成人型慢性粒细胞白血病课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,成人型慢性粒细胞白血病,大头医生,编辑整理,英文名称,adult chronic myelogenous leukemia,类别,肿瘤科,/,小儿肿瘤,/,小儿白血病,ICD,号,C94.7,概述,1845,年以脾大、贫血和粒细胞增多为特征的,CML,被临床医师所认识。直到,1960,年,Ph,染色体发现以后，对,CML,的认识才有了进一步的提高。,1951,年,Dameshek,首次提出慢性粒细胞白血病,(chronic myelogenous leukemia,，,CML),、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性髓样化生,(agnogenic myeloid metaplasia,，,AMM),都与骨髓增殖综合征有关，尽管每个疾病都有独特的临床、实验室和生物学特征，但共同的特征是累及全髓细胞的多克隆性增殖，表明疾病发生在多能造血干细胞。,概述,CML,占所有白血病的,15%,20%,。在儿童,CML,可以表现为两种类型：,成人型,CML(ACML),和,JMML,，,JMML,只限于儿童，有独特的临床、实验室和细胞遗传学特征。,病因,以往文献中亦有分为婴儿型、家族型、幼儿型、成人型四型者，其中家族型与婴儿型的表现相似，只是常在近亲中发病。,1974,年,Smith,等把儿童慢性粒细胞性白血病分为,3,种类型：,成人型；家族型；幼年型。,发病机制,CML,具有特征性的费城染色体,(Philadelphia chromosome,，,ph)t(9,；,22)(q34.1,；,q11.21),使,9,号染色体上的原癌基因,c-abl,与,22,号染色体上的,bcr,基因融合形成,bcr-abl,嵌合基因，是恶性克隆的基因标志。在,CML,患者的粒系、红系、巨核系以及淋巴系均带有此标志，表明病变发生在造血干细胞水平。该嵌合基因转录,-8.5Kb,的,mRNA,，编码,-,融合蛋白,-P210 bcr/abl,，该融合蛋白通过抑制白血病细胞的凋亡延迟而在,CML,发病中起重要的作用。由于是多能造血干细胞的恶性增殖，故粒系、红系、巨核系等多系受累，急变期可转变为淋巴细胞白血病。,发病机制,约,85%,以上的,CML,患儿存在,Ph1,染色体，即,t(9,；,22),。对,Ph1,染色体阴性者，用分子生物学技术又可分为有,bcr,重组,(Ph-bcr CML),和无,bcr,重组,(Ph-ber-CML),两亚型。前者临床症状与,Ph1,染色体阳性者类似，后者临床症状不典型。,临床表现,1.,症状 大多数患者在诊断时处于慢性期，发病缓慢，开始时症状和体征比较轻微，常见的症状包括：,全身不适、乏力、体重减轻、发热、骨关节疼痛。少数患者无症状，仅在血常规检查时发现白细胞数增高而诊断此病。剧烈骨及关节疼痛、出血、不明原因的高热或髓外浸润多见于急变期。,2.,体征,(1),肝脾淋巴结肿大：,可见巨脾、肝脏肿大、淋巴结轻度肿大、上腹饱满或左上腹有肿块。约,90%,的患者脾脏肿大，其程度不一，肋下可及，巨脾者质硬常有切迹。,临床表现,脾区剧痛或脾区有摩擦音是发生脾梗死的征兆。,50%,的患者有轻至中度的肝脏肿大。淋巴结肿大罕见。,(2)CNS,受累：,视网膜病变、视盘水肿等。,(3),皮肤：,少数患者有皮肤浸润，出现皮肤结节。,(4),其他：,肺功能障碍与关节炎、阴茎异常勃起也可出现。约,14%,的患者易伴发溃疡病，多由嗜碱性细胞增多所致。由于原始细胞数过高引起的白细胞滞留症在儿童,ACML,中常见，但症状轻微。,并发症,可见巨脾，肝脏、淋巴结肿大，视盘水肿，肺功能障碍，脾梗死，出血，髓外浸润等。,实验室检查,1.,周围血象 主要为白细胞增多，,80%,在,100109/L,以上。血色素在,80g/L,左右。血小板增多。分类可见粒系增多，包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显，以中、晚幼和成熟粒细胞为主。,2.,血液检查 白细胞碱性磷酸酶减低。,HbF,不增高。血清免疫球蛋白不增高。血清和尿溶菌酶不增高，但维生素,B12,和维生素,B12,运载蛋白增高。,3.,骨髓检查 增生活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞,10%,，多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞。实验室检查,粒红为,10,501,。部分患者可见骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多，以成熟巨核细胞为主。骨髓培养集落与丛落皆增多。,其他辅助检查,常规做胸片、,B,超、心电图检查，其他根据临床需要选择。,诊断,国内通常采用的诊断标准归纳如下：,1.,国内诊断标准,(1)Ph1,染色体阳性和,(,或,)bcr-abl,融合基因阳性：,并有以下任何一项者可诊断。,外周血：,白细胞升高，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞,10%,，原始粒细胞,10%,。,骨髓：,粒系高度增生，以中性中幼、晚幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主，原始细胞,(,型,),10%,。,(2)Ph1,染色体阳性和,(,或,)bcr-abl,融合基因阴性：,须有以下中的,3,项加第项可诊断。,诊断,脾大。,外周血：,白细胞计数持续升高,30109/L,，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞,10%,，嗜碱性粒细胞增多，原始细胞,(,型,),10%,。,骨髓象：,增生明显至极度活跃，以中性中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主，原始细胞,(,型,),10%,。,中性粒细胞磷酸酶,(NAP),：,积分降低。,能排除类白血病反应、,JMML,或其他：,类型的骨髓增生异常综合征,(MDS),、其他类型的骨髓增殖性疾病。,诊断,2.,分期 临床上按疾病的发展过程可分为慢性期、加速期和急变期。,(1),慢性期分期标准为：,无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状。,白细胞计数增高，主要为中性中、晚幼和杆状粒细胞，原始细胞,(,型,),5%,10%,，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。,增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒细胞核杆状核粒细胞增多，原始细胞,(,型,),10%,。,有,Ph1,染色体。,诊断,CFU-GM,培养呈集落或集簇较正常明显增加。,(2),加速期：,幼年型与成人型的差别，见表,1,。,确诊后第,1,年约,10%,的患儿进入加速期，少数患者于短期内即发展为急性白血病，常于数周内死亡。约,2/3,的患者确诊后,2,3,年间发展为加速期。本期的主要表现为进行性贫血和由于溶骨性损害而发生骨痛关节痛。凡出现下述,2,项者考虑已进入本期：,不明原因的发热、贫血、出血加重及,(,或,),骨骼疼痛。,脾进行性肿大。,诊断,非药物引起的血小板进行性降低或增高。,血中及,(,或,),骨髓中原始细胞,(,加,型,),10%,。,外周血嗜碱粒细胞,20%,。,骨髓中有显著的胶原纤维增生。,出现,Ph1,染色体以外的其他染色体异常。,对传统的抗慢粒药物治疗无效。,CFU-GM,增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。,(3),急变期：,75%,85%,患儿持续,1,5,年,(,平均,3.5,4.5,年,),进入急变期。少数病例在确诊后仅数月即发生急变。,诊断,偶有病例,10,多年后才发生急变。具备下述之一者可诊断为本期：,外周血或骨髓中原始细胞,(,加,型,),或原淋加幼淋，或原单加幼单,20%,。,外周血中原始粒加早幼粒细胞,30%,。,骨髓中原始粒加早幼粒细胞,50%,。,有髓外原始细胞浸润。此期临床症状、体征比加速期更恶化，,CFU-GM,培养呈小簇生长或不生长。急变中以急髓变为主，包括急粒变、急单变，偶见急红变及急性巨核细胞变等。急淋变约占,20%,。,鉴别诊断,1.,类白血病反应 类白血病反应可继发于严重感染、先天性心脏病和转移癌等，这些疾病白细胞增高，但一般不超过,50109/L,，中性粒细胞中有中毒颗粒，嗜碱粒细胞缺如，原始和幼稚细胞很少见。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增强。细胞遗传学检查正常，无,Ph,染色体，分子生物学检查,BCR/ABL(-),。原发疾病控制后，白细胞数可以恢复正常。,2.Ph,的,ALL ACML,急性淋巴细胞变与,Ph,的,ALL,进行鉴别，二者融合蛋白的大小不同，,ACML,通常是,210KD,，而,Ph ALL,为,185KD,，通过反转录,PCR,的方法检测融合转录的断裂点也有助于鉴别，对治疗的反应也不同。,鉴别诊断,ALL,患者经过化疗，完全缓解时,Ph,染色体消失，染色体核型恢复正常。,治疗,CML,型在慢性期的治疗以白消安,(,马利兰,),或羟基脲为首选药物。白消安,(,马利兰,),剂量为,2,6mg/d,。一般用药2,4,周后白细胞开始下降，白细胞降至,20109/L,或血小板,100109/L,时应停药，,2,周后用原剂量的一半，维持白细胞在,15109/L,左右。应根据血象调整用量。羟基脲用量为,20,40mg/(kgd),。白细胞下降后减量，白细胞降至,15109/L,左右时用,1/4,量维持。,近年来，干扰素治疗慢粒取得了令人注目的进展。在成人的慢粒中，其完全缓解率可达到,60%,左右。,治疗,但目前在儿童慢粒中应用较少。,近年新研制的,ST1571(,为二苯基氨基咪啶的衍生物,),能抗蛋白络氨酸激酶的活性，特定抑制,CML,的,bcr/abl,基因，而被世人重视，但其仍不能使,bcr/abl转阴，使,CML,达到根治。,CML,进入加速期，对慢性期常规治疗有效的药物不再产生疗效，治疗比较困难。有报告应用羟基脲、干扰素对加速期有效。慢粒急变是最难治疗的白血病。不少学者曾应用各种不同的化疗方案进行治疗，效果均不理想。,骨髓移植是目前惟一可使,CML,患儿获得治愈的治疗方法。,治疗,Gluckman 1990,年统计,980,例,CML,，经异基因骨髓移植，其,5,年无病生存率达到,50%,。自体骨髓移植起步不久，尚不能作出结论。,预后,大约,90%,的患者诊断时处于慢性期，慢性期诊断需除外非侵袭性疾病。在甲磺酸盐,(,格列卫或,STI-571),问世以前，患者在慢性期用小剂量化疗无病存活期从数月到数年不等。如不治疗，大多数患者将在,3,8,年内病情进展。进入加速期后，通常在,3,个月内进展到急变期。,75%,80%,的患者如不治疗将会发展到急变期，急变期是,ACML,的恶性变，很难通过化疗控制，短期会导致死亡。,ACML,慢性期为单纯费城染色体，发展到加速期或急变期时有新的异常染色体核型,(,如双费城染色体，,Y,或,8,号染色体三体等,),出现。,预后,ACML,急变类型多数为急性髓系白血病，大约,1/3,为急性淋巴细胞变，免疫分型多为,B-ALL,，,T-ALL,极少见，急淋变患者的年龄较急性髓系白血病变的患者小。,预防,1.,避免接触有害因素 孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施；避免环境污染，尤其是室内环境污染；注意合理用药，慎用细胞毒药物等。,2.,大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。,3.,做好优生工作，防止某些先天性疾病，如,21-,三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。,谢谢大家！,by,大头医生,