受,；,低剂量诱导的耐受称为,低带耐受,（,low zone tolerance,），,仅能诱导,T,细胞耐受。,T,细胞所需抗原量比,B,细胞小10010000倍。,36,第十二章 免疫耐受,抗原剂量过低，,不足以激活,T,及,B,细胞,低带耐受,抗原剂量过高,诱导,Ts,细胞活化,高带耐受,低带耐受和高带耐受形成的机制,抑制免疫应答,37,第十二章 免疫耐受,低带耐受,高带耐受,诱生抗原,参与细胞,产生速度,持续时间,小剂量,TD,抗原,T,细胞,快，1天,长，120135天,大剂量,TD,或,TI,抗原,T,和,B,细胞,慢，815,短，4050天,低带耐受和高带耐受的主要特征,38,第十二章 免疫耐受,High and low dose tolerance,39,第十二章 免疫耐受,T,细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，,耐受持续时间长（数月数年）,B,细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，,B,细胞耐受持续时间短（数周）,T,细胞耐受和,B,细胞耐受,40,第十二章 免疫耐受,体内,T、B,细胞耐受的特点,41,第十二章 免疫耐受,3.,抗原注射的途径,免疫耐受容易度：,鼻内、口服、静注腹腔注射皮下、肌肉注射,肠系膜静脉、门静脉注射易于诱导耐受,（因肝脏具有生物学过滤作用，将抗原解聚，除去免疫原性强的抗原部分，剩下非聚合抗原进入外周血流或淋巴道，从而发挥耐受原作用）,口服抗原，可建立,全身,耐受（,耐受分离,）,治疗自身免疫病,“,旁路抑制,”：口服来自同一靶器官的,相关,抗原后，调节性,T,细胞被特异性抗原所激活并移至靶器官，分泌抗原,非特异性,细胞因子抑制微环境中的炎症反应,口服型胶原治疗风湿关节炎,42,第十二章 免疫耐受,4.抗原在体内的持续时间,免疫耐受的维持需要体内有抗原的,持续刺激,，一旦抗原在体内消失，已建立起来的免疫耐受则逐渐消退。,因为免疫系统中不断有新的免疫活性细胞产生，所以需要耐受原持续存在以使新生成的免疫细胞对其耐受。,43,第十二章 免疫耐受,5.抗原是否加佐剂,抗原不加佐剂易致耐受,抗原加佐剂则易诱导免疫应答,44,第十二章 免疫耐受,二、机体方面,45,第十二章 免疫耐受,（一）,免疫系统的成熟度,免疫耐受的形成：胚胎期新生期成年期。,（免疫系统发育越不成熟，越容易产生免疫耐受）,46,第十二章 免疫耐受,Host age and antigen dose affect tolerance,newborn,adult,47,第十二章 免疫耐受,（二）动物的种属和品系,免疫耐受：大、小鼠兔、有蹄类、灵长类。,大、小鼠在,胚胎期,或,新生期,均容易诱导免疫耐受；,兔、有蹄类、灵长类只有在,胚胎期,比较容易诱导免疫耐受,。,48,第十二章 免疫耐受,（三）免疫抑制措施的影响,成年机体单独应用抗原诱导耐受不容易成功，但与免疫抑制措施联合作用则可诱导耐受。,免疫抑制措施包括：,亚致死量,X,线全身照射，以杀灭绝大多数淋巴细胞；,胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞；,用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细胞；,应用免疫抑制（如环磷酰胺、环孢酶素,A,等，适当剂量）,49,第十二章 免疫耐受,（三）新方法的应用,使用第二信号阻断剂,CTLA-4Ig、,抗,CD40,配体，分别阻断,B7,与,CD28、CD40,与,CD40L,结合，阻止,T,细胞活化；,事先清除供体的,APCs，,可有效建立移植物的耐受；,提高移植物,FasL,的表达，可延长移植物的存活；,用人工合成的,MHC,类分子肽段可特异地阻断,CD8,前体细胞对同种异体,MHC,类分子的识别，诱导机体对同种异体抗原产生免疫耐受；,胸腺内移植异种抗原，可导致机体对此抗原的全身耐受；,通过肝门静脉和肝脏细胞的作用，可诱导免疫耐受,50,第十二章 免疫耐受,第四节 免疫耐受的维持和终止,51,第十二章 免疫耐受,一、影响免疫耐受持续时间的因素,抗原因素：,抗原的持续存在,（,因免疫系统中不断有新的免疫活性细胞产生，持续存在的抗原可使新生成的免疫细胞不断耐受）；,多次重复注射耐受原,（可使耐受状态延长）；,有生命的耐受原,（,如活的淋巴细胞、病毒等，能在体内繁殖，持续时间长）；,分解缓慢的无生命的抗原,如,D-,氨基酸多聚体，一次注射可维持一年耐受）。,2.机体因素：免疫系统处于未成熟状态,（,胎儿、新生期,）。,52,第十二章 免疫耐受,二、免疫耐受的终止,自发终止：体内抗原被清除,（无抗原的再度刺激）,特异终止,：,注射化学结构改变的耐受原,（如通过理化和生物因素改变致耐的抗原结构）；,注射置换载体的“新抗原”,（即将耐受原的半抗原部分连接到另一载体）；,注射与耐受原有交叉反应的抗原（,在正常情况下，人体对自身抗原不会产生免疫应答，但在接受与自身抗原有共同决定簇的交叉抗原刺激后，可能引起自身免疫反应）,提高,B7,及,CD40,等第二信号的表达，人工给予,IL-2、IL-12、IFN等细胞因子，也可使原有的耐受终止,53,第十二章 免疫耐受,第五节 免疫耐受的临床意义,54,第十二章 免疫耐受,诱导耐受,超敏反应性疾病（,诱导对无害抗原的耐受,）,自身免疫性疾病,（恢复对自身组织的耐受）,移植物的排斥反应,（特异性抑制机体对移殖物的排斥反应，而不抑制其他免疫功能）,治疗,一、诱导免疫耐受,55,第十二章 免疫耐受,解除,耐受,清除病原体,控制肿瘤,乙肝病毒携带者伴有极轻微的肝炎病变，可能与新生期发生感染而使机体对病毒产生部分耐受性有关。,如将协同刺激因子,B7,的基因转染黑色素瘤细胞，可使杀伤性,T,细胞活化，从而杀伤肿瘤细胞。,二、打破免疫耐受,56,第十二章 免疫耐受,本章复习要点,掌握免疫耐受的概念。,熟悉免疫耐受形成的条件。,了解免疫耐受的医学意义。,57,第十二章 免疫耐受,