抗菌药合理应用-临床药理.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ADR,国家食品药品监督管理局14日发布2012年药品不良反应监测年度报告。,报告显示，2012年，国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应/事件报告120万余份，其中抗感染药病例报告数量约占40%，仍居首位。,抗感染药中报告数量排名首位的是头孢菌素，其严重不良反应以过敏为主。,法规,抗菌药临床应用基本原则（2004发布）,卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知200938号（特殊药物、喹诺酮）,2011年4月，卫生部在全国组织开展为期3年的抗菌药物临床应用专项整治活动,抗菌药物临床应用管理办法2012年8月1日起施行（分级管理：,特殊使用级、,限制使用级（中级）、非限制使用级,）,抗菌药物,种类,-,内酰胺类：青霉素 头孢,大环内酯类：红霉素,氨基糖苷:庆大霉素,四环素 氯霉素 林可霉素 万古霉素等,合成抗菌药：喹诺酮类 磺胺类 甲硝唑,抗结核及抗真菌药,学习内容,四类抗菌药,机制、药效学特点 适应症,不良反应,合理用药原则,一、青霉素类,天然:,青霉素G,长效,普鲁卡因青霉素（24h）轻症感染,卞星青霉素（4周）预防风湿热,半合成,耐酸：青霉素V 口服 轻症感染,耐酶：,氯唑西林 耐青霉素的金葡菌感染,广谱：氨苄西林、阿莫西林,抗铜绿甲单胞菌：羧苄、替卡、美洛西林、,哌拉西林,广谱青霉素,氨苄西林、,阿莫西林,特点：,广谱：阳性 阴性均杀菌,耐酸，可口服；,不耐酶，对耐药金葡菌、绿脓杆菌无效,与青G交叉过敏,抗绿脓杆菌青霉素,特点：,广谱，尤其对铜绿甲单胞菌,不耐酸，不耐酶，与青G交叉过敏,药物：,羧苄西林、,哌拉西林、替卡西林、,阿洛西林，美洛西林（均注射）,不良反应,过敏反应,包括药疹、皮炎、血清病、溶血性贫血，严重者可致过敏性休克。发生率约占用药人数的0.7%10%。,发生过敏反应的原因是青霉素本身及其降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等高分子聚合物所致，,用药者多在接触药物后立即发生，少数人可在数日后发生。,防止过敏反应,应详细询问病史、用药史、药物过敏史及家族过敏史；,初次使用、用药间隔三天以上或换批号者必须进行青霉素皮肤,过敏试验,，反应阳性者禁用；,皮试时，必须做好抢救准备，一旦休克发生应立即皮下注射肾上腺素0.5,1.0mg，严重者须用肾上腺皮质激素和抗组胺药，同时采用其他急救措施以防过敏性休克引起死亡。,青霉素类,杀菌剂、毒性低、广谱（半合成）,G,+,球菌:首选,A组和B组溶血性链球菌感染；,敏感,葡萄球菌感染；肺炎球菌,草绿色链球菌、肠球菌引起的心内膜炎,G,+,杆菌：破伤风、白喉应合用抗毒素,G,-,球菌：首选,脑膜炎球菌、肺炎链球菌引起的脑膜炎,螺旋体：梅毒 首选 大剂量,过敏反应,二、头孢菌素类,结构：7-氨基头孢烷酸,优点(,与青霉素类对比）,抗菌谱广,杀菌力强,耐酶，,毒性小，过敏反应少,常用药物,第一代:头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头 孢噻吩,第二代:头孢孟多、呋辛 克洛,第三代:头孢噻肟、,头孢他啶,、头孢哌酮,头孢曲松,第四代:头孢吡肟（马斯平）、匹罗,口服剂,注射剂,第一代,头孢菌素,头孢氨苄,头孢噻吩,头孢羟氨苄,头孢唑林,头孢拉定,头孢拉定,第二代,头孢菌素,头孢丙烯,头孢替安,头孢克洛,头孢孟多,头孢呋辛酯,头孢呋辛钠,第三代,头孢菌素,头孢克肟,头孢噻肟,头孢地尼,头孢米诺,头孢布烯,头孢曲松,头孢拉姆酯,头孢他啶,头孢泊肟酯,头孢哌酮,头孢托仑匹酯,头孢甲肟,头孢他美酯,头孢咪唑,第四代,头孢菌素,头孢吡肟（马斯平）,头孢噻利,头孢匹罗,各代作用特点,抗G,+,作用,:第一代第二代第三代,抗G,-,作用,:第三代第二代第一代,对,内酰胺酶的稳定性,:,四代三代二代一代,肾毒性,:第一代第二代第三代,四代（头孢吡肟）对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿，其中对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸菌属等的部分菌株作用优于第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿，对金葡菌等的作用较第三代头孢菌素略强。,专项整治成果：一代头孢菌素使用比例明显上升，三、四代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物使用比例明显下降,临床用途,第一代:,用于轻、中度呼吸道和尿路、皮肤软组织感染,头孢唑啉 拉定（羟）氨苄,第二代:敏感菌引起的肺炎、胆道感染、菌血症,尿路感染。,头孢呋辛,第三代:重症耐药G,-,杆菌严重感染,头孢他定 曲松,第四代：对三代耐药的G,-,杆菌中 重度感染,ADR,过敏：,青霉素过敏者禁用或慎用头孢,肾毒性（一代）,二重感染（三、四代）,低凝血酶原血症,与抗凝血药、水杨酸制剂合用增加出血反应（哌酮、孟多），合用VK可防止。,双硫醒样反应，用药期间禁止饮酒,三 非典型的,内酰胺类,碳青霉烯类：亚胺培南,头霉素类：头孢美唑,氧头孢烯类：拉氧头孢,单环菌素类：氨曲南,碳青霉烯类,抗菌谱最广、抗菌活性最强，对-内酰胺酶有高度稳定性，毒性低,已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。该类药物按照“特殊使用”类别管理使用。,亚胺培南,（,imipenem,）、,美罗培南,（,meropenem,）、,帕尼培南,（,panipenem,）、,法罗培南,（,faropenem,）、,比阿培南,（,biapenem,）、,厄他培南,（,etapenem,）均为非口服制剂。,结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。,超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、神经错乱、癫痫等,泰能,亚胺培南与,西司他丁,（,cilastatin,）的复方制剂，二者比例为1:1。,西司他丁为亚胺培南的代谢酶肾脱氢肽酶的抑制药。,主要用于多重耐药菌感染、第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的重症感染,但对支原体、衣原体、军团菌感染无效,头霉素类,（,cephamycins,）,具有头孢菌素的母核，并在7位C原子上有一个反式的甲氧基，系由链霉菌产生的头霉素C经半合成改造侧链而制得的。,国内主要品种为头孢西丁、头孢美唑。,头霉素类,抗菌作用和抗菌谱类似第二代头孢菌素，因此也常被认为第二代头孢菌素，但抗菌作用均较头孢菌素弱。,头霉素类对革兰阳性菌的作用显著低于第一代头孢菌素，对革兰阴性菌作用较强。,对,厌氧菌,如脆弱拟杆菌有较强的作用。该类药物组织分布广泛。,适合盆腔感染、妇科感染等。,氧头孢烯类,（,oxacephems,）,结构类似第三代头孢菌素，母核中的S为O所取代，并在7位C上也有反式甲氧基,抗菌作用和抗菌谱也,类似第三代,头孢菌素,对厌氧菌有较强作用,拉氧头孢,、,氟氧头孢,单环-内酰胺类,氨曲南,（,aztreonam,）和,卡芦莫南,对需氧革兰阴性菌有强大杀菌作用,对大多数-内酰胺酶高度稳定而且不诱导细菌产生-内酰胺酶,青霉素等无交叉过敏反应,可用于青霉素过敏患者并常作为氨基糖苷类的替代品使用。,病原菌的耐药机制,:,产生,内酰胺酶，,使易感抗生素水解灭活,四,内酰胺酶抑制剂,四,内酰胺酶抑制剂,抑制细菌产生的,内酰胺酶，,使抗生素中的-内酰胺环免遭水解,本身没有或有较弱的抗菌活性,与青霉素类、头孢菌素制成复方制剂，使产酶菌株对药物恢复敏感性（如葡萄球菌等）,克拉维酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦,复方制剂,阿莫西林克拉维酸,氨苄西林舒巴坦,替卡西林+棒酸,哌拉西林+他唑巴坦,头孢哌酮舒巴坦（舒普深）,注意事项,1应用阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦前必须详细询问药物过敏史并进行青霉素皮肤试验，对青霉素类药物过敏者或青霉素皮试阳性患者禁用。对以上合剂中任一成分有过敏史者禁用该合剂。,2有头孢菌素或舒巴坦过敏史者禁用头孢哌酮/舒巴坦。有青霉素类过敏史的患者确有应用头孢哌酮/舒巴坦的指征时，必须在严密观察下慎用，但有青霉素过敏性休克史的患者，不可选用头孢哌酮/舒巴坦。,3应用本类药物时如发生过敏反应，须立即停药；一旦发生过敏性休克，应就地抢救，并给予吸氧及注射肾上腺素、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。,中度以上肾功能不全患者使用本类药物时应根据肾功能减退程度调整剂量。,5.本类药物不推荐用于新生儿和早产儿；哌拉西林/三唑巴也不推荐在儿童患者中应用,-内酰胺类抗生素,青霉素类:天然 半合成,头孢菌素类:四代,非典型,内酰胺类:,内酰胺酶抑制剂,大环内酯类抗生素,简介,抑制蛋白质的合成，,快速抑菌剂,对典型菌有效,对非典型菌（肺炎支原体或肺炎衣原体、军团菌、弯曲菌）亦有效。,不良反应少，适于口服。,大环内酯类,天然,红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙、柱晶白霉素,半合成,罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、乙酰麦迪霉素,天然品特点,红霉素对胃酸不稳定。,制剂：,肠溶片（生物利用度低）。,酯类（肝毒性）：依托红霉素（丙酸酯）、琥乙红霉素（琥珀酸乙酯 利君沙）,静滴：乳糖酸红霉素,天然品应用,1.红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类：,（1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于以下感染：溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；敏感溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者。,（2）军团菌病。,（3）衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。,（4）其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等。,应用,麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素：,主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。,半合成品,新型：罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素,特点,：,对胃酸稳定，口服生物利用度高,T,1/2,长（8.4-15.5 h；35-48 h）,抗菌谱广，G+、G,-,（流感杆菌）、军团菌、衣原体、支原体等，活性强。,不良反应少,半合成品应用,除天然品适应证外,阿奇霉素可用于军团菌病,阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防。,克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。,注意事项,细菌易产生抗药性，存在交叉耐药。停药后数月敏感性又可恢复。,(,注意用药疗程,）,肝损害,。,肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。,肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物。,心脏,阿奇霉素,阿奇霉素,2013.3.12，FDA警告公众：阿奇霉素可能导致心脏异常电生理活动，从而引起致死性的不规律的心律失常。存在这种风险的患者包括QT间期延长，低血钾或低血镁，比正常较低的心率，或者应用治疗心率失常的药物,氨基糖苷类抗生素,简介,阻碍蛋白质合成的全过程，静止期杀菌剂,药物,提取：链霉素、,庆大,、卡那、,妥布,、大观,半合成：阿米卡星、奈替米星,毒性严重,用于：G,-,杆菌严重感染,抗菌谱,需氧G,-,杆菌:大肠杆菌、变形杆菌作用强。,金葡菌（耐青霉素者）对其敏感。,结核杆菌对链霉素、卡那霉素敏感。,绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感,不良反应,1.,耳毒性,前庭功能损害,:眩晕、恶心、呕吐、平衡失调等。,耳蜗神经损害,:耳鸣、听力减退甚至耳聋。,使用药物名称,判决金额,判决时间,案件发生地,终审法院,庆大霉素,83万余元,2000年3月,丹东市,辽宁高院,庆大霉素,57万余元,2003年12月,河北廊坊,沧州中院,丁胺卡那霉素,71万余元,2001年左右,苏州市,苏州中院,庆大霉素36万余元,2002年12月,邗江,扬州中院,庆大霉素,48万余元,2002年10月,白山市,吉林高院,妥布霉素,80万余元,2006年1月,浙江奉化,宁波中院,氨基糖甙类药物致患儿耳聋案例,注意,注意观察耳鸣、眩晕等早期症状并进行听力监测，血浓监测,尽量避免与强效利尿药或其他耳毒性药物合用,不宜作为门诊一线用药,妊娠妇女禁用，新生儿、婴幼儿慎用,2.,肾毒性,:,避免与强效利尿药、一代头孢合用,3.,神经肌肉阻断作用,:,四肢无力、呼吸困难等。,主要损害近曲小管：变性、坏死。,临床化验可见蛋白尿、管形尿、尿中红细胞，及,肾小球滤过率降低。,治疗：,葡萄糖酸钙(钙剂)和新斯的明。,4.,过敏反应,:,嗜酸粒细胞增多、各种皮疹、发热等，也可,导致过敏性休克。（过敏者禁）,任何一种氨基糖苷类均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。,本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性,常用药物,链霉素：结核病,庆大霉素：,G-,杆菌、绿脓、肠道感染。,妥布霉素：铜绿甲单孢菌感染，与,内酰胺类合用,阿米卡星：耐酶,奈替米星：耳肾毒性低,喹诺酮类,简介,种类：,第一代萘啶酸（1962-1969）,第二代：吡派酸（1969-79）,第三代：含氟（1980-96）诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、,洛美沙星、培氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、芦氟沙星、帕珠沙星,第四代：（1997-）莫西沙星、加替沙星、曲伐沙 星、克林沙星、,广谱、高效、口服吸收好、其他抗菌药无交叉耐药性、不良反应相对少等特点，为治疗细菌感染性疾病的主要药物,严格控制氟喹诺酮类药物临床应用,卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发200938号,医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量。氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物。应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。对已有,严重不良反应,报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题。,抗菌谱,第三代,G,-,球菌：淋球菌-作用强,杆菌作用最强：大肠杆菌、伤寒杆菌,G,+,球菌：溶血性,链球菌、肺炎球菌,第四代：,衣原体、支原体、军团菌及结核菌，厌氧菌等,抗菌机制,：选择性抑制细菌DNA回旋酶，抑制,核酸代谢。,DNA回旋酶 维持染色体负超螺旋还与DNA复制有关,杀菌剂,一般治疗剂量对人体细胞无明显影响。,细菌对本类药物与其他药物之间无交叉耐药性,细菌对本类药物的耐药性日渐严重,耐药性：,常用药物：,诺氟沙星（氟哌酸）,环丙沙星,依诺沙星,氧氟沙星(氟嗪酸）,左氧氟沙星,氟罗沙星,曲伐沙星,克林沙星,莫西沙星,加替沙星,不良反应及注意事项,偶可引起抽搐、癫痫、神志改变、视力损害等严重中枢神经系统不良反应,不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者。肾功能减退患者需减量,过敏反应,光毒性反应 光变态反应,骨关节软组织损伤,关节病变、肌腱断裂,（儿童关节痛及肿胀）,18岁以下、妊娠期及哺乳期患者避免应用,关注喹诺酮类药品的不良反应,国家药品不良反应监测中心2009年的统计结果，喹诺酮类药品严重病例报告数量位列各类抗感染药的第三位，仅次于头孢菌素类和青霉素类,严重不良反应，以全身性损害（过敏）、神经和精神系统损害、皮肤及其附件损害为主。,其他不良反应,加替沙星：低血糖。,司帕沙星：光敏反应,莫西沙星的肝损害,帕珠沙星的肾损害,偶可引起心电图QT间期延长等,抗菌药临床应用基本原则,重视病原学检查，尽早确立病原菌，严格掌握适应症。（临床诊断、细菌学诊断和药敏试验）,熟悉药物抗菌活性、药代、适应症和不良反应,基本原则,据患者的生理、病理及免疫状态合理用药,新生儿（30d以内，按日龄）老年人（肾功能）妊娠期,肝功能减退者应避免或慎用氯霉素、林可霉素 红霉素、利福平等经肝脏代谢的药物,肾功能减退者，据药物代谢过程，毒性大小调整剂量，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类等,基本原则,新生儿,禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸；,儿童,应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟喹诺酮类；,孕妇,应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类,基本原则,不宜使用的情况：,预防性使用,病毒感染,病因或发热原因不明,局部应用（易引起过敏或耐药）,基本原则,联合用药要有明确的指征,病原菌未明的严重感染者,单一抗菌药无法控制的严重混合感染,多种细菌引起的混合感染,疗程长，长期用药细菌可能产生耐药者如结核、慢性尿路感染,基本原则,选用适当的给药方案和疗程,时间依赖性：杀菌活性与药物浓度超过对细菌MIC时间长短有关，内酰胺 大环内酯类，增加给药次数,浓度依赖性：一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈大，氨基糖苷类 喹诺酮类，增加给药剂量,MIC：最低抑菌浓度,特殊使用级,根据抗菌药物临床应用监测情况，以下药物作为“特殊使用”类别管理。医疗机构可根据本机构具体情况增加“特殊使用”类别抗菌药物品种。,（一）第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；,（二）碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；,（三）多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；,（四）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂等。,2009 38号,复习题,列举4类常用抗菌药，每类列出2个常用药物名称、主要作用特点、不良反应及注意事项,例2 患者,男,69 岁。前列腺增生并慢性尿潴留。住院总费用7 883.91 元,药品费用5 278.41元,占总费用66.95%。点评:其中抗菌药物头孢地嗪从入院一直用至出院,使用19天,仅此1 项就产生费用4 379.50元,占总费用的55.55%。单纯前列腺增生并尿潴留,尿常规阴性,无感染的体征,单凭入院时1 次血细胞轻度升高,在无抗生素应用指征条件下,盲目选用第三代广谱抗菌药,且用药时间长达19天之久,实属滥用。,例3 患者,男,28 岁。外伤性血尿,泌尿系感染。医嘱使用头孢地嗪21 天(9 月424 日)费用4 746.00 元,奥硝唑14 天(9 月417 日)1 887.20 元后,9 月24 日复查尿常规:黄、浊,RBC 24个/HP,WBC 24个/HP。点评:患者反复血尿,泌尿系感染,抗菌药物未行细菌培养就经验性地予头孢地嗪、奥硝唑联合用药分别达21 天、14 天之久,且治疗不理想。头孢地嗪为第三代头孢菌素,对G+、G-和厌氧菌有效,但对类杆菌属、不动杆菌、类肠球菌、李司特菌、支原体、衣原体无效。很有可能致病菌就是头孢地嗪不敏感的病原体,因此,经验用药前必须做细菌培养与药敏试验,做到有的放矢,有针对性及时调整用药方案。另外,奥硝唑可致深色尿,不利于血尿的观察。价格上奥硝唑0.5 g 67.40 元,替硝唑0.4g 8.80 元,甲硝唑0.5 g 2.08 元。现有循证医学至今尚无足够证据说明厌氧菌对甲硝唑耐药,而需以替硝唑、奥硝唑替代。,例2 患者,男,40 岁。右肱骨、尺骨、桡骨粉碎性骨折。于10 月28 日行开放复位内固定术,围手术期用药:0.9%氯化钠溶液100 ml+美洛西林舒巴坦钠2.5 g,静滴,2 次/日(10 月28 日11 月15 日),加替沙星100 ml 静滴,2次/日(10月28日11月15日)。点评:右上肢骨科开放复位内固定手术(包括螺钉、钢板、金属),应针对主要感染病原菌金黄色葡萄球菌、链球菌,先用对革兰阳性菌作用最强的且在皮肤软组织、骨关节浓度高的第一代、第二代头孢菌素,如头孢唑啉、头孢拉定、头孢呋辛。如患者对头孢菌素过敏不宜使用头孢菌素时,可选用林可霉素、克林霉素等药物。美洛西林舒巴坦为抗假单胞菌青霉素酶抑制剂的复合制剂,主要用于革兰阴性菌,如铜绿假单胞菌、不动杆菌及产-内酰胺酶耐药菌所致感染;加替沙星为第四代氟喹诺酮,抗菌谱广,对手术预防用药针对性不强,选药起点高,档次高,联合用药更不宜,且用药时间过长,一般24 小时,严重违反卫生部2009年38 号文件关于围手术期预防用药相关规定。,