第26章-治疗充血性心力衰竭药物课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,治疗充血性心力衰竭的药物,充血性心力衰竭,概述,概念,病因,临床表现,心脏收缩和舒张功能障碍,动脉系统供血不足,静脉系统（肺循环和体循环）淤血,动脉系统供血不足：,CO,倦怠、乏力,肺充血 呼吸困难,静脉 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、系统 心原性肝硬化,淤血 消化道淤血 食欲差、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,充血性心力衰竭导致的颈静脉扩张,无凹性水肿,凹陷性水肿,严重心力衰竭和三尖瓣反流造成的腹水,CHF,的病理生理学机制及药物作用环节,CHF,时心肌功能和结构的变化,功能变化,收缩性下降，心率加快,舒张受限和不协调，顺应性降低,结构变化,心肌细胞凋亡,细胞外基质成分增多，组织纤维化,心肌肥厚与重构（心脏构形重建）,药物治疗,CHF,的机制,加强心肌收缩力，增加心输出量,改善动脉系统缺血，减轻静脉系统瘀血,正性肌力药：强心苷、强心苷类,降低心脏前后负荷，减轻心脏负担,利尿药，扩血管药，,-,受体阻断药,阻抑心肌肥厚重构、抑制病理改变,抗,RAAS,药，,改善心血管病理变化的药,治疗,CHF,药物的分类,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）抑制药,血管紧张素系统抑制药（,ACEI,）：卡托普利,血管紧张素,受体阻断药：氯沙坦,醛固酮拮抗药：螺内酯,正性肌力药,强心苷类：地高辛,非强心苷类：多巴酚丁胺，米力农,减轻心脏负荷药物,利尿药：呋塞米,血管扩张药：硝酸甘油、硝普钠、哌唑嗪,钙拮抗药,-,受体阻断药,正性肌力药,强心苷：地高辛,拟交感神经药：多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂：氨力农和米力农,强心苷,Cardiac glycosides,长效类,洋地黄毒苷（,digitoxin,）,中效类,地高辛（,digoxin,）,短效类,去乙酰毛花苷（,deslanoside,西地兰）,毒毛花苷,K,（,strophanthin K,）,化学结构,强心苷,=,糖,苷元,（配基）,甾核、不饱和内酯环,强心苷的体内过程,-OH,脂溶性,F(Po),半衰期,毒毛花苷,K 5,低,2,5 12,19h,去乙酰毛花苷,3,较低,20,40 33h,地高辛,2,中,60,85 33,36h,洋地黄毒苷,1,高,90,100 5,7d,【,药理作用,】,1,、对心脏的作用,（,1,）正性肌力作用（加强心肌收缩力），,特点,：,1),加快心肌收缩速度,缩短收缩期,:,相对延长舒张期,回流量,;,2),降低已扩大心脏的耗氧量：,(,心肌收缩力，心室壁张力，心率,),对,CHF,心脏,收缩力 耗氧量,;,心排血量心室内残余血量心室容积,室壁张力 耗氧量,;,心率耗氧量,总耗氧量；,3),增加心输出量,:,对正常人和,CHF,患者都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因为强心甙对正常人有收缩血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在,CHF,患者中，强心甙已降低了异常交感神经活性，因而这一收缩血管作用难以发挥，使搏出量得以增加。,强心苷正性作用机制,强心苷,【,正性肌力作用机制,】,抑制心肌细胞膜上,Na,+,-K,+,-ATP,酶,亚单位构象改变,:,细胞内,Na,+,Na,+,-Ca,2+,双向交换机制,Na,+,内流,Ca,2+,外流,or Na,+,外流,Ca,2+,内流,细胞内,Ca,2+,-,收缩力；,促使肌浆网释放,Ca,2+,以,Ca,2+,释,Ca,2+,过程,”,（此作用与,Na,+,-K,+,-ATP,酶无关）,细胞内,Ca,2+,（,2,）,负性频率,治疗量的强心苷对正常心率影响较小，但对心功能不全伴心率加快者，则明显减慢心率。,心衰患者，窦弓压力感受器细胞膜,Na+-K+-ATP,酶,增加，感受器敏感性降低，正常减压反射减弱，体内交感活性增加，心率加快。,强心苷能抑制,Na+-K+-ATP,酶,，恢复窦弓压力感受器的敏感性，乃使过高的交感神经活性降低，心率降低。强心苷减慢心率的另外一个机制是,增加心肌对迷走神经的敏感性。,（,3,）对心肌电生理特性的影响,有强心苷的,直接作用；兴奋迷走神经的间接作用,对不同的心肌组织，不同剂量，影响不一样,正常剂量对窦房结、心房、房室结：,兴奋迷走神经,A.,促进钾外流，舒张电位加大,-,降低窦房结的自律性，心房传导速度加快,B.,促进钾外流，动作电位,3,相缩短,-,心房,ERP,缩短,强心苷使房扑转为房颤。,C.,抑制房室结,Ca,2+,内流，,0,相去极化减慢,-,房室结传导速度减慢，,ERP,延长。,强心苷治疗房颤和引起房室传导阻滞的原因,正常剂量对蒲肯野纤维：抑制,Na+-K+-ATP,酶，,减少钾外流，舒张电位减小，,离阈电位的间距缩小,-,蒲肯野纤维自律性增高,；抑制,Na+-K+-ATP,酶，使细胞内失,K+,，最大舒张电位减弱，除极发生在较小膜电位,-,ERP,缩短,。,强心苷引起快速性室性心率失常的原因,电生理特性 窦房结 心房 房室结 蒲肯野纤维,自律性,传导性,有效不应期,强心苷对心肌电生理特性的影响,强心苷对心电图的影响,P,R,T,P,Q,S,P,Q,R,S,T,P,治疗量时，表现为,T,波地平甚至倒置，,S_T,段下移常呈鱼钩状,细胞内,K+(,中毒量,),：,K+,外流,最大舒张电位,(,负值变小）,与阈电位距离变小,心肌细胞自律性,快速性室性心律失常。,细胞内严重失,K+,静息膜电位,0,相除极速度,传导速度,房室传导障碍。,中毒量,4.,对肾脏的作用利尿作用,增加肾血流量，,抑制肾小管钠,-,钾,ATP,酶，抑制钠重吸收,3.,直接收缩血管作用,2.,对神经系统的作用：,交感,-,副交感神经系统：,治疗量,:,负性频率作用,兴奋迷走神经中枢及外周,心率；,中毒量,：,兴奋交感神经中枢及外周,各种心律失常,中毒量,：,兴奋延脑极后区催吐化学感受区,呕吐,;,严重中毒,：兴奋中枢神经,【,临床应用,】,一、,慢性心功能不全（,CHF,）：,1.,伴有心房纤颤,疗效最好；,2.,心脏前后负荷加重,:(,高血压,瓣膜关闭不全,),疗效良好；,3.,心肌病变,:,（心肌炎，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发于甲亢，严重贫血，维生素,B1,缺乏所致）疗效较差；,4.,伴有机械性阻塞,:(,缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液）效差，甚至无效。,二、心律失常：（快速型室上性）,1,、心房纤颤,：,400-650,次,/,分,强心苷,:,兴奋迷走神经,负性频率作用,房室传导,房室结中隐匿性传导,心室率,2,、心房扑动,：,320-360,次,/,分,强心苷：心房有效不应期,(ERP),使扑动变为颤动,隐匿性传导,心室率；,3,、室上性阵发性心动过速：（现已少用,),强心苷：增强迷走神经功能，降低心房的兴奋性,【,毒性反应,】,（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的,60%,）,1,胃肠道反应,：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现），,-,兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾，加重强心苷中毒。,-,注意鉴别：是否由强心苷用量不足，心功不全未得控制，胃肠道淤血所致。,2,中枢神经系统反应,：眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常：,黄绿视症，,为中毒先兆，,停药指征之一,。,（,1,）快速性心律失常：,室性早搏：,房室结性心动过速，室性心动过速，甚至室颤。,停药指征之一,。,发生机制,：,细胞内失钾自律性增高、细胞内钙超载导致后除极引起触发活动。,（,2,）房室传导阻滞,：房室结传导性下降、,ERP,延长所致,（,3,）窦性心动过缓,：抑制窦房结，降低自律性所致。,心率,3ng/ml,洋地黄毒,45ng/ml-,停药；,3,注意药物相互作用：,.,奎尼丁,：增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织中地高辛,合用时减少地高辛用量,30-50%,。,.,排钾利尿药,：低血钾,加重毒性，注意补钾；,.,钙拮抗剂,：维拉帕米,抑制地高辛经肾小管分泌,减量,50%,；,.,拟肾上腺素药,：提高心肌自律性,对强心苷敏感性,毒性,;,.,肝药酶诱导剂,：消胆胺类树脂,-,吸附剂,-,血药浓度。,拟交感神经药,多巴胺,多巴酚丁胺,通过兴奋心脏的,1,和,2,受体以及血管平滑肌上的,2,和,DA,受体作用,诱发心律失常和心绞痛的潜在危险，不适用于,CHF,的常规治疗,磷酸二酯酶抑制剂,氨力农、米力农,兼具正性肌力和血管扩张作用,抑制磷酸二酯酶细胞内,cAMP,的浓度激活,cAMP,依赖的蛋白激酶开放电压依赖的,Ca,2+,通道使,Ca,2+,内流,急性心功能不全短时有效，长期应用不良反应多,ACE,抑制药和血管紧张素,受体拮抗药,ACE,抑制药,抑制,ACE,，减少血液循环中和局部组织中,Ang,的产生,增加缓激肽的水平 舒张血管，降低心脏的前后负荷。,抑制心脏重构,治疗充血性心力衰竭（,基础药物,）,药理作用,扩张血管，降压作用,Ang,NO PGI,2,对血流动力学的,影响,降低心脏前后负荷，改善心功能,扩张冠脉、肾动脉，增加心脑肾血流量，保护肾脏,抑制和逆转心血管重构,Ang,保护血管内皮细胞抗动脉粥样硬化作用,NO,PGI,2,，,氧自由基清除,增加胰岛素敏感性,缓激肽介导,【,治疗,CHF,特点,】,1,、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚效果好；,2,、缓解症状慢；,3,、不良反应较多。,改善心衰患者生活质量和延长生存期，降低心肌梗死并发心衰的死亡率,临床应用原则,P223,血管紧张素,受体拮抗药,直接阻断血管紧张素,与受体的结合,不影响缓激肽降解,ACEI,的替代治疗措施,醛固酮拮抗药,醛固酮在心衰时的影响,参与心脏重构过程、引起水、钠潴留,-,加速心衰恶化。,减少心肌细胞摄取儿茶酚胺，降低压力感受器的敏感性，减弱副交感神经活性,-,诱发冠状动脉痉挛及心律失常,-,进一步促进心衰恶化,醛固酮拮抗药,用于各种原因引起的心室收缩不良导致的,CHF,血管扩张药,硝酸酯类,主要扩张小静脉，减轻心脏前负荷,肼屈嗪和钙拮抗药,主要扩张小动脉，减轻心脏后负荷,哌唑嗪和硝普钠,扩张动、静脉，减轻心脏前、后负荷,改善左室舒张期顺应性,注意耐受性问题,减轻心脏负荷的药物,强效利尿药,呋塞米,(furosemide,呋喃苯胺酸,),中效利尿药,氢氯噻嗪,(hydrochlorothiazide),弱效利尿药,螺内酯,(spironolactone,安体舒通,),氨苯蝶啶,(triamterene,三氨蝶呤,),利尿药,减轻心脏负荷的药物,【,药理作用,】,排钠利尿，减少循环血量和回心血量，减轻心脏前负荷,排钠，降低血管对升压物质的反应性，减轻心脏后负荷,【,临床应用,】,治疗充血性心力衰竭（常规辅助性药物）,尤其是左右心室充盈量偏高，伴有,水肿或有明显充血和淤血的病人。,-,受体阻断药,（美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛）,【,药理作用,】,抗交感神经，阻断儿茶酚胺对心肌的毒,性作用,上调心肌,受体，恢复信号转导能力,抑制,RAAS,系统，减轻心脏前、后负荷,抑制心脏，改善心肌缺血状况,阻断,受体，抗生长，抗氧自由基等,【,临床应用,】,充血性心力衰竭（,级）（尤其扩张型心肌病、缺血性心肌病患者）,注意事项：,1.,应在病情稳定时才使用,2.,在利尿药、,ACEI,和正性肌力药治疗的基础上才使用,3.,初始剂量低，逐渐加量。遵守个体化原则。,4.,急性心衰，老年病例，病情不稳定,CHF,，心功能,级者，伴有心动过缓、房室传导阻滞、低血压及慢阻肺者慎用或禁用,心力衰竭药物治疗的演变,50,年代以前，,心,-,心模式,，主要是洋地黄类强心苷,50,年代，,心,-,肾模式,，强心苷,+,利尿剂,70,年代开始，,心,-,循环模式,，始用血管扩张药及新型正肌扩血管药,80,年代以来，,心神经体液模式,，,ACE,、,受体阻断剂,思考题,强心苷的药理作用、机制和临床应用。,强心苷中毒的表现和防治。,受体阻断药抗心衰的机制。,