第13章-缺血再灌注损伤.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第二十五章：,缺血-再灌注损伤,Ischemia-reperfusion injury,(,IRI,),朱崇先,教学目标,掌握缺血,-,再灌注损伤的概念,掌握缺血,-,再灌注损伤的原因和条件,理解缺血,-,再灌注损伤的发生机制,了解缺血,-,再灌注损伤对集体的影响,简 史,认识就从这简单现象开始,1955年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.,年，,Jennings,第一次提出心肌再灌注损伤的概念,在心肌缺血恢复血流后,缺血心肌的损伤反而加重,一个新的医学问题逐渐给人们认识,6年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死,年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重,持续缺血，恢复血液再灌注后，部分动物或者患者细胞功能代谢障碍及结构破坏反而加重 Why?,缺血-再灌注损伤概念：缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为,缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury).,从实践到理论地总结,第一节 原因和条件,（一）原因,在组织器官缺血基础上的血液再灌注。,休克、DIC微循环再通,冠脉解痉、各种动脉搭桥术,心脑血管栓塞再通（溶栓治疗 自然再通）,心肺手术体外循环后心肺复苏,断肢再植、器官移植血供恢复,等,（二）影响因素,1 缺血时间,2 侧枝循环,3 需氧程度,4 再灌注条件,第二节 缺血再灌注损伤的发生机制,自由基的作用,白细胞的作用,钙超载,一、自由基的作用,（一）概念与类型,自由基外层轨道上具有单个不配对电子的原子、,原子团和分子的总称。L,CL CH3,氧自由基,-由氧诱发的自由基。,1.非脂质氧自由基:,超氧阴离子（O,-,2,）羟自由基（OH）,一氧化氮（NO）,过氧亚硝酸盐(ONOO,-,),2.,脂质自由基:,自由基+,不饱和脂肪酸生成的中间产物 脂自由基（L）脂氧自由基（LO）脂过氧自由基（LOO）,O,2,线粒体,9899%,ATP,12%,NADPH氧化酶,黄嘌呤氧化酶,P450细胞色素单加氧酶,超氧阴离子 O,2,-,羟自由基 OH,单线态氧,1,O,2,SOD,H,2,O,2,谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）,髓过氧化物酶（MPO）,清除,OH是活性氧中毒性最强的一种,（二）产生与消除,（）酶性清除剂：,超氧化物歧化酶（）,过,氧化氢酶（）,O-2,+2H,H2O2+O2,H2O2,（）非,酶性抗氧化物：,、,生理情况下：生成,清除组织细胞损伤：生成,清除,自由基的清除,（三）缺血再灌注时自由基增多的机制,1 黄嘌呤氧化酶,2 中性粒细胞呼吸爆发,3 线粒体的损伤,缺,血,期,ATP,AMP,腺嘌呤核苷,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,再 灌 期,黄嘌呤氧化酶(XO),黄嘌呤脱氢酶(XD),O,2,黄嘌呤,H,2,O+O,2,-,尿酸,H,2,O,2,+O,2,-,OH,O,2,Ca,2+,依赖性蛋白水解酶,1 黄嘌呤氧化酶,2中性粒细胞的作用,缺血时:,补体激活或 细胞释放炎症介质如LTB,4,白细胞在缺血区浸润。,再灌时,：浸润的白细胞耗氧量显著（呼吸爆发）：,NADPH+2O,2,2,O,-,2,+NADP,+,+H,+,NADH+O,2,+2H,+,H,2,O,2,+NAD,+,NADPH氧化酶,NADH氧化酶,3.线粒体损伤,钙沉积，细胞色素氧化酶功能失调,O,2,+4eH,2,O+ATP,O,2,+e O,-,2,+e H,2,0,2,+e OH+e H,2,0+O,2,+e O,-,2,Ca,2+,进入线粒体使Mn-SOD减少 清除OFR的能力,（四）FR的损伤作用,1、膜脂质过氧化增强,（1）,破坏膜的正常结构及功能,液态性、流动性、通透性,（2）,间接抑制膜蛋白功能,离子泵功能障碍 细胞信号转导功能障碍,（3）,促进FR及其它生物活性物生成,激活磷脂酶C、D,（4）,减少ATP生成,能量障碍,2.蛋白功能异常,抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变,3.破坏核酸及染色体,OH毒性作用，碱基羟化、DNA断裂,二、钙超载,各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致,细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。,细胞内Ca,2+,的稳定调节,Ca,2+,进入胞液的途径,（）质膜钙通道：、,（2）细胞内钙库释放通道,Ca,2+,离开胞液的途径,（）Ca,2+,泵的作用,（）a,2+,Ca,2+,交换,Na,+,-Ca,2+,载体,Ca,2+,BPr,线粒体,肌浆网,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,泵,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,e,：10,-3,M,Ca,2+,i,：10,-7,M,VOC,ROC,依赖ATP的钙泵 肌浆网（SR）,细胞膜 钠钾泵 胞内 钙结合蛋白（CaBP）,Na+-Ca2+交换系统 线粒体摄取,糖被,膜磷脂,1.Na+/Ca2+交换异常,3Na,+,/Ca,2+,Na,+,Na,+,/H,+,胞内高Na,+,激活,Na,+,泵,PKC间接激活,胞内高H,+,激活,缺血,ATP,缺血,H,+,H,+,再灌,(一),、细胞内钙超载的机制,K,+,Na,+,3Na,+,Ca,2+,ATP,Na,+,Ca,2+,3Na,+,Ca,2+,Na,+,K,+,H,+,Na,+,再灌时,H,+,H,+,Na,+,Ca,2+,缺血时,H,+,线粒体功能障碍,胞浆Ca,2+,线粒体摄取钙,早期：代偿,晚期：磷酸钙形成，ATP消耗、生成,激活磷脂酶,分解膜磷脂使细胞膜和细胞器膜损伤,（二钙超载在,缺血-再灌注损伤中的作用,再灌注性心律失常,一过性内向电流,迟后除极,促进自由基形成,激活,XO,肌原纤维过度收缩,胞浆内高,Ca,2+,再灌注消除了,H,+,对心肌收缩的抑制作用,三、微血管损伤和白细胞的作用,（一）缺血-再灌注时VEC与白细胞激活,VEC激活表现为:释放多种细胞,粘附分子,粘附分子,（adhesion molecule）,是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。,白细胞组织浸润的机制,趋化（PAFLTs）,粘附,初始粘附,牢固粘附,定位,释放,组织,持续的缺血缺氧,CAMs 上调,（二）VEC与中性粒细胞介导的缺血-再灌注损伤,1.微血管损伤,表现：,无复流现象（no-reflow phenomenon）,：在再,灌注时放开结扎动脉，重新恢复血流，部分缺,血区并不能得到充分的血液灌流的现象。,机制：,（1）微血管血液流变学改变：白细胞粘附,（2）微血管口径改变：内皮肿胀；缩血管物质的释放,（3）微血管通透性增高,2.,组织细胞损伤,激活的VEC和N可释放大量生物活性物质,如FR、蛋白酶、细胞因子,第三节 机体的功能及代谢变化,一、心脏缺血-再灌注损伤的变化,（一）心功能变化,1.再灌注性心律失常,2.心肌舒缩功能,心肌顿抑,指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的,可逆性,收缩功能降低的现象,（二）心肌代谢变化：,ATP减少,核苷酸类物质下降.,（三）心肌超微结构变化,肌纤维孪缩,严重时有,收缩带形成,肌丝断裂,溶解;,线粒体损伤(空泡形成,嵴肿胀,断裂,溶解等.),二、脑缺血再灌注损伤,脑缺血再灌注损伤的发生机制的特点：,1.兴奋性氨基酸的神经毒性作用,2.脑细胞更易受活性氧损伤,1.脑细胞代谢变化,临床表现：,感觉、运动或意识严重障碍,2.脑电图：,病理性慢波,3.组织学变化：,脑水肿,其它器官IRI,1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤表现为线粒体的损伤导致急性肾小管坏死,1978年Modry报道了肺再灌注综合征,肺气肿、肺水肿,骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤,肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀,第四节,防治缺血再灌注损伤的病理生理基础,第四节 防治原则,1 尽早恢复血流、控制再灌注条件,低压、低流、低温、低PH、低钠、低钙,2 改善缺血组织的代谢,补充糖酵解底物：葡萄糖、ATP、氢醌、CytC,3 清除自由基,（1）低分子清除剂:VitE VitA VitC、GSH和 NADPH,（2）酶性清除剂：SOD CAT,1.缺血再灌注时自由基生成增多机制是什么？,4.缺血再灌注时无复流现象是怎么产生的？,思考题,3.缺血再灌注时钙超载的机制是什么？,2.试述自由基对机体的损伤？,参考文献,病理生理学金惠铭主编，人民卫生出版社,人体病理生理学王迪浔主编，人民卫生出版社,生理学姚泰主编，人民卫生出版社,病理生理学-疾病的机制与防治基础欧阳静萍主编，,武汉大学出版社,细胞分子病理生理学金惠铭主编，郑州大学出版社,结束,