第35章-肾上腺-皮质激素.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,教 学 目 的,掌握糖皮质激素类药物的药理作用、临,床应用、用法、不良反应及应用注意事项。,2.,了解,ACTH,和盐皮质激素的作用和用途。,肾上腺皮质激素,是由肾上腺皮质细胞分泌的一类激素的总称。包括:,球状带：盐皮质激素,(Mineralocorticoids),醛固酮：影响水盐代谢,束状带：,糖皮质激素,(Glucocorticoids),氢化可的松;影响三大物质代谢,网状带：性激素(Sex Hormones),雌二醇：,肾上腺结构与功能示意图,髄質,球状帯,束状帯,网,状帯,球状帯,盐皮质激素,束状帯,糖皮质激素,网状带,性激素,皮,质,肾上腺,【,构效关系】,糖皮质激素与盐皮质激素比较：,可的松、氢化可的松,C17羟基，C11有氧或羟基,【构效关系】,*C,12,双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，泼尼松龙),第一节 糖皮质激素,一、体内过程,1.吸收：P.O、注射均有效,2.分布：90%与血浆蛋白结合,3.代谢：肝,80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合,10%与白蛋白结合,4.排泄：肾,肝、肾疾病时，游离型GC增加。Why?,合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?,A环C4-5双键被还原;C3的酮基被羟基取代，该羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合。,可的松,泼尼松,问题肝功能不全时应使用何种激素？,在肝脏转化为,氢化可的松,泼尼松龙,（C环C11）,生物效应,根据半衰期长短可以分四类,【作用】,生理时影响物质代谢，维持机体自身稳定；,超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。,1.对,代谢的,影响,（1）糖代谢,：肝糖元、肌糖原、血糖,促进糖元异生,使葡萄糖分解减慢,减少机体对葡萄糖的利用,加重、诱发糖尿病,【药理效应】,（,2）,蛋白质代谢,负氮平衡,促进分解，抑制合成,皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长,缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合延缓。,（3）,脂肪代谢,：,促进分解，抑制合成,使脂肪重新分布向心性肥胖,（胰岛素分泌 促进脂肪堆积 四肢不敏感、面背部敏感）,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,（4）,核酸代谢,GC对各种代谢的影响主要是通过影响,敏感组织中的核酸代谢来实现的。,诱导合成某种特殊的mRNA,促进多种RNA及酶蛋白的合成,（5）水盐代谢,：弱；,(1)保钠排钾高血压、水肿,(2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松,2.允许作用,对有些组织细胞无直接活性，但可给其他激,素发挥作用创造有利条件。,例如,：,糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用,和胰高血糖素的血糖升高作用。,3.抗炎作用,（但不抗菌）,抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性。,抗炎症各个阶段的反应,早期：红肿热痛,晚期：肉芽组织，疤痕,1)早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。,2)后期：,延缓肉芽组织的形成，减轻后遗症,。,抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。,使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。,抑制毛细血管和成纤维C增生。,基因效应：与GCR受体结合后发挥作用,激素结合区：与GC特异结合,DNA结合区：与特异DNA相互作用,抗炎作用机制,GCGC-R 结合,HSP90等蛋白脱离,GCGC-R 复合物（,活化的GC-R,）,GCR的活化：,GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。,与特异性 DNA位点（promoter)结合,(glucocorticoid response element,GRE;,negative glucocorticoid response element,nGRE),进入细胞核内,基因转录增加或减少,mRNA水平改变,生物学效应,改变相关蛋白的水平,生物学效应,抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。,（1）对炎症抑制蛋白及靶酶的影响：,诱导脂皮素1的生成抑制PLA,2,AA PGE,2,、PGI,2,、LT生成 抗炎；,抑制诱导型NO合成酶和环氧酶2的表达 血管扩张与疼痛 抗炎；,（2）对粘附分子及细胞因子的影响,抑制致炎因子的基因转录；,致炎因子：白细胞介素（IL)-1-6、,肿瘤,坏死因子(TNF)等；,（）对炎细胞凋亡的影响,（2）抗过敏作用,抑制肥大细胞脱颗粒,减少组胺、5-HT、过敏性,慢反应物质、缓激肽的释放。,4.免疫抑制与抗过敏作用,（1）免疫抑制作用,作用于免疫过程中多个环节；,小剂量抑制细胞免疫,大剂量干扰体液免疫,免疫抑制作用,巨嗜细胞的吞噬和处理,破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细,胞移行至组织血中淋巴C；,治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏,反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身,免疫性疾病的症状；,大剂量抑制免疫母细胞的增殖和分裂，抑制B,细胞转化成浆细胞，从而使抗体生成减少。,5.抗休克作用：,感染中毒性休克,抑制某些炎症因子的产生稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。,扩张痉挛血管和兴奋心脏，加强心肌收缩,力，心输出量；,提高机体对细菌内毒素的耐受力。,6.其他作用,（1）退热作用,抑制体温中枢对致热源的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热源的释放。,（2）血液、造血系统,刺激骨髓造血机能。,*增高,：,红细胞、血红蛋白、中性粒细胞 (功能低,下）；大剂量增多血小板、纤维蛋白原，凝血时间,缩短。,*降低,：,淋巴细胞、单核细胞,（3）中枢神经,兴奋性提高，,可诱发精神失常，儿童致惊厥。,（4）骨骼,长期大量应用可抑制成骨细胞的活力，减,少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，,使骨质,形成发生障碍，出现骨质疏松。,临床应用】,1.,严重急性感染或炎症,（1）严重急性感染,原则上用于严重中毒性感染伴有休克者（中毒性菌痢、败血症等）,必须指出：,GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必,须,合用足量的抗生素；,病毒感染一般不用，,无抗病毒作用，用后感染易扩散；,（2）防止某些炎症的后遗症,结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾,丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非,特异性眼炎等，可局部用药。,避免粘连影响功能。,2.自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥反应,自身免疫性疾病：,风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状。,过敏性疾病：,过敏性皮炎、血管神经性水肿、,输血反应等，缓解症状。,预防和治疗器官移植排斥反应,3.抗休克治疗,早、短、大量突击应用,1)感染中毒性休克：足量有效抗菌药合用；,2)过敏性休克：首选 Adr；,3)低血容量性休克：,补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时；,4.血液病,儿童急性淋巴细胞性白血病效果好，对非,淋效果差。,对再障，粒细胞减少，血小板减少症过敏,性紫癜等，易复发。,5.局部应用,接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等采,用软膏。,肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；,眼科、呼吸道也可局部应用。,药物性皮炎,6.替代疗法,适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺,危象和Addisons病）、脑垂体前叶功能减退症,及肾上腺次全切除术后。,【不良反应】,1.长期大量应用引起：,(1)消化系统并发症：,胃酸、胃蛋白酶分泌，诱发或加重溃疡，,严重时可致出血或穿孔，诱发胰腺炎或脂肪肝。,(2)诱发或加重感染,体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使,抵抗力降低的患者更易发生。,(3)医源性肾上腺皮质功能亢进综合征,低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾,(4)高血压、动脉粥样硬化,(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢,(+)蛋白质分解，()合成，自发性骨折。,延缓生长发育，致畸胎。,（6)其他：精神失常、诱发癫痫。,2.停药反应,(1),医源性肾上腺皮质功能不全,*,长期应用GCs 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH 分泌 肾上腺皮质功能；,*,此时停药,：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺,皮质功能不全；恶心、呕吐、肌无力、低血糖、低血压,等。,注意事项,不要突然停药,尽量降低每日维持量或采用隔日给药；,停药后1年内遇到应激情况时应及 时给予足,量GC,S,。,(2),反跳现象,长期用药因减量太快或是突然停药所致,原发病复发或加重：对激素的依赖性及病情,尚未控制。,禁忌症,活动性溃疡，胃肠吻合术后，角膜溃,疡，高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫,痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进,症，抗菌药不能控制的感染等。,【疗程与用法】,大剂量突击疗法,：,危重病人的抢救；,1g,日或,1g/,日，不,3-5,天,2.一般剂量长程疗法,（1）每日晨给药法：一日量一次清晨7-8时服用。,与内源性分泌昼夜节律重合，对内源性分泌功能,的抑制作用。,（2）隔晨给药法：将两日量清晨一次服用。,3.小剂量替代疗法：,用于垂体前叶功能减退，急、慢性肾上腺皮,质功能不全症（艾迪生病等），肾上腺次全术,后，以补充体内不足。,盐皮质激素(Mineralocorticoids),醛固酮(aldosterone),影响水盐代谢,受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节,促皮质素,(Corticortropin,Adrenocorticotropic Hormone，ACTH),39个氨基酸的多肽；,作用于肾上腺，GCs分泌增加,维持肾上腺正常形态与功能,应用：,1.诊断脑垂体-肾上腺皮质功能,2.防皮质功能不全,皮质激素抑制药,(Adrenocorticol Hormone Inhibitors),米托坦(mitotane，-DDD):,杀虫剂 DDT类化合物,作用：,抑制皮质激素的合成（束状带、网状带），使其萎缩、,坏死；GCs和性激素减少；醛固酮无影响；干扰胆固醇转,化。,应用,：用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗,美替拉铜,1.肾上腺皮质肿瘤和皮质癌,2.垂体释放ACTH功能试验,