毒理学教程(一、二章).ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,LOGO,第一章 绪 论,1,绪 论,毒理学,(toxicology),是研究化学因子、物理因子和生物因子与生物机体的有害交互作用的科学。,外源化学物,是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的一些化学物质。,内源化学物,是指机体内源已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。,毒理学的主要内容,研究外源化学物和内源化学物对机体的有害作用。,2,绪 论,药物与毒物的区别在于适当的,剂量,。,毒物,是指在较低的剂量下与机体交互作用可导致机体损伤的物质。,按外源化学物的用途及分布范围，可将毒物分为：,工业毒物,、环境污染物、食品中有毒成分、,农用化学物,、生物性毒物、,医用药物,、军事毒物。,“,The dose makes the poison.,”,3,历史上重大中毒事件举例,3,、盐酸苯丙醇胺与脑卒中,药物：盐酸苯丙醇胺，,PPA;,治疗：鼻塞；含于多种感冒药中（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）；,危害：出血性脑卒中；,FDA,于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含,PPA,的制剂。,6,绪 论,同时进行相互联系,7,绪 论,毒物动力学,毒效动力学,外源化学物暴露,靶器官,（分子,/,细胞,/,器官）,毒效应,吸收,分布,代谢,排泄,终毒物,化学物质与生物机体的有害交互作用,8,绪 论,9,绪 论,毒理学体内试验是实验毒理学的标准方法,例：人拟用剂量,100,倍,化学物,A,30,倍,化学物,B,毒性,B A,；安全性,A B,无毒性作用,毒性作用,毒性作用,10,第二章 化学物对机体的作用,毒效学,11,毒效学,一、外源性化学物的毒效应谱,二、剂量和剂量,反应关系,三、毒性参数和安全限值,12,毒效学,毒效学,是研究环境因子引起机体的有害作用，在整体、器官、细胞及分子水平对环境因子导致有害作用时间的确定和测量，包括剂量,时间,有害效应关系的研究。,13,外源性化学物的毒效应谱,机体暴露外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，称为,毒效应谱,，表现为：,机体对外源化学物的负荷增加,意义不明的生理和生化改变,亚临床改变,临床中毒,死亡,损害作用（毒效应）,14,外源性化学物的毒效应谱,机体对环境有害因素的反应,15,外源性化学物的毒效应谱,毒作用,分类,16,外源性化学物的毒效应谱,靶器官：,毒物直接发挥毒作用的器官,效应器官：,出现毒性效应的器官,成为靶器官的原因：,器官在体内的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官,该器官的血液供应,具有特殊的摄入系统,代谢毒物的能力和活化,/,解毒系统平衡,存在特殊的酶或生化途径,毒物与特殊大分子结合,对损伤的修复能力,对特异性损伤的易感性,17,剂量和剂量,反应关系,18,剂量和剂量,反应关系,剂量,效应关系,/,剂量,反应关系,：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加（效应），或出现某种效应的个体在群体中所占的比例增加（反应）。,剂量,效应关系,/,剂量,反应关系曲线的基本类型是,S-,型曲线,。但所表达的含义有所不同：,剂量,效应关系曲线提示了毒物的,最大效能,；,剂量,反应关系曲线提示群体对毒物,反应的差异,。,19,剂量和剂量,反应关系,效应,：量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。,S-,型曲线,对数浓度,(,横,),和毒性效应,(,纵,),作图；,中段斜率陡毒性效应剧烈；中段斜率平坦毒性效应缓和。,20,剂量和剂量,反应关系,反应,：是质反应，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示。,S-,型曲线,对数剂量或浓度(横)和累加阳性率(纵)作图；,可以看出半数效应浓度或剂量,。,21,剂量和剂量,反应关系,受体和受体理论,受体,使能与配体或激动剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大分子复合物。,受体特性,：饱和性、特异性、可逆性、高亲和力等。,受体分类,：细胞膜受体、胞浆受体、胞核受体。,22,剂量和剂量,反应关系,受体激动剂,完全激动剂：,有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生最大效应,E,max,。,部分激动剂：,具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合只能产生较弱的效应，即使浓度增加也不能达到完全激动剂那样的最大效应。,23,剂量和剂量,反应关系,受体拮抗剂,竞争性拮抗剂,：无内在活性，与激动剂竞争相同的受体，与受体结合后不产生生物效应。,非竞争性拮抗剂,：拮抗剂,B,与激动剂,A,虽不争夺相同的受体，但它与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合，即使不断提高,A,药的浓度，也不能达到单独使用,A,药时的最大效应。,化学性拮抗剂,：与激动剂结合，并使激动剂灭活。,功能性拮抗剂,：本身是另一种受体系统的激动剂，此受体系统引起与激动剂相反的效应。,24,毒性参数和安全限值,低剂量,高剂量,安全限值,NOAEL,阈,LOAEL NOAEL,阈,LOAEL MTD MLD LD,50,LD,100,或,VSD LD,01,慢性 急性,各种毒性参数和安全限值的剂量轴,25,毒性参数和安全限值,绝对致死剂量或浓度,(LD,100,/LC,100,),：引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。,半数致死剂量或浓度,(LD,50,/LC,50,),：引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。,最小致死剂量或浓度,(LD,1,/LC,1,),：一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。,最大非致死剂量或浓度,(LD,0,/LC,0,),：一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。（最大耐受剂量,MTD,）,26,毒性参数和安全限值,观察到有害作用的最低水平,(LOAEL),：,一种物质引起机体形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。,未观察到有害作用水平,(NOAEL),：,一种外源化学物不引起机体形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。,具体实验研究中，比,NOAEL,高一个剂量组的实验剂量就是,LOAEL,。,27,毒性参数和安全限值,观察到作用的最低水平,(LOEL),：,与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种非有害作用的最低剂量或浓度。,未观察到作用水平,(NOEL),：,与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度。,28,毒性参数和安全限值,阈值：,一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度。,低于阈值时效应不发生，达到阈值时效应将发生。,一般毒性、致畸作用有阈值,遗传毒性、致癌物通常认为无阈值,29,毒性参数和安全限值,治疗指数,(TI),TI=LD,50,/ED,50,反映药物安全性，,TI,越大安全性越高。,有认为新药的治疗指数大于,5,时，可考虑进行下一步临床前实验研究。,TI,的缺点是没有反映疗效和毒效应剂量,-,反应关系的斜率。,30,毒性参数和安全限值,安全范围,(MOS),和暴露范围（,MOE,）,MOS=NOAEL/,人群暴露量,MOE人群暴露量,/,安全限值,衡量人群暴露量估计值与动物实验中获得的未观察到有毒作用剂量差异大小的指标。,31,毒性参数和安全限值,急性毒作用带,(Zac),半数致死剂量与急性阈剂量的比值,Zac=LD,50,/Lim,ac,Zac,值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，说明引起急性中毒死亡的危险性小。,32,毒性参数和安全限值,慢性毒作用带,(Zch),急性阈剂量与慢性阈剂量的比值,Zch=Lim,ac,/Lim,ch,Zch,值大，说明由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之则说明发生慢性中毒的危险性小。,33,毒性参数和安全限值,强度和效能,强度,是指相等效能时剂量的差别，,效能,是指效应的差别，以引起的最大效应,Emax,代表效能的高低，化学物的效能取决于化学物本身的内在活性和药理作用或毒作用的特点。,34,毒性参数和安全限值,可以认为毒作用的强度,A B,，,C D,；,效能,A=B,，,C D,。,35,Thank You,!,请 指 正,36,