治疗性研究的设计与评价课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,治疗性研究重要性,医学从经验型走向科学型,新药物、新疗法的出现,临床治疗决策、治疗方案的选择,用途,新药物、新疗法的临床疗效、不良反应等相关评价,澄清治疗过程中的争议性问题,大量皮质激素能否预防休克的发生,临床治疗方案决策,病因研究通过治疗验证病因,佝偻病患儿是VitD缺乏，用VitD治疗有效，就证明VitD缺乏是“佝偻病”的病因,治疗性研究的特点,以人为对象，而且是病人,需要设立对照,人为干预措施,常用的研究方法,观察性研究,非同期对照研究,非随机对照研究,随机对照研究,观察性研究,即一组某种病的病人或人群，给予某种特定的治疗或预防措施使患者获得痊愈、好转、无效、死亡、后遗症等不同的结局或观察预防的效果,观察性研究特征,不能排除非处理因素的影响,心理因素 霍桑效应(Hawthorne,effect),)是指当人们受到特别的关照和注意而改变他们行为的一种倾向。,时间效应 自愈倾向,已知和/或未知非处理因素的平衡问题,6名女工,其它,霍桑工厂,改变照明、工资、,休息时间、,午餐、,环境等因素,生产效率,持续升高,历时九年的试验和研究，学者们终于意识到了人不仅仅受到外在因素的刺激，更有自身主观上的激励，从而诞生了管理行为理论，开始把人当作“人”而不是机器的附属物来看待了,1924年11月，美国国家研究委员会组织了以哈佛大学心理专家梅奥为首的研究小组进驻西屋(威斯汀豪斯)电气公司的霍桑工厂，初衷是试图通过改善工作条件与环境等外在因素，找到提高劳动生产率的途径。,霍桑效应,告诉我们：从旁人的角度，善意的谎言和夸奖可以造就一个人；从自我的角度，你认为自己是什么样的人，你就能成为什么样的人,在狮群中，如果你是斑马，至少也要假装成一只狮子，才不会被吃掉,非同期对照研究,历史对照，以以往的研究或数据为对照进行研究,不能排除内外环境改变的影响，如疾病的严重程度，人们的社会经济水平疾病的诊断水平，以及与健康相关的一些措施变化,Pocock曾提到在同一研究中心的两项研究，他们选用了类似的病人，使用了同样的治疗方案。但两组的病死率彼此相差从-46%到+24%,数据的真实准确性不能保证,非随机对照研究,即研究对象的分配不是按照随机分配的原则，而是由主管病人的医生决定或根据病人的意见是否愿意接受某种疗法而分组,心理因素的作用,非处理因素的平衡可比性,随机对照研究,采用随机对照的原则把研究对象分到试验组和对照组然后分别接受相应的试验措施，在一致的条件及环境里同步地进行研究和观察试验救应，并用客观的效应标准，对试验结果进行科学的衡量和评价的试验设计试验设计方法,随机对照研究,用于医学研究已有50多年的历史,至今已被公认为研究和评价治疗性试验的金标准方法,在中国临床科研中的应用起步较晚,1985年只占5.6%,l995年有所提高，但也只有11.3%,近年明显提高,随机对照研究特点,平衡非处理因素，提高了组间的可比性,盲法的使用成为可能,同步平衡了时间效应,人为施加处理因素可控制,其它设计方法,半随机对照试验,自身前后对照试验,交叉试验,续贯试验,新药临床试验方案设计,新药临床试验方案设计要求,遵守有关的法规体系,临床试验应遵守有关法规和指南，如药品管理法、药品注册管理办法、新药审批办法、药品临床试验管理办法(附3)等。,以人为对象的研究必须符合赫尔辛基宣言(附4)和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害,新药临床试验方案设计要求,统计学原则,试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定,新药临床试验的分期和主要内容,新药的定义,“新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品”中华人民共和国药品管理法实施条例,“新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理”新药审批办法 药品注册管理办法,分类,中药,化学药品,生物制品,化学药品,第一类：首创的原料药及其制剂。,通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂。,天然物质中提取的或通过发酵提取的有效单体及其制剂。,国外已有药用研究报道，尚未获一国药品管理当局批准上市的化合物。,第二类：,已在国外获准生产上市，但未载入药典，我国也未进口的药品。,用拆分、合成的方法首次制得的某一已知药物中的光学异构体及其制剂。,国外尚未上市的由口服、外用或其他途径改变为注射途径给药者，或由局部用药改为全身给药者（如口服、吸入等制剂）。,第三类：,由化学药品新组成的复方制剂。,由化学药品与中药新组成的复方制剂并以化学药品发挥主要作用者。,由已上市的多组份药物制备为较少组分的原料药及其制剂。,由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品。,第四类：,国外药典收载的原料药及其制剂。,我国已进口的原料药和/或制剂（已有进口原料药制成的制剂，如国内研制其原料及制剂，亦在此列）。,用拆分或合成方法制得的某一已知药物中国外已获准上市的光学异构体及其制剂。,改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂。此种改变应不改变其药理作用，仅改变其理化性质（如溶解度、稳定性等），以适应贮存、制剂制造或临床用药的需要。,国外已上市的复方制剂及改变剂型的药品。,用进口原料药制成的制剂。,改变剂型的药品。,改变给药途径的药品（不包括第二类新药之3）。,第五类：已上市药品增加新的适应症者。,需延长用药周期和/或增加剂量者。,未改变或减少用药周期和/或降低剂量者。,国外已获准此适应症者。,新药的临床前研究,包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、,毒理、,动物药代动力学等研究,新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培（养殖）技术、采收处理、加工炮制等研究,新药临床I期,为初步的临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、试管实验与动物实验基础上，将新疗法开始用于人类的试验,了解剂量反应与毒性，进行初步的安全性评价,研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案,人体药理学评价耐受性,药物动力学/药效学的定义和描述,药物代谢和药物相互作用,评价药物活性,单剂量、多剂量的耐受性研究,单剂量、多剂量的药物动力学和/或药效学研究,药物相互作用研究,受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象,一般受试例数为20至30例,新药临床II期,主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量,采用严格的随机双盲平行对照试验,应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂,我国现行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于100例,期探索治疗作用研究对目标适应证的作用；,为后续研究估计给药方案；,为疗效确证研究(III期研究)的设计、终点、方法学提供依据,使用替代或药理学终点或临床措施，在小范围的精选患者中进行相对短期的最早期试验,剂量-效应探索研究,新药临床III期,为扩大的多中心随机对照临床试验，旨在进一步验证和评价药品的有效性和安全性。,试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于1:3据本期试验的目的调整选择受试者的标准，适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性,确证治疗作用说明/确定疗效,建立安全性资料,为利益/风险关系评价提供足够依据以支持注册,确立剂量-效应关系,新药临床IV期,是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应,可采用多形式的临床应用和研究。,期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行,观察例数通常不少于2000例,本期试验应注意考察不良反应、禁忌症、长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能有的远期副作用，并评估远期疗效。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响,期临床应用改进对药物在一般患者、特殊患者和/或环境的利益/风险关系的认识,确定较少见的不良反应,改进剂量推荐,死亡率/发病率结果的研究,比较疗效研究,其他治疗终点的研究,大规模试验,药物经济学研究,注意事项,研究对象的选择,确诊病人,明确的纳入、排除、剔除标准,代表性,多中心,规定纳入、排除、剔除标准,纳入标准(inclusion criteria),排除标准(exclusion criteria),剔除标准 实际上是排除标准的完善与补充,应明文书面规定，并让执行者周知，以严格执行,随机化分组,随机数字表的使用,电脑随机,确立处理因素,(treatment/study factor),根据研究目确定的欲观察或欲施加的，并能作用于受试对象引起直接或间接效应的因素。,确立处理因素应注意的问题,分清处理因素和非处理因素,处理因素应当标准化,处理因素和非处理因素,处理因素：主要因素，是根据研究目的确定的主要的、带有关键性的因素，真正要实现研究目的因素,非处理因素：混杂因素,(confounding factor/confounder),，干扰处理与相应结果关系的测定,尽量排除非处理因素的影响，真正显示处理因素的作用,处理因素和非处理因素,研究某药治疗慢性胃炎的效果,处理因素：药物(用，不用,安慰剂或标准药),非处理因素：饮食、其它辅助治疗等,两种药物治疗高血压病人的降压效果,处理因素：降压药(甲、乙)非处理因素：年龄、性别等,处理因素应当标准化,处理因素在整个科研过程中始终保持不变,如药物的质量、成分、出厂批号、手术和操作的熟练程度从始到终保持不变,处理因素中的问题,粘染,干扰,明确观察指标,观察指标是处理效应的载体，处理效应通过指标的变化体现出来,处理效应(treatment effect)处理因素作用于受试对象的反应(response)和结果(outcome),减肥：效应是体重下降，指标是测量体重,指标的选择,客观性、可靠性、灵敏、特异性、相关性和可操作性,盲法,优点在于能够避免受试对象和/或研究者的心理或精神因素影响，使指标的评价，尤其是对一些主观指标的测量更为客观,单盲 仅受试者不知道所接受何种疗法或处理,双盲 疗效的观察者和受试者均不知道所接受何种疗法或处理,双盲双模拟,(double blind and double dummy),盲法,编盲与盲底保存,揭盲和紧急破盲,医德问题,有益无害,知情同意、尊重人格,公平公正,设立伦理委员会,知情同意(知情同意书),依从和失访,依从,(compliance),受试者对于干预措施及试验过程的服从和执行程度,失访,(lost to follow-up),受试者由于各种原因中途退出试验,20%,不良反应的观察,不良事件、不良反应的观测、程度、判断、处理都应作出具体规定,严重不良事件,统计分析,根据本次研究的目的和资料的性质选择合适的统计学方法,全分析集(FAS分析集)：是指尽可能接近按意向性（ITT）分析原则的理想受试者集，即在所有随机分配的受试者中，以最小的和最合理的方法剔除后得到的病例组成的分析集,PPS分析集，即符合方案分析集或有效病例分析集,安全性分析集，包括至少接受一次治疗且有试验记录的受试者,