第13章-肿瘤遗传学.ppt

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chromosome,）,在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体,。,在肿瘤细胞中,稳定遗传,的标记染色体称为,特异性标记染色体,原发性非小细胞肺癌,1,原发性非小细胞肺癌,2,Ph,染色体,1960,，,Nowell&Hunggerford,CML,1973,，,Rowley,t(9;22,）,二、,Ph,染色体的发现及其意义,首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系,，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。,Ph,染色体,二、,Ph,染色体的发现及其意义,der(22)t(9;22)(q34;q11.2),Burkitt,淋巴瘤,(BL):t(8;14),；,脑膜瘤,22q-,或,-22,视网膜母细胞瘤,13q14-,三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变,1910,Rous,Rous sarcoma virus(RSV),1969,Huebner,&,Hodaro,oncogene hypothesis,1970,Temin,provirus hypothesis,1970,Martin,v-src(viral oncogene,v-onc),1971,Duesberg,v-src in RSV,1976,Bishop,C-SRC(cellular oncogene,C-ONC),一、癌基因的发现及识别,第二节 癌基因,LTR,GAG,POL,ENV,v-src,LTR,v-src,C-SRC,一、癌基因的发现及识别,第二节 癌基因,癌基因,(oncogene),：,是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。,原癌基因,(proto oncogene,POG),原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，,其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基,因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。,二、癌基因、原癌基因及其功能,生长因子,生长因子受体,信号转导因子,转录因子,程序性细胞死亡调节因子,癌基因的分类,二、癌基因、原癌基因及其功能,三、癌基因的激活机制,1.,突变,碱基替换 缺失 插入,2.,基因扩增,(gene amplification),均质染色区,(HSR),双微体,(DMs),3.,染色体重排,基因激活 基因融合,2.,基因扩增,(gene amplification),三、癌基因的激活机制,均质染色区,(HSR),2.,基因扩增,(gene amplification),三、癌基因的激活机制,双微体,(DMs),3.,染色体重排,三、癌基因的激活机制,基因激活,Burkitt,淋巴瘤,(BL),75,:t(8;14)(q24;q32)14q32:IGH,16,:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL,9,:t(2;8)(p12;q24)2q12:,IGK,8q24.1:,c-myc,3.,染色体重排,三、癌基因的激活机制,基因融合,慢性髓细胞白血病,(Ph,染色体,),der(22)t(9;22)(q34;q11.2),9q34.1:C-ABL,22q11:BCR,C-ABL,：,6 kb mRNA,145 kDa pr.,BCR-ABL:8.5 kb mRNA,210 kDa pr.,肿瘤抑制基因,(tumor suppressor gene),是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因,(anti-oncogene),或隐性癌基因,(recessive oncogene),。,第三节 肿瘤抑制基因,一、肿瘤抑制基因的发现,1969,Ephrussi&Harris,小鼠体细胞杂交实验,1971,Knudson,two-hit theory,1976,Francke,del(13q14),1983,Cavenee,LOH of 13q14,1987,李文华,rb,二、部分重要的肿瘤抑制基因,1.,rb,基因,定位于,13q14.1,27,个外显子,mRNA,全长,4.7 kb,RB,蛋白由,928,个氨基酸组成，分子量为,110 kDa,为一种核磷酸蛋白质,低磷酸化 抑制细胞增殖,二、部分重要的肿瘤抑制基因,2.,p,53,基因,定位于,17p13.1,，,11,个外显子。,P53,蛋白由,393,个氨基酸组成，分子量为,53 kDa,为一种磷酸化蛋白质。,p53,基因功能失活机制,(1)p53,基因自身突变，导致,P53,蛋白丧失与,DNA,结合的能力,(2)MDM2,癌基因的负调节,(3)P53,蛋白与癌蛋白之间的相互作用,二、部分重要的肿瘤抑制基因,3.,WT,1,基因,定位于,1,1,p13,，,10,个外显子，,mRNA,全长,3kb,转录本存在选择性剪接。,WT,1,基因,表达具有组织局限性。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,4.,MTS,1,基因（,p,16,基因）,定位于,9,p,21,，,3,个外显子。,P16,蛋白由,148,个氨基酸组成，分子量为,16 kDa,。,P16,蛋白能抑制,CDK4/CDK6,介导的,RB,磷酸化。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,5.,MTS,2,基因（,P,15,基因）,定位于,9,p,21,，,mRNA,全长,837 bp,。,P15,蛋白由,137,个氨基酸组成，分子量为,15kDa,。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,6.,NF,1,基因,定位于,17q11.2,；,mRNA,全长,1113kb,编码区,7.5kb,。,NF1,蛋白由,2485,个氨基酸组成。,7.,NF,2,基因,定位于,22q12.2,。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,8.,p,21,基因,定位于,6,p,21.1,；,P21,蛋白由,164,个氨基酸组成，分子量为,21kDa,为,P53,的靶蛋白。,P21,蛋白通过抑制,cyclin-CDK,复合物和增殖细胞核抗原的活性而直接作用在,S,期前或,S,期，阻止,DNA,的复制，抑制细胞增殖。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,9.,p,27,基因,定位于,12,p,13,；,cDNA,全长,594bp,。,P27,蛋白由,198,个氨基酸组成，分子量为,27kDa,。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,10.,BRCA,1,基因,定位于,17q21,；,22,个外显子，,mRNA,全长,7.8kb,。,BRCA1,蛋白由,1863,个氨基酸组成。,11.,BRCA,2,基因,定位于,13q12-13,；,mRNA,全长,11 kb,。,BRCA2蛋白由,3418,个氨基酸组成。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,12.,DCC,基因,定位于,18q21.2,；,29,个外显子。,DCC,蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。,13.,APC,基因,定位于,5q21,；,15,个外显子，,mRNA,全长,8.5kb,。,APC,蛋白由,2844,个氨基酸组成，分子量为,300kDa,，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,14.,p,73,基因,定位于,1p36.33,；,13,个外显子。,P73,蛋白分子量为,73kDa,。,15.,NM,23,基因,NM,23,-H,1&,NM,23,-H,2,均定位于17q21.3,NM23,蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。,一、肿瘤发生的单克隆起源假说,体细胞突变,(somatic mutation),克隆选择,(clonal selection),模式,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。,二、肿瘤发生的染色体理论,肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,“恒定或特异的”标记染色体,三、肿瘤发生的癌基因理论,人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活,。,原癌基因是正常细胞中的一些基因,，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。,四、肿瘤发生的二次突变假说,非遗传性肿瘤,受精卵 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞,受精卵 体细胞 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞,遗传性肿瘤,五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说,细胞增殖异常,干细胞化,正常细胞,细胞克隆性扩增,良性肿瘤形成,致癌因素,启动期,促进期,促癌因素,恶性肿瘤侵袭,与转移,恶性肿瘤形成,进展期,转移期,一、,常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,1.,视网膜母细胞瘤,(retinoblastoma,RB),MIM 180200,RB,是,一种起源于胚胎视网膜细胞的眼内恶性肿瘤,，,遗传方式为常染色体显性遗传，儿童早期即发病，发生率约,1/21000,1/10000,，多在,4,岁以前发病,。,第五节 遗传性恶性肿瘤,一、,常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,1.,视网膜母细胞瘤,(retinoblastoma,RB),猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。,第五节 遗传性恶性肿瘤,一、,常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,2.Wilms,瘤,(Wilms tumor,WT),MIM 194070,又称肾母细胞瘤,(nephroblastoma),是一种婴幼儿常染色体显性遗传的恶性胚胎肿瘤,。,一、,常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,2.Wilms,瘤,(Wilms tumor,WT),Wilms,瘤是由于,由于保留有胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致，发病率约为,1/10000,，占婴儿肿瘤的,8%,，,3/4,的肿瘤发生在,4,岁前，,90%,在,20,岁内发生,。,3.,家族性腺瘤性息肉综合征,(F,AP,),家族性腺瘤性息肉是常染色体显性遗传病，以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始向多发性息肉发展，直至产生癌变,。,结肠腺瘤,二、,常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征,1.Bloom,综合征,(Bloom syndrome,BS,),MIM 210900,身材矮小,慢性感染,免疫功能缺陷,日光敏感性面部红斑,轻度颜面畸形,二、,常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征,1.Bloom,综合征,(Bloom syndrome,BS,),细胞遗传学改变,微核结构,频发的姐妹染色单体交换,(SCEs),DNA,的断裂性突变,四射体,基因定位,15q26.1,；,二、,常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征,2.,着色性干皮病,(,xeroderma pigmentosum,X,P,),MIM 278700,早发的起源于皮肤上皮外层细胞,(,鳞状细胞,),或内层细胞,(基底细胞,),的皮肤癌。,有些患者还伴有生长迟缓、性发育不良、智力障碍、小头和神经性耳聋。,对光极敏感，皮肤、眼和舌部易受损，皮肤有许多色素斑点。,2,.,着色性干皮病,(,xeroderma pigmentosum,X,P,),XPA,基因,(MIM 278700),：,9q22.3,XPC,基因,(MIM 278720),：,3p25,补充内容：肿瘤干细胞,肿瘤发生、增殖、,侵袭转移的根本原因,靶向性有所提高,靶向性不高；,易转移复发；,机体损伤大,肿瘤干细胞,(TSC),介入疗法,放、化疗,手术,人类肿瘤干细胞在恶性肿瘤,侵袭转移,中的作用及分子机理,干细胞与肿瘤的关系,传统的肿瘤发生假说,不能圆满解释,肿瘤的发生机制,传统观念认为肿瘤的发生是一种,克隆进化疾病。,肿瘤的发生是体细胞基因多阶段突变积累和演变的过程，经历了,起始（,initiation,）、积累（,accumulation,）和促进（,promotion,）,三个阶段。,结肠癌的发生：,结肠上皮隐窝细胞发生,APC,抑癌基因突变 隐窝上皮,积累,KRAS,突变 出现,Smad2/4,及,p53,基因突变导致结肠癌发生,基因突变与,“,克隆进化,”,假说,不能完全解释,肿瘤的发生机制,体细胞自发突变形成肿瘤的可能性比较小。,大多体细胞处于相对静止状态，肿瘤的发生必须,突破细胞静止状态的限制,，例如逃逸一些调控细胞周期关键分子的作用。,干细胞强大的增殖能力可以作为肿瘤细胞的重要来源，同时它们在体内长期存在，也为基因的突变积累提供了基础。,肿瘤发生的克隆选择假说与肿瘤干细胞假说,A,克隆选择假说；,B,肿瘤干细胞假说；,C,二者有机的统一，开始阶段由肿瘤干细胞发起，之后的进展阶段基因突变积累导致最终的肿瘤,肿瘤干细胞的概念,肿瘤干细胞（,cancer stem cell,CSC,）,也称为,肿瘤起源细胞（,tumor-initiating cell,，,TSC,），,是从肿瘤组织中分离或鉴定的少数细胞，具有无限的自我更新和诱导肿瘤发生的能力，是肿瘤产生的种子细胞。,肿瘤干细胞的生物学特征图,肿瘤干细胞与正常干细胞的比较,具有一些共同的表面标志物；,均具有体内组织器官的,迁移能力,；,均具有,强大的,自我更新能力；,存在相似的、调节自我更新的信号转导途径。,干细胞异常分化和增殖导致肿瘤的发生,1.,干细胞未成熟分化和异常增殖与肿瘤,干细胞异常分化与肿瘤的发生,2.,肿瘤干细胞微环境与肿瘤干细胞恶性转化,肿瘤干细胞微环境图,肿瘤干细胞概念为肿瘤发生机制和治疗的研究开辟了新的路径,“,肿瘤干细胞,”,与,“,克隆进化,”,假说,相互补充,，更好解释了,“,克隆进化,”,学说不能解释的一些临床现象。,肿瘤干细胞概念的提出不但加深了人们对肿瘤发生机制的认识，对肿瘤的治疗研究也开辟了新的思路。,