病毒性肝炎.pptx

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hepatitis),就是由多种肝炎病毒引起得,以肝脏损害为主得一组全身性传染病。,HAV,HBV,HCV,HDV,HEV,发现,73,年,Feiston,70,年,Dane,89,年,Chroo,77,年,Rizzeetto,89,年,Reyes,归属,嗜肝,RNA,病毒科,嗜肝,DNA,病毒科,黄病毒科,卫星病毒科,杯状病毒,结构,无包膜,球形核衣壳,（,27,32nm,）,包膜：,HbsAg,核心：,HBcAg,、,HBeAg,、,DNA,、,DNA-P,（,Dane,颗粒,42/27nm,）,包膜,核心,（,55nm,）,缺陷病毒,(,依赖,HBsAg,复制）,（,36nm,）,(,同,HAV,）,(32,34nm),基因组,(Kb),RNA,（7.5,）,单股线状正链,DNA,（,3.2,）,双股环状有缺口,负链上四个,ORF,10,个亚型,RNA,（,9.4,）,单股线状正链,UTR-,编码区,(S/NS)-UTR,6,个基因型，准种,RNA,（,1.7,）,单股环状负链,RNA,（,7.5,）,（同,HAV,）,编码区三个,ORF,抗原,/,抗体,1,3,1,1,1,五种肝炎病毒,概述,主要临床表现,:,疲乏、食欲减退,厌油、恶心、腹胀、肝大、肝功能异常,部分病人出现黄疸。,甲型与戊型表现急性感染,经粪口传播。,急性病例,2,4,个月恢复,但乙,、,丙、丁型肝炎可呈慢性感染,肝硬化甚至发展为肝细胞癌,主要经血液、体液传播。,概述,病毒性肝炎得治疗,:,目前尚缺乏特效得治疗方法。,预防,:,甲型、乙型肝炎可疫苗进行预防。,病原学,目前已证实得病毒性肝炎致病因子,:,甲型,(,HAV,),乙型,(,HBV,),丙型(,HCV,),丁型(,HDV,),戊型(,HEV,),庚型肝炎,:,目前未能定论,TTV,(输血传播),:,97,年发现未定论,未分型(,X,型),:,日本学者提出,143,例患者 不能与上述区分,但就是病毒性肝炎,定为,X,型(未分型),病原学,其它病毒引起得肝炎,:,巨细胞病毒,EB,病毒(发热贫血),单纯疱疹病毒,风疹病毒 均可引起肝炎,黄热病毒,SARS,冠状病毒,SEN,病毒在艾滋病血清提取就是否引起肝炎未定论。,病原学,以上病毒引起得肝炎为全身感染得一部分,不包括在,“,病毒性肝炎,”,得范畴内。,一、甲型肝炎病毒,HAV,就是微小得核糖核酸病毒(,RNA,病毒),1973,年在急性肝炎病人得大便中发现。,1987,获得,HAV,全长核苷酸序列。,1981,年归类为肠道病毒属,72,型,12,大家应该也有点累了，稍作休息,大家有疑问的，可以询问和交流,1993,年将,HAV,归类于微小,RNA,病毒科中得,嗜肝,RNA,病毒。,该属仅有,HAV,一种(由于在生化、生物、物理与分子生物学得特征与肠道病毒有所不同),主要在肝细胞浆内复制,1,、,HAV,形态、大小,:,直径为,27-32nm,无包膜,球型,由,32,个壳粒组成,20,面体对称核衣壳,2,、电镜下,HAV,颗粒,空心颗粒,:,为未成熟得不含,RNA,得颗粒、,具有抗原性,无传染性,实心颗粒,:,为完整得,HAV,有传染性,3,、,HAV,基因结构,:,为单股线状,RNA,由,7478,个核苷酸组成,分三个编码区,:,P1,区,:,编码结构蛋白(核衣壳结构蛋白),P2,区,:,P3,区,:,编码非结构蛋白,基因型,:,HAV,分,7,个基因型,:,、,、,、,型来自人类,、,、,来自猿猴,目前我国已分离得,HAV,均为,型,4,、,HAV,血清型、抗原抗体系统,HAV,只有一个抗原抗体系统与一个血清型,(感染人血清型只有一个),感染后产生免疫球蛋白,IgM,抗体,:,近期感染标志,感染后,6,个月之 内消失,一般持续,8,12,周。,IgG,抗体,:,过去感染标志,可长期存在,持续多年。,5,、,HAV,体外培养,从病人与动物体分离得野型株,HAV,接种,四周才检出抗原。,在体外细胞培养中,HAV,生长复制缓慢,滴度低,不引起细胞病变溶解,死亡、不阻断宿主细胞得蛋白质合成,在细胞内形成持续感染状态,很少释放到细胞外,经多次传代,致病力减退消失,用于甲肝得疫苗制作。,6,、,HAV,低抗力(肠道病毒抵抗力最强得),耐受力,:,(,1,)能耐受,60,30,分钟,(,2,)室温生存一周,(,3,)干粪中,25,存活,30,天,(,4,)在贝壳类动物、污水、淡水,海水、泥土中存活数月,灭活,:,(,1,)煮沸,100,一分钟完全灭活(,80,5,分钟),(,2,)紫外线(,1、1,w,0、9,cm,),1,分种灭活,(,3,)余氯,1、5-2、5,mg,/,L,15,分钟灭活,(,4,)甲醛,3,25,、,5,分钟灭活,(,5,),70,洒精、,3,分钟灭活,二、乙型肝炎病毒(,HBV,),乙肝病毒为脱氧核糖核酸病毒(,DNA,),乙肝病毒只感染人,其中鸭肝病毒、土拔 鼠病毒、地松鼠病毒只感染动物,(一),HBV,形态、形成、功能三种抗原抗 体系统临床意义,1,、,HBV,形态特点,:,电镜下,HBV,感染者血清中存在三种形式颗粒,(,1,)大球型颗粒,:,为完整得病毒颗粒,直径,42nm,又称,Dane,(戴恩颗粒)。,(,2,)小球型颗粒,:,直径,22nm,(,3,)管形颗粒,:,直径,22nm,长,100-1000nm,后两种颗粒由,HBsAg,组成,无感染性,在血清中小球性颗粒最多,Dane,颗粒最少,大球形颗粒,管形颗粒,小球形颗粒,HBV,三种颗粒模式图,图,HBV,球型颗粒,完整得乙肝病毒装备,:,包膜,:,HBsAg,得组成无传染性,有抗原性,核心,:,HBV-DNA,HBcAg,(核心抗原),HBeAg,(,e,抗原),DNAP,(,DNA,聚合酶),核心部分为,HBV,复制主体,图,Dane,颗粒示意图,受感染得肝细胞,肝细胞浆内形成,HBsAg,肝细胞核内形成,HBcAg,HBeAg,肝细胞核内得,HBCAg HBeAg,释放到肝细胞浆内,HBsAg,包裹形成完整乙肝病毒。,3,、功能,HBsAg,:无传染性,有抗原性,为血源乙,肝疫苗成分。与,HBV,同时存在,故,认为感染性唯一指标,HBcAg,:,为,HBV,复制,感染主体,HBeAg,:,DNAP,:保持乙肝,DNA,活性,抗,-HBs,:保护性抗体,4,、,HBV,抗原抗体系统意义,(,1,),HBsAg,与抗,-HBs,(表面抗原、表面抗体),HBsAg,得检出:,a,成人感染,HBV,后最早,1-2,周,最迟,11-12,周就能检出。,b,急性自限,HBV,感染血中,HBsAg,多数持续,1-6,周,最长,20,周,、,c,慢性患者与无症状携带者,HBsAg,得可持续多年,甚至终身,、,d HBsAg,只有抗原性,无传染性,为感染,指标,、,抗,-HBs,检出:阻止乙肝病毒得侵袭,保护性抗体,HBsAg,亚型:共,10,个,主要为四个,adr,、,adw,、,ayr,、,ayw,传染源与继发病例之间有共同得亚型,故有流行病学意义,亚型与亚型之间无交叉免疫,HBsAg,消失一段时间出现表面抗体,6-12,个月内逐步上升至高峰,可持续多年但滴度渐下降,半数病例在,HBsAg,阴转数月出现抗,-HBs,少数病例,HBsAg,阴转后始终不产生抗,-HBs,抗,-HBs,阳性表示:,a,对病毒有免疫力,b,乙型肝炎恢复期,c,过去感染乙肝,d,乙肝疫苗接种后,(,2,),前,S1,与抗前,S1,(,PreS1,、抗,PreS1,),前,S1,:在感染早期紧接,HBsAg,出现血中,前,S1,在急性期很快阴转,-,提示病毒,清除,病情好转,前,S1,持续阳性,-,提示感染慢性化,前,S1,阳性,-,就是病毒存在与复制得标志,抗,-,前,S1,:被认为就是一种保护性抗体,(,3,),前,S2,与抗前,S2,(,PreS2,、抗,PreS2,),前,S2,:作为判断,HBV,复制一项指标,抗前,S2,:急性乙肝恢复早期出现,并发挥其保护性抗体作用。作为乙肝疫苗免疫效果观察指标、目前未应用到临床、,(,4,),HBcAg,抗,HBc,(核心抗原、抗体),HBcAg,检出:血液中得,HBcAg,主要存在,Dane,颗粒得核心,肝组织中得,HBcAg,主要存在受感染得肝细胞核内(游离得,HBcAg,极少),经特殊处理后可检出,HBcAg,与,DNAP-HBV,复制标志,抗,HBc,检出:,高滴度得抗,HBc-,活动性复制,低滴度得抗,HBc-,过去感染指标,窗口期:只检出抗,HBc,血清中 (当时,HBsAg,消失,抗,-HBs,尚未出现),HBcAg,有很强得免疫源性,HBV,感染者几乎都能检出抗,-HBc,除非,HBV C,基因序列出现极少见得变异或感染者有免疫缺陷。,特异性免疫球蛋白检出得意义:,抗,-HBc-IgM,型检出:,近期感染(急性肝炎)发病第一周,6,个月内消失,慢性肝炎得急性发作,抗,-HBc-IgG,型检出,感染时间长,滴度高有复制保持多年或终身,(,5,),HBeAg,抗,-HBe,(抗原、抗体),HBeAg,就是一种可溶性蛋白,一般仅见于,HBsAg,阳性血清,消失时间:病变极期后消失,持续存在:,HBeAg,持续存在预示趋向慢性,在慢性感染时,HBeAg,就是重要得免疫耐受因子,此时表示患者处于高感染低应答期,HBeAg,检出:病毒复制活跃,传染性得标志,抗,-HBe,检出:,HBeAg,消失而抗,HBe,产生称血清转换,转换过程意味着机体由免疫耐受转为免疫激活,抗,-HBe,检出后病毒复制静止减少,传染性降低,抗,-HBe,长期存在时,提示,HBV-DNA,与宿主,DNA,整合。,HBV,得分子学标记:,1,、,HBV-DNA,:,定量检测,HBV-DNA,判断病毒复制程度,传染性大小、抗病毒药物疗效有重要意义。,HBV-DNA,得检出:就是病毒复制与传染性得重要标志。,2,、,HBV-DNAP,(,DNA,聚合酶),检出,HBV-DNAP,就是判断病毒复制、传染性高低得指标。(,HBVDNAP,位于,HBV,核心部位具有反转录酶活性),(二),HBV,基因组结构及编码蛋白,HBV,基因组又称,HBV-DNA,HBV,基因组为环状双股,DNA,正链(,S,)短链,负链(,L,)长链 含,3200,碱基(,bp,),图,HBV,基因组结构,图,HBV,在肝细胞中得复制周期,图,HBV DNA,复制过程,图 急性乙肝血清特异抗原与抗体动态变化,图 慢性乙肝血清特异抗原与抗体动态变化,HBV DNA,HBsAg,HBeAg,正链(,s,)短链,:,不完整,呈半球状,不含开放读码区,又称开放读码框架,因此不能编码蛋白质,负链(,L,)长链,:,长度恒定,能编码全部病毒蛋白质,有四个开放读码位(编码基因区),分别编码,S,区、,C,区、,P,区、,X,区。,下面把,L,链、长链打开分别介绍:,S,基因区:前,S1,、前,S2,基因、,S,基因,C,基因区:,C,基因、前,C,基因,P,基因区:,HBV-DNAP,基因,S,区:,S,基因:编码,HBSAg,主蛋白,前,S1,基因:编码前,S1,抗原,出,现潜伏期与,HBV,复制活跃有关。,前,S2,基因:编码前,S2,抗原与多,L,链 聚人血清蛋白受体(,PHSAR,)该,受体可能就是,HBV,与肝细胞结合,部位。检出前,S2,就是,HBV,复制得,一项指标。,S,蛋白前,S1,蛋白前,S2,蛋白大蛋白,S,蛋白前,S2,蛋白中蛋,C,区:编码,HBCAg,与,HBeAg,核心蛋,C,基因区编码 前,C,区编码,L,链,P,区:编码,DNAP,(,DNA,聚合酶),HBV,DNAP,有传染性标志,维持,DNA,活性具有逆转录酶活,性,参与,HBV,复制,X,区:编码,HBxAg,:内含,154,个氨基酸,具有反式激活作用,1,、促进,HBV,本身复制,2,、肝细胞损伤加重(在重症肝炎血,L,链 清中出现),3,、促进肝细胞癌发生(激活内原癌,基因与原发肝癌有关),4,、促进,HIV,得复制,加重艾滋病病情,注:注射乙肝疫苗或使用大量单克隆抗体抗,HBs,后引起免疫逃避突变株,(三),HBV,基因突变:,HBV,基因组多变性得研究,不但在,HBV,分子生物学中占有重要地位,而且对乙肝得防治上也有着重要意义。,HBV,基因组易突变,大部分为沉默突变,无生物学意义,、,有意义得突变主要就是,:,S,基因突变:可引起,HBsAg,亚型(,adr,、,adw,)转变及血清,HBsAg,阴性得乙型肝炎(,HBV,继续损害肝脏),同时出现,HBsAg,、抗,HBs,突变。,突变:,1,表面抗原,“,a”,决定簇,(aa124147),可出现多种变异,变异频率最高得,aa145R,变异株,血清中虽有抗,HBs,而无保护性,结果,HBsAg,与抗,HBs,可同时出现,血 清中,3,此时抗原决定簇第氨基酸 甘氨酸被精氨酸所取待、,P,基因突变:可导致HBV,复制停止(,DNAP,突变),P,基因突变导致复制缺陷或复制水平降低,在核苷类药物治疗中,P,区突变株与耐药出现有密切关系。,P,基因突变有两类,一类为,YMDD,基因序列中得甲硫氨酸密码子,(M),突变为缬氨酸(,v,),简称,YMDD,(,rt204v,)变异。,另一类为,YIDD,基因序列中得甲硫氨酸密码子,(M),突变为 异亮氨酸(,I,),简称,Y IDD,(,rt204I,)变异。,前,C,区突变:则引起,HBeAg,阴性,/,抗,HBe,阳性乙肝,X,基因突变:可使,HBxAg,合成障碍,HBV,基因组变异:,影响血清学指标得检测,另一方面可能 肝炎慢性化,疫苗接种失败 发生等有关,重症肝炎,肝细胞癌,抗病毒药物耐药,(四)整合型,HBV,DNA,外源,DNA,与宿主细胞,DNA,组合成两个,DNA,叫整合作用,HBV DNA,与肝细胞,DNA,整合一起,、,将乙肝病毒,DNA,整合肝细胞,DNA,中在,DNAP,作用下产生,HBsAg,(不就是完整病毒)不用再感染,HBV,不断整合下去,临床抗病毒治疗:用于非整合期,整合作用后无效,抗,HBe,长期存在,提示,HBV DNA,与宿主,DNA,整合,(五),HBV,多嗜性及肝外器官内复制,原以为,HBV,为专一得嗜肝病毒,近年来由于核酸分子杂交技术得发展,在肝外器官细胞内不断检出,HBV DNA,因此认为,HBV,可能在肝外器官或细胞内复制。,组织培养,HBV,未成功,黑猩猩、恒河猴易感,HBV,(六),HBV,抵抗力,耐受力:,抵抗力很 强,对热、低温、干燥、紫外线,一般浓度得清毒剂无效,灭活:,1,、煮沸,10,分钟灭活,2,、高压蒸气清毒可灭活,3,、,0、5,过氧乙酸,2,分钟灭活,4,、,0、2,新洁尔灭灭活,5,、,3,漂白粉灭活,6,、,5%,次氯酸钠灭活,三、丙型肝炎病毒(,HCV,),(,一)基因结构:,HCV,为单股正链,RNA,病毒,直径,30,60nm,得球形颗粒,结构:外层 脂质外壳,囊膜,棘突,内层 核心蛋白组成核衣壳核酸,HCV,基因组,3,/,端:非编码区,5,/,端:编码区,能编码全部病,毒蛋白质,编码区分别为:,C,区:编码核衣壳蛋白,结构保守区,E,区:编码包膜糖蛋白,NS,区:,NS1,、,NS2,、,NS3,、,NS5,区各自编码不同功能得非结构蛋白质,易变异,图,HCV,基因组结构图,(二),HCV,异质性表现在,1,、同一基因组不同区段变异程度有显著差异,2,、同一病例存在准种特性(即体内,HCV,由一系列不同得但紧密相关得基因群体组成,在群体中有优势株与非优势株),3,、同一患者不同时期得,HCV,基因序列不同,4,、有显著得地区性差异,不同国家、地区,HCV,基因组序列有差异,我国就是北方以,2a,(,2,为基因型、,a,为亚型)南方以Ib,为主,不同亚型得地区与人群分布不同对抗病毒治疗效果也不同,(三),HCV,亚型,:,9,个亚型,(四),HCV,抗原抗体系统,一个抗原抗体系统,HCV,在血中浓度低,检出率不高,最近发现酶免疫试验检测,HCV,核心抗原有较高得检出率。,以免疫组化法(,RT,PCR,法)检出肝细胞上得,HCVAg,HCVAg,检出对于,HCV,感染得早期诊断及药物疗效得评估有一定意义,抗,HCV,不就是保护性抗体,就是,HCV,感染得标志,HCV,特异性免疫球蛋白:,Igm,、,IgG,型,Igm,型:发病早期即可检测出,持续,1-3,个月,HCV Igm,持续阳性,1,、病毒持续复制,2,、易转为慢性HCV RNA,检测:,感染一周即可从血液或肝细胞中检出(免疫结合法,RT-PCR,),HCV RNAP,阳性就是病毒复制,感染标志。,检测,HCV RNA,了解病毒复制程度 与抗毒治疗得选择及疗效评估等,四、丁型肝炎病毒(,HDV,),HDV,原称因子,就是一种缺陷病毒,为,RNA,病毒依懒乙肝,HBsAg,等为衣壳、核心部分为,HDVAg,临床上出现,HBV,与,HDV,得双重感染,HBV,感染结束,HDV,即结束,HDV,抗原,抗体系统:,HDAg,就是,HDV,唯一得抗原成分,因此,HDV,仅有一个血清型,HDVAg,最早出现,然后抗,HD-Igm,、,IgG,出现(,30-40,天起)一般三者不会同时存在,抗,HD,不就是保护性抗体,HDV RNA,:血清或肝组织中,HDV RNA,就是诊断,HDV,感染最直接得依据、,HDV,存在,3,种基因型,基因型,:地理分布最为广泛,主要源于北美、欧洲、非洲、东亚、西亚与南太平洋。,基因型,:东亚地区,基因型,:南美北我国,HDV,株属于基因型,我国,HDV,株属于基因型,A,亚型:以河南株为代表,B,亚型:以四川、广西株为代表,HDV RNA,滚环式复制,环状基因组,RNA,RNAP,重复抗基因组分子,裂解,正股,RNA,分子,环化,抗基因组,RNA,转录,环状基因组,RNA,自我剪切,图,HDV RNA,滚环式复制,G,:基因组,RNA,AG,:抗,-,基因组,RNA,X,:,G,与,AG,分子链被,RNA,自身裂解点,HDV,可与,HBV,同时感染人体,也可以在,HBV,感染得基础上引起重叠感染。当,HBV,感染结束时,HDV,感染已随之结束。,同时,HDV,基因复制与表达能影响,HBV,基因复制与表达,反之亦然。这种抑制作用得环节与机制有待深入研究。,五、戊型肝炎病毒(,HEV),HEV,为,RNA,病毒,直径,27,34 nm,无包膜得球形颗粒,传播途径为肠道传播。,40,肝组织中发现,HEAg,特异性免疫球蛋白检测:,抗,-HEV-Igm:,发病初期产生约,2-3,周出现,大多数在,3,个月消失,阳性近期感染,图,HEV,电镜图,球状无包膜,呈晶格状排列,单股正链,RNA,:,全长,7、5kb,结构区,非结构区,有,3,个部分重叠得,ORF,ORF-1,编码非结构蛋白,ORF-2,编码核壳蛋白,ORF-3,编码部分核壳蛋白,图,HEV,三个部分重叠得开放读码框,戊型肝炎基因,抗,-HEV-IgG,:出现稍晚,持续时间在不同病例差异较大,多数于发病后,6-12,个月消失,但有持续几年甚至十多年者,粪便中检出:,潜伏期(,1-4,天),急性期初(,2,周)粪便中检出,HEV,HEVRNA,:戊肝病人发病早期,粪便与血液中存在,HEV,用,RT-PCR,法可检测到,HEV RNA,但持续时间不长,六庚型肝炎病毒(,HGV),我国,96,年,10,月中国医科院发表“庚型肝炎病毒全基因克隆系列测定与美国达到同等水平。,传播途径:为血液传播、骨髓移植、血液透析、静脉吸毒、肝细胞癌、非甲戊型肝炎、,丙型肝炎患者,HGV/GBV-C,感染率高于一般人群。,抗体存在提示感染后期,过去感染,大多数,HGV/GBV-C,感染者无肝损害得表现,目前,HGV/GBV-C,就是否引起病毒性肝炎,尚未定论,七、输血传播病毒(,TTV,),97,年从一例输血后肝炎病人血清中分离出一种新得,DNA,病毒命名为,TTV,传播途径:主要为输血后感染,在人类粪便中也发现,TTV,暗示其可能粪口传播,感染后,人群感染率,10,大多数感染后无肝损害表现,TTV,就是否为肝炎病因尚未确定,诊断,TTV,主要用,PCR,方法,抗体检测方法不成然,图,TTV,(重组)感染,SF-21,细胞,病毒样颗粒圆形或花瓣型,及相伴结构未见包膜,TTV,基因组,长约,3、8kb,非编码区:,1、2kb,编码区:,2、6kb,含有两个,ORF,ORF1,编码衣壳结构蛋白,ORF2,编码非结构蛋白,图,TTV,基因,TTV,基因型,TTV,分为,6,个基因型,即,G1-G6,。,G1,、,G2,散见于世界各国,就是世界范围得主要型株。,日本无,G3,型株,可能就是地区特异性株。,现至少可分类出,11,种基因型。,流行病学,我国就是病毒性肝炎得高发区:,、甲型肝炎流行率(,HAV,阳性者)约,80%,、乙肝携带者,1、2,亿(世界约,3、5,亿)感染者中约,25,死于慢性重症肝炎,肝硬化,肝癌,随着疫苗应用在下降,3,、全球丙肝感染约,1、7,亿,我国抗丙肝抗体阳性者,1%3%,约,3000,万。,4,、丁型肝炎流行率,1%,、戊型肝炎约,20%,。,甲型,乙型,丙型,丁型,戊型,传染,源,急性病人,隐性感染者,急性病人,慢性病人,慢性病毒携带者,（同乙型）,(,同乙型,),(,同甲型,),传播,途径,粪,-,口,体液（水平）：,输血,/,血制品,注射器,/,针制品,/,手术,皮肤黏膜损伤,性接触,母婴（垂直）！,（同乙型尤输血,/,血制品）,(,同乙型,),(,同甲型,),易感性与免疫力,终身免疫,较持久（产生抗,-HBs,者）,未明,未明,不持久,流行,特征,可暴发,秋冬,(,散发,),全球不均衡,散发,/,家庭集聚,不明显,全球不均衡,散发,/,输血流行,不明显,全球不均衡,散发,不明显,全球不均衡,可暴发,秋冬,(,散发,),全球不均衡,(一)传染源,、甲型肝炎 急性肝炎患者,戊型肝炎 隐性感染者,占多数,、乙型肝炎 肝炎患者(急、慢性),丙型肝炎,丁型肝炎,病毒携带者,HBV-DNA,每年自然阴转率,10,HBeAg,2-7,年,45,阴转、,HBsAg,每年自然阴转,0,、,11,HCV,携带比,HBV,少,健康人群抗,HCV,阳性率达,0、7-3、1,HDV,我国,HBsAg,携带者中抗,HD,阳性率,1、6,HGV,感染后,ALT,正常就是否为携带者不清楚,TTV,携带人群主要静脉药隐,41、8,职工献血者占,9、0,乙肝五年病死率,慢性乙型肝炎:约,0%2%,代偿期肝硬化:约,14%20%,失代偿期肝硬化:约,70%86%,(二)传播途径,甲型肝炎水生贝类如毛蚶、污染水、食,物、蔬菜流行,戊型肝炎粪口传播水源污染就是流行原,因,乙型肝炎血源传播(输血、血制品、注,射、针剂),丙型肝炎母婴垂直传播(胎盘、分娩、,哺乳、喂养婴幼儿感染,1/3,宫,丁型肝炎内,5,密切接触传播,(性传播、唾液、精 液、阴道分泌物),其它传播途径,)消化道粘膜破损,)呼吸道粘膜破损,)昆虫叮咬,以上在理论上有可能,实际意义未必重要,(三)人群易感性与免疫力,甲型肝炎:,以幼儿,学龄前儿童发病最高,随年龄增长,发病率下降,、,20,岁以上人群抗,-HAVIgG,占,80,阳性,HAV6,个月以下婴幼儿不感染,免疫力:感染,HAV,后免疫力持久,乙型肝炎:抗,-HBs,阴性者,以婴幼儿、青少年发病率最高,、,随着年龄增长成人隐性感染获得免疫,我国,30,岁以上人接近,50%,检出抗,-HBs,乙肝得高危人群,、,HBsAg,阳性母亲得新生儿母婴传 播有关,宫内传播占,5%,HBsAg,阳性携带,30%,由垂直传播。,、,HBsAg,阳性者得家属,、血友病患者(反复输血、血制品),、血液透析,、多个性伴侣,、静脉药隐者,、接触血液得医务工作者,免疫力:,感染后产生抗,HBs,者免疫,乙肝疫苗接种后产生抗,HBs,者免疫。,丙型肝炎:,凡未感染过,HCV,得人群不分年龄性别普遍易感,抗,-HCV,无保护性,动物模型发现,不同,HCV,病毒株无交叉免疫,丁型肝炎:,人类对,HDV,普遍易感,与,HBV,同时感染,在,HBsAg,阳性人群中超过,3,多发生成人,抗,-HD-IgG,阳性无保护性,戊型肝炎:人群普遍易感,儿童感染后多为隐性感染,成人感染后多为显性感染,随着年龄增长感染率下降30,岁以上隐性感染增高),抗,HEV,血中维持一年(多在短期内消失),免疫性:不持久,丙种球蛋白预防戊肝无效,甲、乙抗体有保护性,丙丁抗体,无保护 性,(四)流行特征,、散发性发病,甲肝:,多见发展中国家,甲肝流行多见儿童,乙肝,:以散发为主,家庭聚集现象,丙肝,:非输血传播为散发,与密切接触、,母婴传 播有关,戊肝,:非流行区为散发,生活接触所致,暴发流行,:,甲肝,98,年上海由于毛蚶引发 甲 肝流行,31,万人发病,持续四个月,96-98,年新疆南部地区,两起戊肝流行,由于水源污染共,119280,人发病持,18,个月。,、季节分布,甲肝:,明显秋冬为高峰,非流行年季节高峰明显,流行年季节高峰不明显,乙丙丁肝:,为慢性经过,季节分布不明显,戊肝:,明显季节性,雨季,洪水后,、地理分布,甲肝地理分布:,无明显分布,乙肝地理分布:,分低、中、高分布(,HBsAg,携带率),HBsAg,携带,0、2-0、5,2-7,8-20,流行,低 中高,国家或地区澳大利亚东欧非洲,新西兰地中海东南亚,北美日本中国,西欧俄罗斯,据,2006,年全国肝炎流行病学调查:我国,HBsAg,总阳性率,7,、,18,5,岁以下儿童得,HBsAg,阳性率为,0,、,96%、,乡村高于城市,南方高于北方,西部高于东部。,丙型肝炎地理分布:,世界各地无明显差异,丁型肝炎地理分布:,高发地区 南美洲,中东地区,巴尔干岛,地中海,中国西南部,戊型肝炎地理分布:,主要流行于亚洲、非洲得发展中国家,我国各省市自治区均有本病流行,发病机制,(一)甲型肝炎发病机制,(至今尚未阐明),、,HAV,直接作用:,体外细胞与动物 实验均不支持此观点。,HAV,经口入体内经肠粘膜入血液(,1,周后),HAV,在肝细胞内复制(,2,周后),由胆汁排除体外复制时损害,、免疫介导所引起肝损害,HAV,感染后使,CD8,+,淋巴细胞致敏。在细胞因子得作用下(,IL,2,、,干扰素),CD8,+,淋巴细胞产生效应细胞,裂解靶细胞,使肝细胞变性,坏死。,细胞也能溶解感染,HAV,得细胞株,破坏肝细胞,注:,CD8,+,TC,介导细胞得免疫:,靶细胞,MHCI+Ag,激活,CD8,+,TC,分泌,细胞因子,Ag,(,IL,2,TNF,、,干扰素使,CD8,+,LC,产生效应细胞裂解靶细胞,注:,CD4,+,TC,介导得细胞免疫:,APC,摄取,处理,传递信息,MHCI+Ag,激活,CD4,+,Ag,TC,合成,MO(,巨嗜细胞)即举氏细胞、血管内皮细胞,动物实验感染,HAV,中发现,:,HAV,与抗,HAV,同时存在于血清中,提示免疫复合物参与使肝细胞破坏。,(二)乙型肝炎得发病机制:,乙型肝炎得发病机制非常复杂,肝细胞病变主要取决于机体得免疫状况,免疫应答即可清除病毒,同时亦导致肝细胞损伤,甚至还使病毒变异,HBV感染后肝细胞损害机制尚未阐明,不少学说不断完善。,HBV,进入肝细胞后开始复制,HBV-DNA,进入细胞核形成,cccDNA(,共价闭合,DNA,),以,cccDNA,为模板,合成前基因组,mRNA,前基因组,mRNA,进胞浆作为模板合成负链,DNA,再以负链,DNA,为模板合成正链,DNA,两者合成完整得,HBVDNA,HBV,复制过程非常特殊:,细胞核内有特定得,cccDNA,存在,有一个逆转录步骤,因目前缺乏适合体外培养体系,HBV,侵入肝细胞得机制尚未明了,研究认为主要有两种方式;,一种方式,HBV,通过,PreS1,蛋白直接与肝细胞膜特异性受体结合,另一种方式,PreS1,蛋白先与PHSA,结合,PHSA,再与肝细胞膜上白蛋白受体或白蛋白聚合体受体结合,PHSA,起桥联作用将,HBV,粘附于肝细胞膜上,注 聚合人血清白蛋白(,PHSA,),目前更多学者接受第一种方式,、复制中得损害,HBV,入人体后随血到达肝脏与其它器官(胰、骨髓、肾、淋巴、睾丸得细胞皮肤血管),HBV,在肝内与肝外复制导致各器官得病理损害,此损害不重要,目前发现肝细胞内得,HBV,数量与肝细胞病变并无明显相关性,主要就是细胞免疫所致,、淋巴细胞损害(细胞免疫),目前认为,HBV,得肝损害细胞免疫起主要作用,体液免疫起辅助作用,a,、,CD8,+,T,细胞识别受,HBV,感染得肝细胞攻击受感染得肝细胞导致肝细胞坏死,b,、,CD8,+,T,细胞增加细胞得活性直接杀伤靶细胞,c,、,CD4,+,T,细胞在细胞因子作用下促进,CD8,+,T,细胞免疫识别攻击作用杀伤靶细胞,d,、激活得,CD4,+,T,细胞促进细胞释放抗,HBS,达到清除,HBV,得效果,、免疫复合物得损伤,免疫复合物可引起肝细胞及肝外损伤理论比较肯定,HBV,进机体后在肝细胞及其它器官表面形成免疫复合物使细胞膜上得抗原结构发生改变导致自身抗肝细胞抗体产生补体被激活引起肝细胞及肝外器官损害,慢性乙肝机制:,未充分明了,有些证据表明:,免疫耐受就是关健因素之一,由于,HBeAg,为可溶性抗原,HBeAg,大量产生导致免疫耐受,慢性,HBsAg,携带机制:,与年龄、遗传因素有关,初次感染,HBV,年龄越小,慢性携带率越高,可能与免疫系统未成熟有关。,HBV,双重感染,肝组织损害明显加重,HBV,与肝细胞癌得关系密切,发生机制认为首先就是由于,HBV,在肝细胞内得整合癌变启动因素大抗原可激活内原癌基因促进肝细胞癌变,机体得免疫反应不同与,HBV,感染得临床表现与转归各异:,、免疫功能正常者:,感染,HBV,后一般表现为急性肝炎经过,病毒很快得以清除,、免疫功能亢进者:,由于,HBs,产生过早,过多与,HBsAg,形成,过剩得抗原、抗体复合物,导致局部过敏,坏死反应发生亚急性,急性重症肝炎,、免疫功能低下者:,由于抗,-HBs,产生不足以清除体内得,HBV,继而产生大量,HBsAg,时,导致无症状携带,慢性肝炎。,(三)丙型肝炎发病机制,目前研究认为,HCV,致肝细胞损害有下例因素参与免疫应答作用,、,HCV,直接杀伤作用:,HCV,在肝细胞内复制干扰细胞内大分子得合成增加溶酶体膜得通透性引起细胞病变,HCV,表达产物(蛋白,),对肝细胞有毒性作用,、宿主免疫因素,肝细胞组织内存在,HCV,特异性细胞毒性淋巴细胞(,CD8,+,T,细胞)可攻击,HCV,感染得肝细胞,CD4,+,T,细胞致敏后分泌细胞因子清除被感染得肝细胞导至损伤,、自身免疫损伤,HCV,感染后使肝细胞膜抗原结构改变自身抗体产生多种自身抗体(抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗单链,DNA,抗体、抗线粒体抗体等)自身清除靶细胞,、细胞调亡,正常人体肝组织内无,Fas,分子得表达,HCV,感染肝细胞内有较大量得,Fas,表达,同时,HCV,激活,CTL,细胞毒淋巴细胞表达,FasL,Fas/FasL,就是一对诱导细胞调亡得膜蛋白分子二者结合导致细胞调亡,HCV,变异性很强,逃避免疫清除作用,导致,ALT,波浪氏升高导致慢性化,40,岁以上,丙肝慢性化率,60-85,。,20,岁以下慢性化率,30%,HCV,与,HCC,得关系:,HCV,与,HBV,不同,她不经过与肝细胞染色体整合过程。从,HCV,感染到,HCC,得发生要经过慢性肝炎与肝硬化阶段不断破坏与再生就是肝癌发生得重要因素。,(四)丁型肝炎得发病机制:,未完全阐明,目前认为病毒本身及其表达产物对肝细胞有直接作用,HDAg,抗原性较强,CD8,+,T,细胞攻击得靶细胞抗原。,(,五)戊型肝炎得发病机制,发病机制不清,可能与甲肝相似。,细胞免疫就是引起肝细胞损伤得主要原因。,HEV,消化道侵入后,在肝内复制,随粪便排出,病后持续,1,周后,HEV,入血引起病毒血症,持续时间短,最长,100,天以上。,病理解剖,各型肝炎得病理解剖改变显示,除甲戊肝不转慢性外,其它各型肝炎得病理改变基本相同。,1995,年第五次全国传染病与寄生虫病学术会议提出慢性肝炎分期、分级标准,(表,3-1,),(,一)急性肝炎病理改变,、肝组织弥漫性变性、水肿,、肝细胞点状坏死(散在数个肝细胞坏死),、肝小叶网状纤维支架结构未被破坏,(二)慢性肝炎得病理改变,、轻度(,CPH,),a,肝细胞变性、点状坏死、嗜酸小体,b,汇管区纤维化扩大,c,小叶结构完整,:,1-2,级:,0-2,期,注,PN,碎硝坏死,BN,多小叶坏死,慢性病毒性肝炎:病理诊断主要按炎症活动度与纤维化程度进行分级(,G,)与分期,(S,),见表,汇管区静脉分支,图 慢性肝炎,(大量炎症细胞浸润,如中性粒细胞,淋巴细胞及浆细胞),胆管,肝纤维化,图 无肝硬化时得纤维间隔,图 汇管区纤维化,(胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕),炎症活动度,纤维化程度（,S,）,G,汇管区及周围,小叶内,S,纤维化程度,0,无炎症,无炎症,0,无,1,汇管区炎症,变性及少数点，灶状坏死灶,1,汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化,2,轻度,PN,变性，点、灶状坏死或嗜酸小体,2,汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留,3,中度,PN,变性、融合坏死或见,BN,3,纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化,4,重度,PN,BN,范围广，累及多个小叶（多小叶坏死）,4,早期肝硬化,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为,1,4,级(,Grade,G,)与,1,4,期(,Stage,S,),、中度(,CAH,),a,汇管区炎症明显,伴中度,b,小叶内炎症重,伴桥形坏死,c,纤维间隔形成,小叶结构大部保留,无,硬化,:,3,级:,1-3,期,、重度(,CAH,),a,汇管区炎症重,伴重度,b,桥形坏死范围广,累及多个小叶,c,多数形成纤维间隔,致小叶结构紊乱,早期肝硬化,:,4,级:,2-4,期,(三)重症肝炎,急重症肝炎,、肝细胞广泛坏死(坏死面积肝实质,2/3,、肝细胞再生不明显,、肝小叶网状纤维支架塌陷,图 急性重型肝炎,1、,坏死带扩大,形成,V,P,间得桥联坏死。,2、,终末肝静脉周围得肝细胞坏死后,残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有得纤维组织,1,2,图 亚急性重症肝炎,(肝细胞肿胀、气球样变,腺胞小区域得融合性坏死与活跃得腺胞内炎症),图 慢性重型肝炎,(坏死区有许多红细胞及炎症细胞,小胆管增生,淤胆。存活得肝细胞萎缩、嗜酸性变,形成凋亡小体),、肝细胞广泛新旧不等坏死、面积,50,、肝细胞再生明显,形成再生结节,小胆管增生,、坏死原肝小叶纤维支架塌陷,慢性重症肝炎:,、慢性肝炎病史(肝炎、肝硬化)基础上出现,、肝细胞广泛新鲜得肝实质坏死(亚急重症),图 肝硬化(大体照片),图 肝硬化(大体照片 小视野),图 肝硬化(染色后低倍镜照片),(四)淤胆型肝炎,、轻度炎症变化,、毛细胆管扩张,胆管内胆栓形成,、肝细胞内胆色素滞留,出现点状色素颗粒,病理生理,(一)黄疸,、胆小管壁上得肝细胞坏死管壁破裂胆