抗抑郁药---盐酸维拉佐酮课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,2014.10.20,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,本作品采用,知识共享署名,-非商业性使用 2.5 中国大陆许可协议,进行许可。,专业交流,模板超市,设计服务,NordriDesign中国专业PowerPoint媒体设计与开发,本作品的提供是以适用知识共享组织的公共许可（简称“,CCPL”或“许可”）条款为前提的。本作品受著作权法以及其他相关法律的保护。对本作品的使用不得超越本许可授权的范围。,如您行使本许可授予的使用本作品的权利，就表明您接受并同意遵守本许可的条款。在您接受这些条款和规定的前提下，许可人授予您本许可所包括的权利。,查看全部,抗抑郁新药,-,盐酸维拉佐酮,专业班级：协同中心,主讲人：唐汉卿盛凯丽,小组成员：盛凯丽谢海胜 高恒,高等药物化学读书报告,2014.10.20,前言,据,WHO,预测全球抑郁症患者约,3,亿人，是继心血管疾病之后，第,2,位导致残疾的疾病。,我国普通人群中内源性抑郁症的终身患病率大约为,15%,重度抑郁症（,major depressive disorder,，,MDD,）又称严重抑郁障碍，是导致残疾及缩短生命的十大类疾病之一，也是引起自杀的常见原因。,前言,MDD,治疗的主要药物种类,第一代经典抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂（,maoi,）和三环类抗抑郁药（,tca,）。,第二代新型抗抑郁药：以选择性五羟色胺（,5-ht,）再摄取抑剂为主。,盐酸维拉佐酮（,vilazodone hydrochloride,）是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。,报告框架,1.药物背景,2.专利介绍,3.合成路线,Viibryd,（盐酸维拉佐酮）,药物背景,通用名称,：维拉佐酮（,Vilazodone）,商品名,：,Viibryd,原研公司：,德国,Merck KGaA,基本专利：,DE19934333254,优先权：,1993 年9 月30 日,相关中国专利：,CN94116585,类别：,抑郁症治疗药,化合物类型：,新分子实体,（,New molecular entity,）,分子式：,C26H27N5O2 HCl,相对分子质量,：,477.99,CAS 号：163521-08-2,适应症：,重度抑郁症（,MDD）,化学名：,5-,4-,4-(5-,氰基,-1H-,吲哚,-3-,基,),丁基,-1-,哌嗪基,-2-,苯并呋喃草酰胺盐酸盐,;,获批单位：,Trovis 制药有限责任公司,批准日期,：,2011 年1 月21 日,5-,4-,4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl,-1-piperazinyl,-2-benzofurancarboxamide hydrochloride,药物背景,Namesassociatedwiththisdrug,（该药相关名字）,：,药物背景,药物规格,：批准的,Viibryd 有3 种不同规格,的薄膜包衣片，分别为,10、20、40 mg。10 mg 为粉红色椭圆形片；20 mg 为橙色椭圆形片；40 mg 为蓝色椭圆形片。,给药方法,（,1,）,VIIBRYD,的推荐剂量为,40 mg,每天,1,次。（,2,）,VIIBRYD,应递增调整至,40 mg,剂量，开始用初始剂量,10 mg,每天,1,次,共,7,天。接着,20 mg,每天,1,次另外,7,天，和然后增加至,40 mg,每天,1,次。（,3,）,VIIBRYD应与食物一起服用。无食物给药可能导致不适当药物浓度和可能减低疗,效。（,4,）当终止治疗时，逐渐减低剂量。,禁忌症,单胺氧化酶抑制剂,MAOI,：,VIIBRYD,不要与,MAOI,共同使用，或者在,MAOI,刚停止不久后使用,药物背景,作用机理,Viibryd,该药具有,5-HT,1A,受体,部分激动剂和选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂,（,selective serotonin reuptake inhibitor,，,SSRI,）双重活性。,临床观察到,MDD,患者脑内缺少,5-HT,和,NA,神经递质，现有的抗抑郁药都是通过抑制,中枢神经系统,（,CNS,）对上述,2,种神经递质的再摄取而发挥作用。,维拉佐酮具有高亲和力和高选择性,，能够有效的抑制,5-HT,再摄取位点，通过优化突触前和突出后位点,5-HT,的调节来加强,5-HT,的传递从而发挥抗抑郁的作用，而不是抑制,NA,和多巴胺（,dopamine,，,DA,）的再摄取作用位点。,盐酸维拉佐酮抗抑郁作用的确切机制还未完全了解，目前认为与其在,CNS,中通过选择性抑制,5-HT,再摄取的血清素能活性增加有关。,药物背景,安全性,盐酸维拉佐酮在,8,个临床试验共计,2 177,例,MDD,患者的临床研究中显示具有良好的耐受性和安全性。在与安慰剂，对照的,临床研究中，因不良反应导致盐酸维拉佐酮治疗组中止治疗的患者占,7,1,，安慰剂对照组为,3,2,，治疗组导致停药的常见不良反应主耍为,恶心,(1,3,),和,腹泻,(1,2,),。,由于抗抑郁药可增加儿童、青少年和,l 8,24,岁年轻人服药初期自杀想法和自杀行为的风险，因此以上患者要慎用。,维拉唑酮在治疗终止时，尤其突然终止时，会出现戒断症状,(,烦躁不安、易怒、眩晕、感觉障碍、意识模糊等症状,),。,药物背景,销售情况与市场授权,注：,数字,为所查论文的参考文献号,药物背景,实际销售情况,11,年销量,$56.5M,12,年销量,$163M,13,年销量,$167.3M,14,年前三季度总,销量,$146.2M,森林公司预计销售额范围,专利情况,专利情况PATENT,）,专利情况,主要相关专利简介,专利情况,专利情况,相关专利,专利相关,专利延期,美国专利,(1)2010,年,11,月，临床数据发表于,US-07834020,，声明,vilazodone,的多形态 （,thepolymorphic,）延长保护期到,2022,年,6,月,-,与其主要化合物专利多了近,3,年。,(2)2011,年,11,月，,Forest,公司声明,vilazodone,的专利保护延长到,2023,年。,欧洲专利,在欧洲获得的专利,EP1397357,，并延期到,2022,年,5,月。,合成路线,合成路线,1.,Merck patent,（默克专利合成路线2.,优势路线,3.,其他路线,合成路线,Merck patent,方法一：,5-,氰基吲哚（,I,）与,4-,氯丁酰氯（,II,）,缩合,为,5-,腈,-3-(4-,氯丁酰基,)-,吲哚（,III,）,合成路线,Merck patent,方法一：,化合物,III,发生,乙硼烷氢化反应,生成,3-(4-,氯丁基,)-5-,腈,-,吲哚（,IV,）,合成路线,Merck patent,方法一：,化合物,IV,与,2-,甲酸基,-5-(1-,哌嗪基,),苯并呋喃（,V,）反应生成,1,，,4-,取代哌嗪（,VI,）,2-,甲酸基,-5-(1-,哌嗪基,),苯并呋喃（,V,）由,2-,甲酸基,-5,氨基苯并呋喃（,VII,）和,N,，,N-,二,(2-,氯乙基,),氨（,VIII,）反应生成。,合成路线,Merck patent,方法一：,1-,甲基,-2-,氯吡啶磺酸（,CMPM,）和氨气与化合物,VI,中的羧基反应生成目标酰胺。,合成路线,Merck patent,方法二,：,5-,硝基苯并呋喃,-2-,甲酸乙酯（,IX,）与氢气和兰尼镍在甲醇里发生氢化反应生成,5-,氨基苯并呋喃,-2-,甲酸乙酯（,X,）。,合成路线,Merck patent,方法二：,化合物,X,与,N,，,N-,二,(2-,氯乙基,),氨（,VIII,）在二氯甲烷里发生环化反应生成,5-(1-,哌嗪基,)苯并呋喃,-2-,羧酸乙酯（,XI,）。,合成路线,Merck patent,方法二：,二碳酸二叔丁酯在四氢呋喃下与化合物,XI,反应生成,5-4-(,叔丁氧羰基,)-1-,哌嗪基,苯并呋喃,-2-,羧酸乙酯（,XII,）,合成路线,Merck patent,方法二：,化合物,XII,首先与甲酰胺和醇钠在,N-,甲基吡咯烷酮下生成酰胺（,XIII,），然后通过盐酸,/,甲醇处理脱去氨基保护生成,5-(1-,哌嗪基,),苯并呋喃,-2-,甲酰胺（,XIV,）。,合成路线,Merck patent,方法二：,最后，酰胺,XIV,与,3-(4-,氯丁基,)-5-,腈,-,吲哚（,IV,）生成目标物合成路线,优势路线,原料采用较成熟的方法反映获得，价格便宜,2,路线设计较合理，产率较高,3,选用常用试剂，价格合理。,合成路线,优势路线,以,5-,硝基水杨醛为起始原料与溴乙酸乙酯发生关环反应生成化合物,l,，再通过还原反应得到,5-,氨基苯丙呋喃,-2-,甲酸乙酯,(,化合物,2),。,合成路线,优势路线,然后与双,(2-,氯乙基,),胺,盐酸盐环合成,5-,哌嗪苯丙呋喃,-2-,甲酸乙酯,(,化合物,3),，然后直接与,3-(4-,氯代丁,基,)-5-,氰基吲哚反应得到,5-(4-(3-(5-,氰基吲哚,),丁基,),哌嗪,),苯并呋喃,-2-,甲,酸乙酯,(,化合物,6),，再通过水解和氨化共八步反应得到维拉佐酮,。,合成路线,其他合成方法介绍,5-,氨基苯并呋喃,-2-,甲酸价格昂贵,A,法,2,:,以,5-,氰基吲哚,(2),为原料，与,4-,氯丁,酰氯,(3),反应酰化得,3-(4-,氯丁酰基,)-1H-5-,氰基,吲哚,(4),，将,4,经乙硼烷还原成,3-(4-,氯丁基,)-,1H-5-,氰基吲哚,(5),，,5,与,5-(1-,哌嗪基,),苯并呋喃,-,2-,甲酸,(6),反应得到,1,，,4,-,双取代哌嗪类化合物,7,。,最后，在,2-,氯,-1-,甲基吡啶甲磺酸,(CMPM),和氨气,的作用下，将化合物,7,中的羧酸转化成酰胺得到,维拉佐酮,(1),。其中,5-(1-,哌嗪基,),苯并呋喃,-2-,甲,酸,(6),是由,5-,氨基苯并呋喃,-2-,甲酸,(8),和双,(2-,氯,乙基,),胺,(9),缩合得到。,合成方法,保护 脱保护增加了反映步骤 相对繁琐,2,原料价格,5-,硝基苯并呋喃,-2-,甲酸乙酯比,A,法,5-,氨基苯并呋喃,-2-,甲酸便宜 但是仍较贵,B,法,2,:,以,5-,硝基苯并呋喃,-2-,甲酸乙酯,(10),为原料，在甲醇中加入雷尼镍作为催化剂进行氢化反应得到,5-,氨基苯并呋喃类化合物,11,，,11,与双,(2-,氯乙基,),胺,(9),发生缩合反应得到,5-(1-,哌嗪基,),苯并呋喃,-2-,甲酸乙酯,(12),在,12,的四氢呋喃溶液中加入保护氨基的,Boc,2,O,，得到,5-,4-(,叔丁氧羰基,)-1-,哌嗪基苯并呋喃,-2-,甲酸乙酯,(13).,在,13,的,N-,甲基吡咯烷酮,(NMP),溶液中加入甲酰胺和醇钠得到相应的酰胺化合物,(14),在,14,中加入,HCl/MeOH,脱去保护基,得到,5-(1-,哌嗪基,),苯并呋喃,-2-,甲酰胺（,15,）与,3-(4-,氯丁基,)-1,H-5-,氰基吲哚,(5),反应得到维拉佐酮,(1),合成路线,步骤繁琐 两次冰浴条件苛刻 产率较低,原料便宜,C,法,:,以,2-,羟,4-,氨基苯甲酸,(16),为原料，与,2-,环己酮甲酸乙酯17),在碱性条件下反应得到,18,化合物，在酸性条件下,18,经冰醋酸催化重排得到化合物,19,，在碱性条件下将,19,的,2,位酯基水解得到化合物,20,20,在强碱条件下加热到,280,脱羧得到化合物,21,，,21,与甲醇在酸性条件下发生酯化反应得到化合物,22,，,22,在,THF,溶液中经,LiAlH,4,还原得到化合物,23,，向,23,的甲醇溶液中加入体积分数为,25%,的氨水得到相应的酰胺,24,，在,THF,溶液中，,24,与甲磺酸反应得到化合物,25,，,25,与,15,在,NMP,溶液中加热得到化合物,26,，,26,在碱性甲醇溶液中脱去甲磺酰基得到维拉佐酮,(1)主要参考文献,李赛,宫平,.维拉佐酮盐酸盐J.中国药物化学杂志,2011,21(4):329,王永福,王成港,王春龙.成人重度抑郁症治疗药物维拉佐酮（Vilazodone）片J.药物评价研究,2011,34(4):311-313,郭智,王丹,刘婷立等.盐酸维拉佐酮的药理作用和临床研究J.中南药学,2013,11(3):219-221,US Food and Drug Administration.Drug approval package Viibryd（vila-zodone hydrochloride)tabletsEB/OL.2011-01-21.http：/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022567Orig1s-000SumR.pdf.,王来海，张瑞岭，李焕芬.新型抗抑郁药维拉唑酮的药理与临床评价 J.中国新药杂志，2011，20（18）：1729-1731.,And so on。,THANK YOU！,