研讨会-运动神经元疾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,By DongRG,史蒂芬,霍金（,Stephen Hawking,）,英国著名数学家、理论物理学家，世界杰出的科学思想家,有“传奇科学大师”与“当代爱因斯坦”之称,2025/9/17 周三,By DongRG,关于史蒂芬,霍金,1942,年,1,月,8,日生于剑桥,1962,年,牛津毕业,去剑桥读研究生,1963,年,被诊断患运动神经元疾病,1965,年,获剑桥博士学位,1970,年,开始使用轮椅,1973,年,首部著作,出版,1974,年,宣布发现黑洞辐射,成为皇家学会会员,1977,年,被任命为剑桥大学引力物理学教授,1979,年,被授予大英帝国高级骑士,1985,年,实行气管造口手术从而失去语言能力,1989,年,被授予大英帝国荣誉爵士,1993,年,出版,2002,年 访问北京,2025/9/17 周三,By DongRG,2002,北京国际会议中心,国际数学家大会,2025/9/17 周三,By DongRG,概述,原发于脊髓和脑部的上、下运动神经元的一组缓慢进行性变性疾病,表现为上下运动神经元的不同组合的肌无力和萎缩、延髓麻痹和锥体束征,一般中年后发病，平均年龄,61,（,35,84,）岁，病程,2,6,年，男,女，,1.22.5:1,发病率：,0.131.4/10,万，,5,10有家族史,2025/9/17 周三,By DongRG,Also Known As,Lou Gehrigs disease,Charcots syndrome or,Charcots sclerosis,2025/9/17 周三,By DongRG,卢伽雷（,Lou Gehrig,）氏病,Luo Gehrig,是美国,2030,年代的著名棒球明星，效力纽约洋基队，曾,4,次夺得美国职棒大联盟最有价值球员奖，在,1939,年，当時,36,岁的他被诊断患病，於,1941,年去世，卢伽雷氏症因而得名,2025/9/17 周三,By DongRG,1830 Charles Bell,:,Reports case of middle aged woman with,Progressive paralysis of limbs and tongue,Preservation of sensation,Pathology:Anterior portion of spinal cord showed degeneration,1850 Aran,:,Describes progressive muscular atrophy(PMA),Thought to be a primary disease of muscle,1855 Cruveilhier,:,Attributes PMA to atopy of anterior horns of spinal cord,ALS:Early history of concepts,2025/9/17 周三,By DongRG,ALS:Early history of concepts,1874 Charcot,:Establishes,clinical entity,of Amyotrophic Lateral Sclerosis(ALS),Based on 20 cases and 5 autopsies,1879 Kahler and Pick,:Identify atrophy of motor cortex in ALS,1883 Dejerinne,:Relates Progressive Bulbar Palsy(PBP)to ALS,1884 Kahler,:PMA,ALS and PBP grouped as primary degnerations of the motor system,2025/9/17 周三,By DongRG,Charcots syndrome,Jean-Martin Charcot,French neurologist,born November 29,1825 Paris;died August 16,1893,Archives de physiologie normale et pathologique,Paris,1869;2:744-760.,Description of the lesions of the spinal cord in muscular atrophy.,2025/9/17 周三,By DongRG,病因,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,兴奋性氨基酸毒性作用学说,兴奋毒性机制,鲁明等发现,ALS,病人脑脊液中,Glu,水平增高,Rothstein,等人发现：,ALS,病人存在,Glu,再摄取功能缺陷（特异性的出现于,ALS,病人）,多种因素如缺血可导致胞外,Glu,水平增高、,Glu,受体敏感性增加,Glu,受体亚基的基因缺陷可导致,Glu,受体功能的异常,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,兴奋性氨基酸毒性作用学说,兴奋毒性机制,某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作用，如,BOAA,和,BMAA,等,少数家族性,ALS,病人可发现,SOD1,基因的错义突变。突变,SOD1,转基因鼠,MN,对,Glu,介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的,MN,增高,Glu,受体拮抗剂,Riluzole,可延长散发性,ALS,病人的生存期，这从另一个侧面证实了兴奋毒性与,ALS,的发病密切相关,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,自由基氧化损伤学说,ALS,与,SOD1,基因突变,ALS,病人,90%,为散发性（,SALS,），,10%,为家族性（,FALS,）,20%,的,FALS,病人和,3%,4%,的,SALS,病人可检测到,SOD1,基因的错义突变,SOD1,基因位于常染色体,21q21.2-21.3,，迄今为止，共发现,83,种错义突变,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,自由基氧化损伤学说,SOD1,基因突变与,Cu,暴露,正常的,SOD1,由两个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基各含一个原子的,Cu,和一个原子的,Zn,SOD1,基因突变后，相应酶的三维结构改变，其与,Zn,的亲和力下降，无法维持袋形，,Cu,暴露。突变的,SOD1,如果敲除了,Cu,，则其毒性作用消失，进一步说明“,Cu,的暴露”在突变,SOD1,的毒性中起关键作用,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,自由基氧化损伤学说,细胞内过硝酸根的生成及其作用,O,2,在被,SOD1,清除的同时，可与,NO,反应生成过硝酸根（,ONOO,），这一反应速度是,SOD1,清除,O,2,速度的,3,倍,ONOO,可将蛋白中的酪氨酸（,Tyr,）硝化为,3-,硝基酪氨酸（,NTYR,）。这一过程需要,Cu,的参与，正常,SOD1,的,Cu,位于袋底，不会与,ONOO,反应，而突变,SOD1,由于与,Zn,的亲和力低下，使,Cu,暴露，故可诱导,ONOO对,Tyr,的硝化反应生成,NTYR,2025/9/17 周三,By DongRG,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,自由基氧化损伤学说,蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡,运动神经元轴索最重要的结构蛋白是神经微丝（,NF,），,NF,由,3,个亚单位组成，分别为：轻链（,NF-L,）、中链（,NF-M,）和重链（,NF-H,）,NF-L,的主要功能是聚集连接，在其中起关键作用的是,Tyr,，每条,NF-L,含,20,个,Tyr,，其中头段,96,个氨基酸中有,9,个是,Tyr,，它通过疏水键连接不同的,NF-L,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,自由基氧化损伤学说,蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡,一旦,Tyr,被硝化，则疏水键被破坏，,NF-L,失去连接功能，不同的,NF-L,彼此解聚，,NF,的结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能丧失，运动神经元死亡,此外，,Tyr,还对信号转导有一定作用，由于,NTYR,不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的死亡,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,自由基氧化损伤学说,蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡,因为运动神经元是含,NF-L,最丰富的神经元，,NF-L,又与,Zn,有高亲和力,故可使突变,SOD1,与,Zn,的亲和力进一步减低，加重ONOO,对,Tyr,的硝化，从而选择性的使运动神经元变性、死亡,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,自由基氧化损伤学说,研究证实,Beal,等人和,Ferrante,等人分别发现,FALS,病人和突变,SOD1,转基因鼠脊髓前角细胞,NTYR,含量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损伤在,FALS,发病机制中的作用,Beal,等人发现，,SALS,病人前角细胞,NTYR,含量明显增高。鲁明等发现，,SALS,病人脑脊液中,NTYR,含量较正常人增高。从而证实了,SALS,与自由基氧化损伤同样有密切关系,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,自身免疫学说,80,年代末期，应用不同的实验技术发现,10%-75%,的,ALS,病人神经节苷酯（,GM1,）抗体滴度增高,但许多周围神经病如,AIDP,、,CIDP,、多灶性运动神经病等均可见该抗体滴度增高。现在认为,GM1,抗体与,ALS,的关系不大,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,神经营养因子与,ALS,神经营养因子（,NTF),可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神经元的再生,主要的,NTF,包括神经生长因子（,NGF,）、睫状神经细胞营养因子（,CNTF,）、脑源性神经细胞营养因子（,BDNF,）、胰岛素样生长因子（,IGF,）、及成纤维细胞生长因子（,FGFs,）等,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,神经营养因子与,ALS,1993,年，,IGF-I,治疗,ALS,的多中心,III,期临床双盲实验，经过,9,个月的治疗，受试组的,Appel,量表评分明显好于对照组，提示,IGF-I,可减缓病人运动功能的丧失,近年来对,CNTF,的研究较多，动物试验显示,CNTF,基因破坏可产生肌萎缩及运动神经元的消失，在,ALS,脊髓侧角其免疫活性显著下降,2025/9/17 周三,By DongRG,发病机制,病毒感染与,ALS,英国某些地区的,ALS,患病人群中，既往有较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染,但在,ALS,患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗体。在,ALS,患者的神经组织中亦未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列,2025/9/17 周三,By DongRG,病理,脊髓前角细胞消失或变性,病损累及脑干者出现脑干各运动神经核、神经元有不同程度的变性、消失,皮质运动区大锥体细胞变性和消失,传导束均有不同程度的髓鞘脱失,2025/9/17 周三,By DongRG,2025/9/17 周三,By DongRG,临床表现,肌萎缩侧索硬化（,ALS,）,进行性脊肌萎缩（,PSMA,）,可能为一独立疾病，非,MND,的亚型,原发性侧索硬化（,PLS进行性球麻痹（,PBP,）,2025/9/17 周三,By DongRG,About the name of ALS,A,-myo-trophic comes from the Greek language.A means no or negative.Myo refers to muscle,and Trophic means nourishment,L,ateral identifies the areas in a persons spinal cord where portions of the nerve cells that nourish the muscles are located.,As this area degenerates it leads to scarring or hardening(,“,S,clerosis)in the region.,2025/9/17 周三,By DongRG,Amyotrophic Lateral Sclerosis,概况,1869,年,Charcot,首次报告，本病为全球分布,患病率约,4-6/10,万人口,年发病率约,0.4-1.8/10,万人口,死亡率则为,2/10,万人口,本病生存期短者数月，长者可,10,余年，最长可至,35,年，平均生存,3,年左右。死因：延髓麻痹或呼吸麻痹,2025/9/17 周三,By DongRG,ALS:Clinical features,ALS,可分为三型，即散发型（或称经典型）、家族型（,5%,10%,）、西太平洋型（又称关岛型）,起病以中年或中年以后多见，,40,岁以下起病者亦不少见。发病年龄与发病高峰均较国外稍早,男性多于女性。起病隐袭，呈慢性进展病程，部分患者为亚急性病程，少数者起病后呈急剧进展，可于病后半年左右死亡,2025/9/17 周三,By DongRG,ALS:Clinical features,Typical pattern:Upper+Lower motor neuron signs with normal sensation,WeaknessSpontaneous motor activity,Upper motor neuron:eg.Tendon reflexes,Pain:Related to immobility,Rarely involved:Bladder;bowels;Autonomic;Extraocular movements;Sensory,2025/9/17 周三,By DongRG,Weakness,Onset&Patterns of weakness:Common features,Asymmetric,Limb weakness Upper Lower extremity,Distal lower extremity,Bulbar dysfunction,Bulbar onset in 20%to 30%of all ALS cases,Dysarthria and/or Dysphagia,2025/9/17 周三,By DongRG,Weakness,Areas of weakness with some specificity for ALS,Very proximal denervation-Paraspinous,Posterior neck,Jaw weakness:Closure;Opening,Voice:Nasal,slurred speech,Tongue:Weak;Movement Slow;Reduced Amplitude,Jaw reflex:Hyperactive,Isolated respiratory failure,2025/9/17 周三,By DongRG,Clinical features,2025/9/17 周三,By DongRG,2025/9/17 周三,By DongRG,2025/9/17 周三,By DongRG,辅助检查,脑脊液检查 多正常，少数可有蛋白轻度增高,血液生化 血肌酶谱多为正常。在进展的疾病中可有增高。尿中肌酸可轻度增高，肌酐排出减少,免疫学检查 血中的免疫球蛋白及补体在正常范围。血清中球蛋白增高可见于少数病人推测与组织及细胞坏死有关,2025/9/17 周三,By DongRG,辅助检查,常规肌电图,安静状态：插入电位延长，出现纤颤电位，正锐波，束颤电位。,轻收缩状态：运动单位电位（,MUAP,）时限延长，波幅增高，多相电位增多。,重收缩状态：由于运动单位数量减少，不出现干扰相，而为单纯相。在慢性进展，病程长，芽生能力强时可出现巨大电位，但并非前角细胞病变所特有,2025/9/17 周三,By DongRG,辅助检查,常规肌电图,重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其在萎缩和有束颤的肌肉中多见,单纤维肌电图：出现肌纤维密度增加，颤抖（,Jitter,）值上升,值得提出的是，在肌电图检查时选择肌肉应避免极度萎缩的肌肉，因为在此种情况下，阳性率会受到影响,2025/9/17 周三,By DongRG,辅助检查,神经电图,感觉传导速度（,SCV,）正常，运动传导速度（,MCV,）可有波幅的减慢，,F,波异常,胸锁乳突肌肌电图,胸锁乳突肌的神经支配以,C,2,为主，,ALS,的最早及好发部位为颈膨大，随着病情的发展，邻近的上部颈段应是最早累及的部位，这种向邻近部位发展的情况，使该肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉,2025/9/17 周三,By DongRG,辅助检查,诱发电位,VEP,、,BAEP,：正常,SEP,：结果不一,DSSEP,：,C,4,-T,1,分别皮节进行刺激，同侧,erb,点、对侧C,3,、,C,4,记录，较,SEP,对此段感觉的检查有更高的诊断意义,MEP,对锥体束功能状态可提出客观的指标,2025/9/17 周三,By DongRG,Motor Neuron Disease:MRI changes late in course,Focal signal in corticospinal tract,cerebral peduncle&internal capsule,MRI changes occur in some but not all ALS patients,Hyperintense signal on MRI(FLAIR),2025/9/17 周三,By DongRG,Medulla,2025/9/17 周三,By DongRG,Pons,2025/9/17 周三,By DongRG,Midbrain,2025/9/17 周三,By DongRG,Internal capsule,2025/9/17 周三,By DongRG,诊断,必须有下列神经症状和体征,1.,下运动神经元病损特征,(,包括目前临床表现正常,肌电图异常,),2.,上运动神经元病损特征,3.,病情逐步进展,2025/9/17 周三,By DongRG,诊断,ALS,诊断标准,:,1.,肯定,ALS:,全身四区域,(,脑,颈,胸,腰骶神经支配区,),的肌群中,三个区域有上,下运动神经元病损的症状和体征,2.,拟诊,ALS:,在两个区域有上,下运动神经元病损的症状和体征,伴有上运动神经元损害并向上端发展,3.,可能,ALS:,在一个区域有上,下运动神经元病损的症状和体征,或在二三个区域有上运动神经元病损的体征,2025/9/17 周三,By DongRG,诊断,下列依据支持,ALS,诊断,一处或多处肌束震颤，,EMG,提示广泛的神经元损害，既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下运动神经元损害，,2000,年国外已将胸锁乳突,EMG,作为脑区,下运动神经元损害的证据,MCV,及,SCV,正常,但,MCV,远端潜伏期可以延长,波幅低,;,F,波异常，无传导阻滞,2025/9/17 周三,By DongRG,诊断,ALS,不应有的症状和体征,:,感觉 括 约肌 视觉和眼肌 自主神经 锥体外系,Alzheimer,病 可由其它疾病解释的类,ALS,综合征的症状和体征,下列检查有助于诊断,EMG ENG SCMEMG,脑和脊髓的,MRI,肌肉活检,2025/9/17 周三,By DongRG,鉴别诊断,颈椎病性脊髓病,多灶性运动神经病,Kenedy,病,进行性肌萎缩,进行性脊肌萎缩症,运动轴索性周围神经病,副肿瘤性运动神经病,脊髓空洞症,脊髓灰质炎后遗症,其它,2025/9/17 周三,By DongRG,颈椎病性脊髓病（,CSM,）,CSM,Cervical Spondylatic Myelopathy,系因颈椎骨质和,/,或间盘的退行性改变，导致相应部位脊髓受压，或影响局部脊髓的血液供应而引起的一种脊髓病变,CSM,与,ALS,均好发于中年或以后人群，可呈现类似的临床表现,但,CSM,，肌萎缩局限在上肢肌肉，常伴有感觉的异常和括约肌功能障碍，而肌束颤动少见,2025/9/17 周三,By DongRG,颈椎病性脊髓病（,CSM,）,两病鉴别诊断存在困难,CSM,的影象学应有与临床相一致的病变,由于,ALS,与,CSM,发病年龄近似，此年龄多有颈椎退行性的影象学改变,两病在预后和处理方面截然不同,CSM,经手术减压后可以从根本上去除病因，病人得以康复或痊愈而,ALS,误施手术可加速病情，甚而引起死亡,2025/9/17 周三,By DongRG,颈椎病性脊髓病（,CSM,）,胸锁乳突肌肌电图和上肢皮节体感诱发电位,在,ALS,与,CSM,两病中的鉴别诊断价值,ALS,与,CSM,两病可以共存,国外为,1-10%,，国内康德瑄为,3%,胸锁乳突肌肌电图与上肢,DSSEP,可为两病共存提出诊断的依据,2025/9/17 周三,By DongRG,根性颈椎病,多有主观的感觉异常，沿着受累的神经呈现放射性疼痛和异常感,有客观的感觉障碍依据，根性病损范围的无力及萎缩，伴有腱反射的降低，无括约肌障碍,颈部屈曲时上肢放射性的疼痛征,影像学显示有相应的神经受压表现,2025/9/17 周三,By DongRG,多灶性脱髓鞘性运动神经病,本病多以手肌不对称的无力，肌萎缩开始，可伴有束颤，渐而波及前臂、上臂，少数病人可有舌肌受累，腱反射可以活跃。病变发展可波及对侧上下肢，因而临床类似,ALS,电生理的变化为：,1,传导阻滞,2,波形离散,3,F,波异常,抗,GM1,抗体增高，,CSF,蛋白增高,环磷酰胺、免疫球蛋白有效，激素治疗无效,2025/9/17 周三,By DongRG,Kenedy,病,X-,连锁球脊肌萎缩,，1968,年首次报道，全球,200,个家系，散发，年龄较晚,40,岁,临床表现为以肢体近端为主的肌无力、萎缩、束颤及面、舌肌受累，类似,ALS,。部分病人伴有内分泌异常，突出表现为雄激素功能减低的症状，如男性乳房发育、精子减少、不育,Kenedy,的病因是位于,AR,基因第一外显子的,CAG,重复序列数目增多所致,2025/9/17 周三,By DongRG,进行性肌萎缩,Duchenne(,1849,),Aran(,1850,),成人脊髓下运动神经元病变,中年、男性多见，手肌无力、萎缩，腱反射消失，早期一侧 后双侧，晚期延髓受累,进展缓慢，家族史极罕见，病程可达,15-20,年或更长,2025/9/17 周三,By DongRG,进行性脊肌萎缩症（,SMA,）,型脊肌萎缩症,(SMA),常染隐,婴儿型,SMA,又名,Werdnig-Hoffmann,病,型脊肌萎缩症（,SMA,）常染隐,中间型,SMA,，慢性婴儿型，近端肌无力萎缩,型脊肌萎缩症（,SMA,）常染隐,少年型,SMA,又称,Wlhlfart-Kugelberg-Welander,病,型脊肌萎缩症（,SMA),常染隐,/X,连锁,成年慢性近端,SMA,2025/9/17 周三,By DongRG,其他类型的,SMA,单肢型（平山病）,1959,年日本平山惠造首次报告，因此又名为平山病,发病年龄为,15-30,岁，男性多见，起病较快，但,2-3,年趋于稳定，进入非进展期,多为单侧较局限的病损，上肢远端手部肌肉萎缩，渐累及前臂尺侧，肱桡肌多不受累，受累肌肉呈斜坡状的肌萎缩，少数虽可累及双侧，但多不对称,本型预后良好。可至正常寿命,2025/9/17 周三,By DongRG,其他类型的,SMA,远端型,球脊髓型,肩胛腓型 与肌病鉴别 ！,眼咽型,面肩肱型,2025/9/17 周三,By DongRG,其他,颈部肿瘤,可以有类似,ALS,的表现,但随着病情的进展，出现大小便障碍,脑脊液及颈部核磁共振可资鉴别,脊髓空洞症,不典型的脊髓空洞症患者，可无感觉障碍或仅轻微的感觉障碍。类似,ALS,的临床相,颈部,MRI,检查则为一项有效的鉴别手段,2025/9/17 周三,By DongRG,其他,良性肌束震颤,正常人有时可见广泛粗大的的肌束震颤,无肌无力和肌萎缩，肌电图正常,脊髓蛛网膜炎,颈髓蛛网膜炎也可引起上肢肌萎缩和下肢痉挛性瘫痪,多呈亚急性起病，病情常有反复，症状不对称，感觉障碍弥散，脑脊液常有异常,2025/9/17 周三,By DongRG,IgM,单克隆丙球病伴,ALS,为一少见情况,IgM,单克隆丙球病伴发运动神经元病,IgM,单抗，主要对抗,GM1,及,GD1b,神经节苷脂，这些抗体可特异性地与中枢及周围神经组织，运动终板相结合。而仅有少数的病人为真正的,ALS,。它与周围神经病更为密切,鉴别还应进行血清，尿蛋白的电泳或免疫电泳检查，尿的本周氏蛋白等,2025/9/17 周三,By DongRG,其他,运动轴索性神经病,副肿瘤综合征,脊髓灰质炎,2025/9/17 周三,By DongRG,治疗,维生素,大剂量的,B,族维生素，维生素,C,，维生素,E,的使用未能阻止病情发展,免疫抑制,对少数有免疫异常的患者，虽使用激素，环磷酰胺，硫唑嘌呤等部分病例有症状减轻，进展缓慢，但均缺乏有效的统计资料,神经营养因子,肌酸,2025/9/17 周三,By DongRG,治疗,Riluzole,（力如太）,为,Glu,拮抗剂，可有效延长散发性,ALS,病人的生存期，对有球部症状者效果更明显,剂量和用法：,50mg,，,Bid,疗程至少十二个月,对症支持治疗,肢体活动，适当的理疗或体疗,避免不必要的手术或颈部牵引,对进食困难者可给予流食，必要时鼻饲饮食,对呼吸麻痹者应气管切开,2025/9/17 周三,By DongRG,背景,1,2025/9/17 周三,By DongRG,背景,2,2025/9/17 周三,By DongRG,让我们记住他,身体不能动弹，双手无法书写，嗓子不能发声,面对人们常常是嘴角一动，露出灿烂的笑容，用语言合成器发出幽默的话语，让人领略其魅力和风采,这就是史蒂芬,霍金，一个患,ALS,的伟人！,2025/9/17 周三,By DongRG,谢谢大家！,2025/9/17 周三,By DongRG,