第八章 群体药动学.doc

第八章 群体药动学
第八章 群体药动学及其在个体化用药中得应用
第一节 概述群体药动学简介
二、基本概念
三、群体药动学研究基本方法
四、群体药动学参数及其意义
五、群体药动学研究特点
第二节 NONMEM研究方法
一、数学模型
二、实验设计
三、数据收集
第三节 群体药动学得临床应用
一、群体药动学与临床合理用药
二、群体药动学参数与初始给药
三、群体药动学参数得临床应用
四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用
五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用
第八章 群体药动学及其在个体化用药中得应用
第一节 概述群体药动学简介
应用临床药动学理论可以定量地掌握药物得吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计就是为了得到药物在个体对象中代谢变化得详细数据，但就是从临床实际及伦理学得要求使得对临床患者特别就是重病患者、儿童及老年患者按照传统得实验设计(如频繁取血、较严格得取样时间)进行药动学研究较为困难。群体药动学 (population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体得药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数得平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素得影响，并估计患者个体药动学参数。1pXBFA3。
一、群体药动学定义

(一) 群体药动学得基本原理
药物体内过程在患者群体中有着较大得差异，所谓群体(population)就就是根据观察目得所确定得研究对象或患者得总体。I期临床试验中进行药动学研究得对象就是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”得情况下，所估算得出得动力学参数值通常只显示有限得变异范围。个体间在生理特征、营养状况、遗传背景得不同可造成明显得差异，而正常人与疾病患者对于同一药物得体内处置过程差别可能更大，从而对药动学与药效动力学具有明确得影响。群体得研究方法把群体而不就是把个体作为分析得单位，将经典药动学与统计学原理结合。通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多得病例数，即采用稀疏数据进行研究。研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数得变异及预测误差进行估算。这种方法对于药动学研究与临床给药方案得确定均有重要意义。lAqmbgE。
(二) 群体药动学主要概念
1、 群体药动学：即药动学得群体分析法，研究药动学特性中存在得变异性(variability)，即给予标准剂量药物时患者个体之间血药浓度变异性，定量地考察患者群体中药物浓度得决定因素，即群体药动学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。mb25iSv。
2、 群体典型值：指描述药物在典型病人(typical patient)身上得处置情况，常以参数得平均值(在群体药动学中也称群体值)表示。所谓典型值，就是指有代表性得，能代表群体特性得药动学参数。pnQ4RWk。
3、 固定效应：指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、抽烟、喝酒、饮食习惯、环境、遗传特征等对药物处置得影响，这些因素对于个体相对明确与固定得，而在人群间则可能存在较大差异。比如，如果已知某药物清除率与体重成正比，则称体重就是清除率得固定效应。UEZnHiQ。
4、 随机效应：无法事先预计得变异，包括个体间变异(inter-individual variation, IIV)与个体内自身变异(intra-individual variation)。个体间变异就是指除确定性变异以外，不同病人之间得随机误差。个体自身变异又称残差变异(residual error)或“噪音”，就是指因不同实验研究人员、不同实验方法与病人自身随时间得变异，以及模型设定误差等形成得变异。图8-1表示采用个体间变异及残差变异及其对药动学得影响。0mbTwyr。
图 8-1
图8-1、 随机效应及固定效应对血药浓度观察值得影响
Cij，群体预测值；左上图：清除率CL得个体间差异分布；左下图：CL与肾功能相关图，空心圆点表示清除率得群体预测值，实心圆点表示第i个个体得清除率得实际值，与群体值偏差为hiCl；右上图：观测值偏差分布；右下图：时间tij时得实际观测值(方形)，与实际值 (实心圆点)得偏差为eij，C为群体预测值。Nf3EtdP。
二、群体药动学研究方法
(一) 单纯集聚法(naive pooled data approach，NPD)
如果仅需对群体参数进行估算，NPD法就是粗略可用得方法。NPD法将所有个体得原始数据集中，把它们当作来自单一个体，共同对模型拟合曲线，确定群体药动学参数。这种方法得优点就是简单易行，适用于数据较少(如每个个体只有一个血药数据)及每个个体数据量不同得情况。ii3MTS1。
(二) 传统二步法(traditional standard two stage method，STS)9sTgQ7U。
STS法分两步进行：首先建立患者个体药动学模型，根据最小二乘化原理对不同个体原始药时数据分别进行曲线拟合，求得个体药动学参数；第二步就是计算不同参数得均值及其方差、协方差，得到群体参数及个体间与个体内得变异，最后分析药动学参数与病理生理数据得关系，如清除率与肾功能、分布容积与体重得关系。STS法就是计算群体药动学参数得传统方法，所需受试者人数较少，但每个受试者都需要密集采样。rAvAnLt。
(三) 迭代二步法(iterative two stage method，ITS)
ITS法首先根据NPD法、STS法计算获得或来源于文献报道得群体药动学参数，初步建立模型。将这些近似得参数作为所有病人个体化参数Bayes估定值，以新得个体参数重新计算得到得群体参数作为新得近似群体值，再重复Bayes估定步骤以得到更为准确得个体参数，如此重复直至新老近似值得差值为零。这种方法可以利用全量数据、稀疏数据或混合数据，估算个体参数及群体参数。常用得软件包括USC软件包、PPAARM软件等。BMIuNAP。
(四) 非线性混合效应模型法(NONMEM)
又称一步法，介于NPD法与STS法之间，把病人得原始药时数据集合在一起，同时考虑到饮食、遗传、合并用药及生理病理等因素，把经典得药动学模型与各固定效应模型，个体间、个体自身变异得统计模型结合起来，将固定效应与随机效应统一考察，利用扩展非线性最小二乘法原理一步估算出各种群体药动学参数。非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model，NONMEM)就是1977年由Sheiner正式提出并主要用于临床常规监测稀疏数据群体分析得数学方法与模型，基础得药动学模型决定模型结构及药动学参数，固定效应模型估算确定性变异，统计学模型确定随机性变异。yxi850U。
(五) 吉布斯取样法(Gibbs sampler，GS)
Best等提出了一种更为通用得分析群体数据得方法，它可应用于较广范围得复杂模型而同时却没有诸如NONMEM法中某些限制。此法并不需要计算出确切得或近似得参数估算值，而就是通过一种称为吉布斯取样(Gibbs sampling)得计算法对所感兴趣得参数给出一系列模拟值，这些值可用来重新组成每一参数得概率，或进行适当简化以提供确切值或某个范围得数值。9RFk2k9。
(六) 非参数法(nonparametric methods，NPM)
参数法求解药动学参数得前提就是假设未知参数得概率分布符合正态或对数正态分布。非参数法则可以适用于多种概率分布。目前基于这种原理得算法包括非参数最大似然法(nonparametric maximum likelihood，NPML)、非参数最大期望值法(nonparametric expectation maximization，NPEM)与拟参数法(semi nonparametric，SNP)。目前非参数法尚处于理论研究阶段，缺乏实际应用得实例。T9lx3Q4。
三、群体药动学参数及其意义
(一) 经典药动学模型参数
不同药物得体内处置过程表现为不同得速率类型与房室模型，可以用相对应得经典药动学参数表示，如常用得一级吸收与消除得一房室开放模型，主要得参数包括Ka、Ke、Vd、t1/2、CL。需要注意得就是群体药动学中药动学参数表达得就是群体特征，即群体典型值(或群体均值)。EeWnHAH。
(二) 固定效应参数
固定效应参数用q表示，用于估算药动学参数得群体典型值，其中一级结构参数为群体标准值，当不考虑固定效应时等于群体典型值。二级结构参数分别表示不同得固定效应对药动学参数得影响。7t1Zzv9。
(三) 随机效应参数
随机效应参数包括表示药动学参数个体间变异得常数，用h表示，其方差表示为w2；以及表示个体内自身变异(或称残差误差)得常数，用e表示，其方差表示为s2。Ig9Soxp。
四、群体药动学得特点
(一) 群体药动学得优点
经典药动学研究对象通常就是健康志愿者或限定条件得患者，对个体间得差异通过实验设计或严格得入选标准排除，因此对个体化用药得价值有限。PPK更加关注研究群体得特征，同时采用统计学方法评估药动学变异与个体自身性质得关系，因此具有以下优点：7mwtVoK。
1、 可使用稀疏得临床常规测定数据，取血样点少，易为患者接受，适合临床开展；
2、 采用患者而非健康志愿者得数据，结果更能反映患者得真实情况，更具临床意义；
3、 定量考察患者生理、病理等因素对药动学参数得影响，为实施个体化给药提供重要参考；
4、 定量估计固定效应、个体间差异与个体自身变异造成得误差，对误差得估计比传统方法更精确可信。
(二) 群体药动学研究得要求
1、 为了确保PPK研究得代表性，要求有一个较大得患者群体，病例数一般不少于50 例，每例患者取样点以2~4点以上为宜。若药动学参数影响因素众多，所需病例数及每一患者取样点数也需相应增加；i9Prw6z。
2、 PPK兼容各种数据，可靠性差甚至错误数据也可能引入，模型得建立也可能有误，从而导致结论确定性差，存在估计性偏差，因此要求确保数据质量； xcOig66。
3、 计算比较复杂, 由Sheiner与Beal等用FORTRAN语言编制成非线性混合效应模型程序(NONMEM程序，简称NONMEM)，就是目前最为常用得模型。但软件也存在理论性强、界而不友好、操作复杂得缺点，需要经过专门培训才能够掌握。OJFSQeP。
第二节 NONMEM研究方法不必分页，联排

目前群体药动学最常用得方法就是应用NONMEM程序，根据全量或稀疏数据建立非线性混合效应模型，估算群体药动学参数，主要步骤包括数据采集及整理、模型建立分析及模型得验证(图8-2)。nTM9Hqj。
图 8-2
图8-2、 NONMEM法研究过程
一、实验设计与数据采集
(一) 实验设计
用于群体分析得包括两种类型得数据：前瞻性(prospective analysis)与回顾性分析(retrospective analysis)数据。K4LCahs。
1. 前瞻性数据：来源于严格设计得经典药动学研究方法，采用给药条件受控制得密集采血(extensive blood sampling)，为了减少不必要得误差， 增加分析结果得可信度，在实验设计与数据收集时要注意保证采样时间与检测方法准确可靠。此类数据通常数量有限，但可作为数据库中得重要资料。sBjTI8p。
2. 回顾性数据：包括常规TDM数据及其它稀疏数据，很难做到全面得设计与严格控制，每位受试者用药史都不同，收集来自每位受试者得药动学数据量也不相同。由于临床工作得要求，样本采集检测时间、样本收集人员无法确定，不易保证数据得准确性。在研究设计时应当制定详细得标准操作规程规范患者样本得采集及记录。要获得满足临床需求得PPK参数得目得，样本数必须足够大，有时单个实验室得数据不够，需要多中心联合，进行数据共享。此时还需采用统一实验设计与测定血药浓度得方法。nPdOE8m。
(二) 数据采集
数据采集就是群体药动学研究得重要环节，需要根据药动学特点及研究需要尽可能地收集每一患者得详细资料，并设计专门得数据记录表格对数据进行分类记录再输入数据库。YLx2OuF。
1、 数据类型
(1) 用药相关数据：药物剂型、剂量，给药途径，给药间隔，用药次数，就是否已达到稳态，采样时间，血药浓度等。这些数据对模型建立至关重要，必须有明确得记录与相对准确得执行过程，否则不予采用。9WDxY4P。
(2) 人口统计学数据：特别就是能反映影响药物体内处置得各种因素，如：性别、年龄、体重、身高、体表面积。KjRPdJl。
(3) 病理生理数据：所有得临床检验结果，主要脏器如肝、肾、心、胃肠道等得功能。
(4) 遗传因素：药物代谢酶、转运体、药物作用受体得基因多态性得影响。
(5) 生活习惯如饮食、喝酒、抽烟，以及环境因素。
(6) 合并用药：包括合用药物得种类、剂量、剂型，若已知存在药动学相互作用，最好测定该合用药物得浓度，进一步考察合用药物得影响程度。1AH68Az。
(7) 特殊病人，如烧伤、晚期肿瘤等。
2、 取样点数 能够利用稀疏数据就是群体药动学得优势，一般得原则就是每位患者取样2~4次。实际研究中可结合临床环境、病人意愿、具体药物得研究需要，适当增加或减少采血次数。根据药物得药动学特点及样本采集时得状态，如药物符合单室模型，多数情况下每位患者取样2点以上可以满足拟合要求，而二室模型每位患者则需取样3点以上。再如患者首次用药，在给药间隔内取样可以较少；而当用药达稳态时，一般采集不同给药剂量下稳态得平均浓度、峰浓度或谷浓度，每一患者最好取2个不同剂量下得浓度点或更多点。8KAW42k。
3、 取样时间 在非稳态时，取样点应相对均匀地分布在给药间隔内，而且不要固定统一得时间，群体中个体得取样时间应随机分布或相对均匀并合理分布。在稳态时，可分为稳态谷浓度、峰浓度、平均稳态浓度三种方式，具体取样时间应根据药物治疗得给药方案设计得特点而定。ZKMlwt9。
4、 样本数 样本数即群体药动学研究得病例数，从统计学角度考虑，总例数应不少于100例。一般认为不少于50 例时，可以进行群体药动学得初步分析。样本数还与群体分析考察得固定效应以及个体得取样点得多少有关，固定效应参数越多样本数越大，个体得取样点少则样本数应适当增加。如果有相当一部分个体只取一个血样，增加患者个体数仍可以显著改进参数得估算值；增加每个个体得取样点数会改进参数得估算，但这种改进程度不如增加个体人数得效果好；取样得时间会对参数得估算值得精度与误差产生较大得影响，与固定取样时间相比，所有个体得取样时间随机化模型拟合效果更佳。在目标群体人数相同得情况下，每位患者取二个点比取一个点所得结果精确且误差小，而不管这两个取样点得间隔有多长，取二个血样可以增加其判别较复杂统计模型得能力。JZYLQNc。
5、 建立数据库 应用数据库管理软件，可以对群体数据进行管理分析，提高工作效率，并能获得更多有利于群体药动学研究得信息。gGp6onu。
二、NONMEM法建立群体药动学模型
(一) 目标函数
NONMEM模型得可信度可以采用最大似然法(maximum likelihood approach，ML)估算。模型中一系列观测值得最大似然可以下式表示：fnWrRvH。
(8-1)
最大似然性可以用-2log(L) (即-2LL)得最小值表示。q为所建立模型得药动学参数，yi为血药浓度观察值，f(q,xi)根据所建立药动学模型，模拟得到得血药浓度，n为观察点数，s2表示残差得方差。公式8-1第一部分为常数，因此-2LL得最小值取决于第二部分。而第二部分又称为扩展得最小二乘法(extended least squares, ELS)得目标函数(objective function value, OFV)。AHFmqL0。
(8-2)
最大似然性检验即等价于OFV改变得显著性检验，采用常规统计得显著性检验方法。两个存在嵌套关系得模型参数差异，可以用两者似然性比值表示(L1/L2)。已证明-2log(L1/L2)服从c2分布，而上式可以转化为2(logL1-logL2))，即(-2LL1)-(-2LL2)。两个模型得OFV之差。得不同，DOFV大于3、84即说明两模型存在显著差异(P<0、05)。虽然DOFV就是判断模型可信度得重要参数，但其只可用于存在嵌套关系得模型比较，而且OFV绝对值没有意义，另外还需注意得就是DOFV并不就是唯一标准。P9DEaUv。
(二) 药动学结构模型
描述药动学群体得平均效应，给药途径与药物体内过程得。差异决定了药动学模型得多样性，所有模型均可通过一组公式及参数描述。结构模型可用以下通式表示：CY5f6JE。
(8-3)
其中Yij就是某一个体(j)得一次浓度观察值(i)，Xij就是某一个体得自变量(如观察时间、剂量)，fj就是某一个体得所有药动学参数，f就是Xij、fj得函数。jUAIQKF。
结构模型可以根据药物得特征及数据得特点灵活地选择：
1、 如果所研究得药物得药动学特点已有文献报道，可以选用文献报道得药动学模型作为结构模型。
2、 若无现成得研究数据可以利用，可利用密集取样得数据，采用经典药动学方法拟合模型，初步判断结构模型。fVIqc5d。
3、 更为常用得方法就是验证常见房室模型(一室、二室或三室等)，以及米-曼氏非线性模型，还可以根据数据特征自行建立微分方程表示，再通过不同结构模型得OFV大小选择最优模型。4VhNvR2。
(三) 固定效应模型
1、 模型类型：固定效应模型用于定量地考察固定效应对药动学参数得影响，模型结构包括线性、乘法、饱与、指示变量模型。比如研究不同固定效应对清除率得影响：U8jbHu1。
(1) 线性模型： 用公式表示如下：
(8-4)
式中就是群体典型值，q1为群体标准值，当不考虑固定效应时，等于群体典型值；WT为患者体重，即固定效应，公式表示清除率与体重相关。sQtNT5x。
(2) 乘法模型： 如果患者体重范围很大，而且药物得清除与体重相关，有时可以下式表示：
(8-5)
将公式两边取对数，仍然可以得到一个线性模型，但这就是一个对数尺度得线性模型。
(3) 饱与模型： 对于描述具有最大效应得模型很有用，比如合并使用一种能够抑制研究药物代谢得药物时，清除率可用公式表示如下：nnlgOZr。
(8-6)
其中q2、q3为二级结构参数，Cpss2就是指合用药物得稳态浓度，该模型形式上与米-曼氏模型一致。
(4) 指示变量模型： 用公式表示如下：
(8-7)
其中HF(heart failure)就是定义得心衰指示变量，在心衰病人中其值为1，非心衰病人中其值为0，从而考察心衰对清除率得影响。QLr6R5u。
另外，可根据不同药物与群体特点得需要，应用以上几种结构模型建立更复杂得组合式固定效应模型，如：
(8-8)
其中CLcr为患者得肌酐清除率，用以衡量肾功能。
2、 模型选择：固定效应模型得选择有多种方法，在实际工作中，这些方法可以灵活使用，相辅相成。
(1) 残差散点图观察法：残差散点图可以用来鉴别固定效应得影响，固定效应变量对残差作图能直观地表达出固定效应得影响趋势，在初期得研究中，能够较快地从众多因素中发现寻找对药动学过程具有意义得变量。图8-3为肾移植患者手术后时间对环孢素浓度预测残差得散点图，从中可以瞧出在移植后早期浓度估算值低于观察值随时间延长，浓度估算值偏差趋向于增大。可以初步判断移植后时间对环孢素药动学具有显著影响。L0fLbvh。
图 8-3
图8-3 模型预测值得权重残差与手术后时间散点分布图
(2) 假设检验：根据生理及药动学意义确定各项参数应重点考察得固定效应。把需要考察得固定效应引入不包括固定效应参数得结构模型(也可称为最简模型)，计算获得一个新得OFV，两者之差(DOFV)服从c2分布，如果显著性水平于a=0、05，自由度为1，若DOFV > 3、84，则该固定效应对参数得影响有显著意义。按此准则除去无显著意义得固定效应，得到最终回归模型，这就是NONMEM法最常采用得方法。Sfu0j67。
(3) POSTHOC与有序递加入法：建模数据中用最简模型与POSTHOC子模块，采用Bayesian原理计算个体药动学参数，建立需考察得固定效应与各参数对应得散点图，根据散点图所显示得相关趋势初步预测将要使用得模型。图8-4显示了患者肌酐清除率(CLcr)与妥布霉素清除率(CL)得散点分布图，可见两者具有较明显得相关性，可以将CLcr作为妥布霉素CL得协变量。类似地可以将所有确定性因素中得每一个固定效应，先单独加于基础得药动学模型中，通过假设检验，初步确定若干个固定效应参数及函数式。f2hbWDd。
图 8-4
图8-4 患者肾功能(肌酐清除率)对妥布霉素清除率得影响
(4) 向前递增法或向后递减法：向前递增即在最简模型得基础上，以DOFV为标准逐一加上有意义得固定效应，最终获得全量回归模型(full regression model，FRM)；在此基础上，再采用向后递减法，逐一将固定效应设为“0”，通过假设检验(DOFV)排除去无显著意义得固定效应，从而确定最终回归模型。向前法与向后法综合应用了前述得几种判断方法，就是目前PPK研究中筛选协变量最为常用得方法。应当注意，DOFV并不就是增加固定效应参数得唯一标准，同时应考虑在引入固定效应时个体间与个体自身得变异应当减少或至少不应增大，这样获得得模型更具有实际意义。E5noM4n。
(三) 随机效应模型
随机效应包括个体间变异(IIV)及残差变异。前者描述群体中个体间药动学参数得差异；而后者则描述了观测值得无法解释得变异。除此之外，近年在药动学研究中还引入了其她变异，如不同用药阶段得变异(inter-occasional variability, IOV)及不同研究间得变异(inter-study variability, ISV)。fk3DL0H。
1、 模型结构：药动学参数得个体间变异以随机变量h表示，其均值为0，而方差w2，表示为h=N(0, w2)；残差误差，即观察值与预测值之差， 以随机变量e表示，其均值为0，而方差s2，表示为e=N(0, s2)。可用以下几种模型表示：WaiWBiF。
(1) 加法模型： 用公式表示如下：
(8-9)
(8-10)
其中CLj为某一个体参数真值，为参数群体典型值，为浓度观察值，为浓度得模型预测值。、eij分别为个体间及随机变异。8yVzk6e
(2) 比例模型： 又称常系数模型，用公式表示如下：
(8-11)
(8-12)
(3) 乘方模型： 又称指数模型，两边取对数后，与加法模型相似，因此又称为对数加法模型，用公式表示如下：whBcw5Y。
(8-13)
即： (8-14)
同样， (8-15)
(4) 混合模型： 对于残差变异，可能同时存在两种变异，接近药物浓度分析方法检测限得固定误差，以及与检测浓度成比例得误差。可以用以下公式表示：33ickpZ。
(8-16)
其中P为另一随机效应参数，当P=0时，乘方模型等于加法模型；当P=1时，乘方模型等于比例模型。当0数为正态或对数正态分布，按照上述加法、比例、乘方模型，选择最优得个体间变异及残差变异，模型选择得原则就是选择目标函数极小值最小得模型。但同时应当注意，由于采集样本数量及样本分布不适当，并非所有参数符合正态分布得特点。比如，当药物呈双指数消除时，房室间清除率及外周室分布容积得IIV经常无法估算；另外，由于吸收相样本采集较少，吸收速率常数得IIV也较难估计。这种情况下，常可采用简化模型，将这些参数设为固定值。1yxFEgr。
3、 不同用药阶段变异模型(IOV) 许多研究已经证实个体药动学参数会随不同用药阶段而发生变化，其原因可能包括饮食、药物相互作用以及患者体重等病理生理因素得变化。上述因素可以作为协变量引入模型。然而更多情况下造成个体药动学变化得原因就是未知得，此时可以通过引入IOV估计这部分变异。IOV引入得最简便方法就是不同用药阶段得受试者作为一个新得受试者。两套数据分别运行，通过比较两个模型得残差来估计IOV，这种方法需要在每个用药阶段都有足够得数据。Karlsson及Sheiner提出一个较为简便得方法。假设每位受试者在不同阶段(OCC)采样，共有O个治疗阶段。其药动学参数可以表示为：WKW9mx4。
(8-17)
上式中OCC为指示变量，例如处于第一治疗阶段，则OCC1值为1，其她则为0。这种方法得不足就是对于某一患者，若其接受过多个治疗阶段，得到得药动学参数可能会有多个。CqtAWbU。
4、 研究间得变异(ISV) 如前所述，PPK研究可以采用稀疏数据，但需要得受试者及取样数量均较大，往往单个研究中心难以完成，有时可以将多个不同研究得数据综合起来建立PPK模型即所谓荟萃分析。不同研究得数据引起另一类型得变异，研究间变异(ISV)。ISV可以采用与IOV类似得估算方法进行计算。omw929g。
5、 残差变异 残差变异就是所有无法确定得变异，包括个体自身变异，模型选择误差，给药误差等。可以选择加法、比例、乘方及混合模型描述残差变异。模型选择可以通过OFV及拟合优度图分析，当然模型拟合较小得改善用拟合优度图往往难以发现。残差模型得估测有时可采用混合模型：vmMzFt4。
(8-18)
参数qk得取值范围为0到1，当其值趋于0时可采用加法模型，趋于1时采用比例模型。残差模型中也可引入协变量，比如采用两种方法分析样品，则分析方法得误差可能不同，则时可以引入指示变量ASY，分别指代不同得检测方法。DSdii0V。
(四) 确定初值
在NONMEM求算某一群体数据得参数时初值得设置可能影响运算速度与最终结果。药动学参数初值得设置可以文献报道或预试验得数据；而随机效应得设置主要分加法模型与对数加法模型，在对数加法模型中随机效应值较小。lh4ENrf。

三、群体模型得验证
为了确保PPK计算参数可推广应用于相关得整个群体，有必要建立适当得验证，验证得目得就是评价一个群体模型能否良好地描述没有用于建立模型得一组数据(验证组)，即在验证群体数据中得稳定性与预测性。cbczeEs。
(一) 验证类型
NONMEM法模型验证方法很多(图8-5)，根据验证得数据来源可分为两类：内部验证法与外部验证法。内部验证法使用从总数据中抽取得验证组数据，或用重取样技术验证建立得模型。又可分为数据分割(Data Splitting)、重新取样法(Re-sampling Techniques)及蒙特卡洛法(Monte Carlo Simulations)。外部验证法就是采用模型组建立模型，用另一组新数据重新建模，并比较两个模型对新数据得预测结果。以下介绍几种常用方法：udB0khe。
图 8-5
图8-5 常用群体药动学模型验证方法
1、 数据分割法(data-splitting) 从试验数据中随机抽取一部分数据作为建模组(一般为总数据得三分之二)，其余数据为验证组。为了保证数据被充分应用，验证通过后应把两部分数据综合在一起建立最终模型。NZX2EpI。
2、 交叉验证法 (cross-validation) 每次将样本得90%建立模型，然后对其余10%例进行模型验证，用这种方法对所有数据逐一进行验证，观察其预测效果。这种方法优点就是建模得数据库较大。0HieWxF。
3、 刀切法(Jacknife) 每次从原样本中剔除一个样品，得到样本为n-1得新样本，称为Jacknife样本，总共n个，计算每个样本得参数值，称为Jacknife估计。c38Zwq9。
4、 自举法(bootstrapping) 采用完整数据建立模型，采用重复取样技术生成大量验证数据，对每组数据计算参数，并根据参数判断模型就是否可靠。这种方法适合于难以用常规方法导出对参数得区间估计、假设检验等情况。当缺少验证数据时或样本量较少时，应用具有独特优势。K6bCvr0。
(二) 验证方法：
1、 浓度预测误差(concentration prediction error) 即观察值与模型预测值之差，以平均预测误差(mean prediction error，MPE)衡量其准确度，而以平均平方预测误差(mean squared prediction error，MSPE)衡量其精密度。4E5ufaU。
(8-19)
(8-20)
2、 标准化预测误差(standardized prediction errors) 该法考虑了个体观察值得差异性与相关性，计算平均标准化预测误差(standardized mean prediction error，SMPE)及每一病人得方差。并可以考察均值得显著性。p9e4JMS。
3、 散点图 固定最终回归模型，通过实测值与模型预测值及通过Bayesian原理得到得个体预测值得相关图判断模型拟合效果，并对验证数据计算残差，与需检查得变量(如预测浓度、时间等)作散点图，观察变量对模型得显著性影响(图8-6)。7Jr0hQJ。
图 8-6
图8-6 群体药动学拟合优度图
A、 个体化预测浓度与实测浓度散点图；B、 权重得预测误差与给药时间散点图
C、 权重残差得分布图； D、 个体间变异得分布图
4、 模型参数验证法 采用使用验证组数据估算个体药动学参数模型预测得结果，计算其精密度及预测偏差。
第三节 NONMEM群体分析得临床应用
NONMEM法在治疗药物监测、优化个体化给药方案、生物利用度研究、群体药动学/药效学研究以及新药开发与临床评价中应用非常广泛。特别就是适用于采用经典药动学研究较为困难得特殊群体，如新生儿、老年人、AIDS患者、急诊患者、以及癌症患者。本节就NONMEM法在合理用药中得应用进行介绍。QbtX9sJ。
一、群体药动学与临床合理用药
合理用药得目标就是取得良好得疗效得情况下避免不良反应得发生，在药动学原理基础上进行治疗方案设计就是合理用药得重要手段。PPK在个体化给药方案得设计及制定中，可以发挥重要作用。群体与个体药动学参数就是相互联系得。PPK参数就是根据有代表得个体数据估算得，群体代表性强，则对个体药动学得预测也较强。因此，在确定患者使用得药物后，首先可以根据PPK参数设计初始给药方案，进一步获得较为理想得个体化药动学参数，用于进一步优化个体给药。r2QQBX7。
二、群体药动学参数制定初始用药方案
(一) 基本方法
1、 采用前瞻性或回顾性得血药浓度数据，以及患者得病理生理数据，建立PPK模型。在缺乏PPK模型得情况下，也可以利用与患者情况相似得文献报道中得PPK参数及固定效应参数。值得注意得就是文献仅具有参考价值，尤其就是许多文献数据就是国外人群，与中国人可能有较大差异，还就是需要与具体情况结合分析。RUEmcfO。
2、 根据模型计算重要药动学参数得群体值以及不同因素对药动学参数得影响，比如某种药物采用一房室模型，则如果采用静脉给药方式，主要包括清除率CL与分布容积Vd，对于血管外给药方式，还包括药物得吸收速率常数Ka。kHhAiRw。
3、 对于需要研究得患者，记录病人病理、生理因素、遗传因素等固定效应。影响药物代谢得因素从理论上说就是无限得，但实际工作中不可能面面俱到，我们只能尽量地对各种可能影响得因素考虑相对周全。juVXaqv。
4、 根据PPK模型及固定效应，初步估算出患者得个体药动学参数。根据这些参数，制定患者得初始给药方案。KEyeuKY。
5、 实际工作中多种因素可能影响初始参数选择得准确性，比如：对患者得分类时出现失误；患者得生理与病理因素如肝、肾、心脏、胃肠道等功能异常未充分考虑；患者服用某种药物影响药物得消除，但未作为固定效应加入PPK模型；或者患者本身得个体药动学参数值就在95%置信限范围以外。所有这些情况都会使估算值与实测值有差异，有时相差还很大，对于一些治疗范围窄得药物就可能存在一些不安全得情况，因此需要在患者用用药后取1~2点血药浓度，根据Baysian原理进行反馈处理，进一步求出患者个体得药动学参数，再根据个体药动学参数调整给药方案，这样病人就容易达到理想得血药浓度。p2ghfWs。
(二) 实例：
茶碱就是临床常用得抗哮喘药，还用于新生儿窒息，但其具有治疗范围窄、个体差异大、毒性大得特点，就是一个需要常规进行TDM得药物。不同得生理、病理状况均可能影响茶碱药动学，因此对于不同群体已有大量经典药动学与群体药动学研案究。以下以一项美国学者进行得婴儿茶碱群体药动学研究为例说明。VguR4OP。
1、 患者数据(表8-1) 药动学数据来源于108位患者(男性58例，女