片剂的制造工艺和设计3课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,片剂的制造工艺和原理,主要内容,1,、片剂组成与分类,2,、,片剂概论,3,、片剂设计,4,、常用片剂技术,5,、,片剂的质量评价,片剂组成与分类,片剂,药物+辅料制剂技术片状或异形片状的制剂,。,已大规模生产销售的片子有：,1含片 2舌下片 3口腔贴片,4咀嚼片 5分散片 6可溶片,7泡腾片 8阴道片与阴道泡腾片,9缓释片 10控释片 11肠溶片,片剂概论,片剂的辅料,组成,：,药物,+,辅料,片剂,辅料：,片剂中除主药外一切物质的总称，亦称赋形剂,辅料种类,:,填充剂,润湿剂与黏合剂,崩解剂,润滑剂,片剂概论,崩解剂：,促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒。,崩解剂的加入方法,内加法：,制粒,时加入,外加法：,压片,时加入,内外加法：内加,(50,75,),；,外加法加入,(25,50,),崩解剂的作用机制,膨胀作用,产气作用,毛细管作用,片剂概论,常用崩解剂,特点：不溶于水 遇水膨胀而不溶化,PVPP,CMSNa,交联羧纤维素钠,L-HPC,淀粉、,MCC,、磷酸氢钙、甘露醇,泡腾崩解剂,表面活性剂,片剂概论,润滑剂,目的,粘冲,摩擦力，使片剂顺利加料和出片,作用：,助流作用,抗粘着作用,润滑作用,常用润滑剂：,a,硬脂酸镁类,b,滑石粉,c,液状石蜡,e,微粉硅胶,f,聚乙二醇类,g其他,片剂概论,制备方法,半干式颗粒(空白颗粒)压片法,制粒压片法,直接压片法,湿法制粒压片法,干法制粒压片法,直接粉末(结晶)压片法,湿法制粒压片,：,湿法制粒压片,的,优点：应用范围：,对,湿热稳定,的药物,湿法制粒的设备：,挤压制粒方法与设备：（摇摆式颗粒机、高速搅拌制粒机）,转动制粒方法与设备：流化喷雾制粒法与设备 （一步制粒法）,喷雾制粒法与设备,干燥方法和设备：,常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥、冷冻干燥、红外线干燥、微波干燥、吸湿干燥,片剂概论,干法制粒适用范围,：,药物对湿、热不稳定、有吸湿性,采用直接压片法流动性差,分类：,滚压法,、重压法（大片法）,粉末直接压片法药物粉末,+,辅料混合直接压片,优点：工序少,、,设备简单,、,辅料少,、,产品崩解或溶出较快。,适于对,湿热不稳定,的药物，但要求有良好流动性和可压性,半干式颗粒压片法,结晶性药物,+,辅料混合直接压片,片剂概论,压片过程可能出现的问题及解决方法,裂片：,调整压力；降低车速,松片：,添加粘合剂；调整压片,黏冲：,重新干燥，防潮；选用适当的润滑剂；调整或擦亮冲头,崩解迟缓：,选用适当、适量的粘合剂、润滑剂；减小压力；,片剂概论,变色和色斑：,针对问题，及时检查；,片重差异过大,重制颗粒；清洗调换冲模；及时疏通加料斗、施粉器；,叠片：,停机检修；,卷边：,更换冲头；调整机器,麻点：,增加颗粒水分,片剂概论,片剂的包衣：,包衣的概念,:(,片芯、素片,)+,衣层,种类：糖衣、薄膜衣、肠溶衣,包衣方法及设备：,(,一,),滚转包衣法,1.,普通滚转包衣法,2.,埋管式包衣锅,(,二,),流化包衣法,:,片,芯流化,包衣液喷雾,(,三,),压制,(,干压,),包衣法,:,压片,压制包衣,片剂概论,包糖衣的方法,(,一,),包糖衣的生产工艺,1,.,隔离层,2.,粉衣层,3.,糖浆,4.,食用色素,5.,打光剂,图 包糖衣的生产工艺流程,片芯,打光,包隔离层,包粉衣层,包有色糖衣层,包糖衣层,片剂概论,包,薄膜衣方法,（一）一般薄膜,1.,材料,:,常用薄膜衣材料,a.,纤维素衍生物：,HPMC,、,HPC,、,EC b,PVP,c,聚乙二醇,(PEG),d,聚丙烯酸树脂类,其他常用的材料：,增塑剂、溶剂、着色剂、蔽光剂、释放速度调节剂等。,成品,图 包薄膜衣的生产工艺流程,片芯,喷包衣液,缓慢干燥,固化,缓慢干燥,片剂概论,(,二,),肠溶衣,使在胃中保持完整而在肠内崩解或溶解的包衣层。,1包肠溶衣主要材料,2包衣的问题和解决方法,不能安全通过胃部,肠内不能溶解,其他,（三）半薄膜衣,片剂概论,片剂设计,片剂设计与其他制剂设计一样，是新药研究和开发的起点。,片剂制剂设计的内容：,对活性成分的性质尤其理化性质、药理学药动学等有较全面的认识；,理化性质：,溶解度和Pka、熔点、多晶型、分配系数、表面特征以及吸湿性、粉体学特性等。,药理学药动学：,是制剂技术选择的关键，尤其是药物在体内的吸收、分布、转运、代谢。,片剂设计,选择辅料，进行处方和制备工艺优选。,辅料：,首先优先选择国外同品种所采用的辅料；,其次在成本相当的情况下优选国外同品种所采用的辅料；,再者根据药物结构或相容性实验选用其他辅料。,例：对于慢溶解、高溶胀型药物质粘合剂应避免使作K30类高分子亲水性材料。,片剂设计,制备工艺：,根据药物的基本性质选择制备工艺,药物见光分解的则避光操作,药物对湿不稳定性可采用干法压片,药物对高温不稳定的可采用低温干燥或干法压片,药物与酸不稳定的可采用肠溶材料进行包衣,药物难溶于水的可采用增溶技术：如固体分散技术、微粉化技术、加表面活性剂、包合技术等等。,片剂设计,处方优选：,选择相应的辅料与制备工艺进行处方优选，确认限制性参数和非限制性参数。,常用方法有：正交试验设计,均匀设计,单纯形优化法,实验设计法,片剂设计,片剂设计原则,药物能长时间放置稳定，保持药物有效剂量；,能够便捷地进行大生产、运输、销售、贮存；,考虑患者的依从性；,避免药物在体内转运过程中的破坏；,保证体外溶出或释放与体内吸收相关；,要考虑吸收部位与特点。,常用片剂技术,固体分散技术,包合技术,掩味技术,包合技术,常用片剂技术,固体分散技术：,是将药物高度分散在另一种固体载体中的技术。药物通常是难溶性，根据目的不同也可以是水溶性药物。药物以,分子、胶态、微晶、无定形状态存在分散介质中。,用途：,提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。,阻止药物释放，达到缓释或控释目的。,提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。,提高药物的稳定性,注意事项：,固体分散体存在老化问题！,常用片剂技术,载体材料具备的条件：,(1),安全：无毒、无致癌,;,(2),有效：使药物达到最佳的分散效果,;,(3),稳定：不与药物反应，不影响药物的稳定性测定,;,(4),经济,:,价廉，易得。,常用载体材料：,聚乙二醇类,(PEG),、聚维酮类,(PVP),、表面活性剂类、有机酸类；纤维素,(EC),、聚丙烯酸树脂类；纤维素类,(CAP,、,HPMCP),、聚丙烯酸树脂类,(,、,号,),常用片剂技术,固体分散体的类型,1.,简单低共熔混合物,微晶形式,2.,固态溶液,分子状态,3.,共沉淀物,非结晶性无定形物,与载体材料、药物与载体材料的比例、制备工艺有关,常用片剂技术,固体分散体的制备方法,1.,熔融法：适用于热稳定药物、熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，,PEG,类、,枸橼酸、糖类等。缺点：药物可能发生分解和挥发。,2.,溶剂法：适用于对热不稳定或易挥发的药物；缺点：有机溶剂的用量较大，成本高。,3.,溶剂,-,熔融法；,4.,溶剂,-,喷雾；,5.,研磨法；,6.,其它：螺旋挤压等。,常用片剂技术,固体分散体的物相鉴别,溶解度及溶出速率,热分析法,X,射线衍射法,红外光谱法,核磁共振谱法,常用片剂技术,包合技术,一种分子（客分子）被包藏于另一种分子（主分子）的空穴结构内，形成包合物。,用途,影响溶解度,增加稳定性,液体药物粉末化,减小挥发性药物挥发,掩盖气味,调节释放速率,提高生物利用度,降低刺激性与毒副作用,常用片剂技术,包合材料,环糊精系列：水溶性,G,CYD,、,HP,CYD,、,M,CYD,；疏水性,E,CYD,壳聚糖系列,尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等,注意：包合材料多数成本不低！,常用片剂技术,包合物的制备,饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）,研磨法,冷冻干燥法,喷雾干燥法,其它：超声等,常用片剂技术,影响包合的因素,投料比,包合的方法,工艺条件：温度、搅拌强度、干燥方法等。,竞争性底物,常用片剂技术,包合物的鉴别,X,射线衍射法,红外光谱法,核磁共振法,热分析法,薄层色谱法,紫外分光光度法,常用片剂技术,掩味技术,主要是消除苦味技术，常用方法,矫味剂,苦味阻滞剂,苦味消除剂,碱性化合物,阳离子聚合物,包衣技术,常用片剂技术,矫味剂：,甜味剂：,通过甜味掩盖药物的苦味，如蔗糖、阿司帕坦等,芳香剂：,通过嗅觉来达到改善药物苦味的目的。常用有香蕉香精、菠萝香精、橘子香精等,胶浆剂：,可以干扰味蕾的味觉而达到矫味的 目的。常用的胶浆剂有淀粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、明胶等,泡腾剂：,通过麻痹味蕾而矫味，常用的有枸橼酸、碳酸氢钠,常用片剂技术,苦味阻滞剂：,通过阻滞味觉信息从口内传至脑内来干扰味觉传导，如核苷酸。,苦味消除剂：,能有效消除药物的苦味而不会破坏其成分。这种苦味消除剂含有单酸甘油酯或甘油二酯与聚羧酸的酯或其盐。,碱性化合物：,如氧化镁,阳离子聚合物,：,Eudragit,E 100,、,Eudragit,EP,包衣技术：,能较好地掩盖药物的苦味，常用的薄膜包衣材料有水溶性包衣材料,(,如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素,),、肠溶性材料,(,如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯,),、水不溶性包衣材料,(,如乙基纤维素等,),。,片剂质量评价,片剂的强度以及影响片剂强度的因素,强度测定方法,:,脆碎度试验、硬度测定,影响片剂强度的因素,原、辅料性质的影响：,1,、原、辅料的物性,2,、原、辅料的结晶形态,3,、原料的熔点,4,、原料的其他性,.,加压条件的影响：,1,、压片力大小的影响,2,、加压时间的影响,粒度的影响：,1,、原料粒度的影响,2-,粒子聚集体的影响,润滑剂的影响：,2,、润滑剂降低结合了,2,、润滑剂用量及混合条件的影响,3,、助流剂和润滑剂的相互作用,粘合剂的影响：,1,、粘合剂的品种,2,、粘合剂用量的影响,含水量的影响,片剂质量评价,片剂的崩解以及影响片剂崩解的因素,崩解的机理,崩解剂吸收水膨胀而使片剂崩解,1,、淀粉等崩解剂的吸水膨胀性质,2,、淀粉受压变形的性质,3,、压片力与片剂崩解的关系、崩解剂增强片剂的吸水性,润湿热、其他,影响片剂崩解的因素,片剂空隙状态的影响,1,、原、辅料的性质,2,、压片力及颗粒性质,片剂的润湿性对崩解的影响,1,、疏水性润滑剂,2,、表面活性剂,崩解剂的影响,1,、崩解剂的品种和用量的影响,2,、崩解剂加入方法的影响,粘合剂的影响、贮存的影响、其他影响因素,片剂质量评价,影响溶出的因素,药物理化性质对溶出的影响,药物的表面积,药物的晶型,形成复合物,片剂质量评价,影响溶出的因素辅料对药物溶出的影响,亲水性辅料能促进药物溶出,1,、疏水性药物粒子外包亲水性的“膜”可促进其溶出作用与其品种有关,2,、疏水性药物与亲水性辅料混合可促进其溶出,3,、亲水性辅料促进溶出的作用与其品种有关,4,、亲水性辅料促进溶出作用与其用量有关,5,、亲水性辅料对水溶出药物溶出的影响,6,、表面活性剂对溶出的影响,疏水性辅料可阻碍药物溶出,1,、疏水性润滑剂对药物溶出的影响,2,、润滑剂的品种不同对溶出影响不同崩解剂等对溶出的影响,粘合剂对溶出的影响,片剂质量评价,制片工艺对溶出的影响,药物与辅料混合方法的影响：,1,、难溶性药物用溶剂分散法与辅料混合可促进其溶出,2,、药物被辅料吸附对溶出的影响,3,、药物与辅料共同研磨可促进溶出,4,、制软材时的湿混合时间对溶出的影响,压片力对溶出的影响：,难溶性药物制成固体分散物可促进其溶出,1,、固体分散物的制备,2,、固体分散物促进溶出的机理及影响因素其他因素的影响,片剂质量评价,重量差及均匀度,片剂的重量差异,颗粒的性质对片重差异的影响：,1,、颗粒的流动性,2,、颗粒的粒度及粒度分布,压片机的结构对片重差异的影响,片剂的均匀度及其影响因素,混合的均匀性的影响因素：,1,、量比对混合均匀性的影响,2,、主药以及辅料粒度的影响,3,、粒子形态对混合均匀性的影响,4,、空白颗粒的孔隙率对混合均匀性的影响,可溶性成分迁移对均匀度的影响：,1,、可溶性成分迁移的机理,2,、影响可溶性成分迁移的因素,