结肠癌靶向治疗进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,C,HAPTER,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,结肠癌靶向治疗的最新进展,结肠癌靶向治疗进展,3,学习内容,结肠癌概述,1,结肠癌的治疗,2,3,1,2,2,学习内容,结肠癌概述,1,1,3,概 述,结肠癌概述,结肠癌是最常见且近年发病率逐渐升高的消化道恶性肿瘤之一，在国内的一项流行病学数据显示，结肠癌的发病率已跃居所有恶性肿瘤第,4,位，病死率居第,5,位。右半结肠,(RSC),和左半结肠,(LSC),有明显不同的组织学和分子生物学特征。,Buf iHJ A Col or ectal cancer,:,evidence for distinct genetic categories based on proximal or distall ocationAnn Intern Med,1990,113(10),:7,79788,4,概 述,RSC,和,LSC,差异,左、右半结肠的胚胎来源不同，决定了其解剖结构的差异：,右半结肠：右半结肠管径较大，管腔 壁较薄故而弹性好，主要内容物为小肠来源的水、电解质、粪便。,左半结肠：左半结肠因肠道狭小且壁厚，大量吸收粪便中的水及电解质，故肠内容物成形且较干硬。,5,概 述,RSC,和,LSC,差异,临床、病理特征,右半结肠癌(RCC)多见于女性，年老患者，有更低的分化程度及 5年生存率，恶性程度更高并常在脉管内见到癌栓。常见症状如体重减轻，明显贫血或腹腔包块，就诊时肿瘤常已进展至相对晚期的阶段且并发症多见。,左半结肠癌(LCC)多见于年轻的男性患者，多以左下腹包块、大便 带血、急性肠梗阻为主，一般全身症状轻微，分化程度较高。,RCC的病理类型一般分化程度较低，黏液腺样癌及脉管内癌栓比LCC更多，LCC多为分化较好的高中分化腺癌，预后较好。结肠癌常见的转移部位是腹膜、肝脏、肺。据相关研究 RCC更易腹膜内转移，LCC及直肠癌更易转移至肝脏、肺。,6,概 述,RSC,和,LSC,差异,可能的分子机制,左右结肠黏膜在流行病学、形态学、分子特征等方面均有显著差异。大部分结肠癌均为息肉一腺瘤一腺癌的发生发展过程，这其中伴随大量的基因突变。主要机制是,CIN,途径、,MIS,途径及表观遗传学改变。,CIN,包括,p53,、,KRAS,、,BRAF,等基因的改变，,MIS,包括错配基因,MLH1,及相关调节基因的突变，表观遗传学主要涉及,CIMP,、,Micro RNAs,等改变。,7,学习内容,结肠癌的治疗,2,2,8,大家应该也有点累了，稍作休息,大家有疑问的，可以询问和交流,9,概 述,结肠癌的治疗,根治性手术切除,对于结肠癌首选是外科手术切除，术后一般能达到 60 80的 5年生存率。,但对于期肝转移的患者，接受根治术后 5年生存率可达到 30。对于同时性肝转移患者，剩余肝脏面积 3 0，且 I期或 期手术在预后仍存在争议。对于异时性肝转移，剩余肝脏面积50，可根治性切除或新辅助治疗。在肝转移的患者中有 8 09 0无法获得根治性切除，这也为结肠癌的靶向治疗提供了契机。,10,概 述,结肠癌的治疗,化学药物治疗,FDA,批准的药物：,5-FU,Xeloda,CPT-11,L-OHP,FDA,批准的联合方案：,IFL(CPT-11+5FU,推注,/LV),一线治疗,FOLFRI(CPT-11+5FU,输注,/LV),一线治疗,FOLFOX(L-OHP+5FU,输注,/LV),一线和二线治疗,11,概 述,结肠癌的治疗,分子靶向治疗,转移性结直肠癌被认为具有异质性，与结肠原发肿瘤具有不同的临床及分子机制。分子靶向治疗被称为对于失去手术机会的转移性结直肠癌患者的最后希望。研究表明对于期结肠癌积极治疗可以明显改善生存率，降低病死率，原发肿瘤位置对于靶向治疗效益的影响越来越 明显。,12,结肠癌靶向治疗进展,3,学习内容,3,13,概 述,结肠癌靶向治疗进展,靶向治疗三个水平：器官,细胞,分子,(,最高水平的靶向治疗,),靶向治疗目的：抑制功能,抑制转化,抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能,14,概 述,结肠癌靶向治疗进展,新的生物学靶向治疗,-,针对导致肿瘤增殖进展的分子通路,EGFR(,epiderrmal,growth factor receptor pathway inhibitors,，表皮生长因子受体抑制剂,),VEGFR(vascular endothelial growth factor receptor inhibitors,，血管内皮生长因子受体抑制剂,),COX-2(cyclooxygenase 2,，环氧化酶,2抑制剂,),其它：,farnesyl transferase inhibitors(,法基尼转移酶抑制剂,),、,matrixmetalloprotein,inhibitors(,金属蛋白酶抑制剂,)-,临床上未证实,15,概 述,结肠癌靶向治疗进展,Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor,Antibody Type Origin Phase,Cetuximab(C225)IgG1 Chimeric mAb III,ABX-EGF IgG2 Human mAb II/III,EMD72000 IgG1 Humanised mAb II,H-R3 IgG1 Humanised mAb I/II,16,概 述,已上市治疗肿瘤的分子靶向药物,通用 名 商品名 靶抗原 类型 适应症 批准日期,Rituximab Rituxan/Mabthera CD20,嵌合,IgG1 B,细胞淋巴瘤,1997.11,Trastuzumab Herceptin HER-2,人源,IgG1,乳腺癌,1998.9,Imatinib,Gleevec,Bcr-Abl,c-kit,小分子化合物,漫淋,2001.5,伊马替尼 格列卫,PDGF-R,胃肠道间质肿瘤,2002.2,Alemtuzumab Campath CD52,人源,IgG1 B,细胞漫淋,2001.5,Elotinib,Tarceva,HER-1,小分子化合物 非小细胞肺癌,2002.9,Gefitinib,Iressa,HER-1,小分子化合物,非小细胞肺癌,2003.5,Cetuximab Erbitux/C225 HER-2,人源,IgG1,结直肠癌,2004.2,Bevacizumab Avastin VEGF,嵌合,IgG1,结直肠癌,2004.2,Regorafenib Stivarga VEGFR,小分子化合物 晚期结直肠癌,胃肠间质瘤,肝细胞癌,美国,FDA,批准日期,17,概 述,Cetuximab(C-225),嵌合性,EGFR,单克隆抗体,(,IGg,),，直接与,EGFR,的胞外部分结合,II,期临床显示对,ACRC,等多种肿瘤有效与化疗和放疗有协同作用,Cetuximab,单药或与,CPT-11,联合治疗曾含,CPT-11,方案治疗进展的结转移性结肠癌有效,Cetuximab,对头颈癌和非小小细胞肺癌有效,Cetuximab,耐受性好，最常见的副作用是皮疹，与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用,Cetuximab+CPT-11 EGFR,表达阳性，,CPT-11,治疗失败 二线治疗,18,概 述,结肠癌靶向治疗进展,Activity of cetuximab combined with irinotecan,in third-line treatment(BOND study),Cetuximab/irinotecan Cetuximab P,(95%CI)(95%CI),N 218 111,PR(%)22.9(17.5-29.1)10.8(5.7-18.1)0.0074,DC(%)55.5(48.6-62.2)32.4(23.9-42)0.0001,MTTP(m)4.1 1.5 0.0001,MOS(m)8.6(7.9-9.6)6.9(5.6-9.1)0.48,The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2004,N Engl J Med.2004 Jul 22;351(4):337-45,19,概 述,结肠癌靶向治疗进展,Activity of certuximab in irinotecan-refractory CRC,Irinotecan+cetuximab cetuximab,N 121 57,PR 19.2%10.5%,95%CI,13-17,4-22,SD 26.7%35.1%,DC(PR+SD)45.9%45.6%,MRD(m)6.0 5.5,MOS(m)7.8 7.7,The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2004,20,概 述,结肠癌靶向治疗进展,Activity of cetuximab combined with irinotecan+5-Fu/LV,in first-line treatment,Auther n Schedule OR(%)DC(%),Rosenberg 29 Cetuximab+irinotecan 48.3 89.7,/5-Fu/LV(IFL),Lutz 21(19)Cetuximab+irinotecan 73.3 94.7,/5-Fu/LV(AIO),Van Laethem 23(21)Cetuximab+irinotecan 52.4 95.2,/5-Fu/LV(FOLFFIRI),IFL,：,irinotecan withy bolus 5-Fu/LV,The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2004,21,概 述,Bevacizumab,（贝伐单抗）,肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程中血管内皮生长因子,(VEGF),是一个关键的细胞因子,血管内皮生长因子,(VEGF),多种肿瘤高表达，预后不良的指标,发展针对血管生成因子如,VEGF,的药物抑制肿瘤的增长,Bevacizumab(,Avastin,RhuMAb,VEGF),：,VEGF,单克隆抗体：通过基因工程技术，把,VEGF,结合到正常人的免疫球蛋白,IgG(93%,人源化,3%,鼠源化,),。,Bevacizumab,识别VEGF,受体,1,和受体,2,，干扰这些受体而抑制,VEGF,的生物学功能。实验研究已证实在一些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用,FDA,已批准,Bevacizumab,联合与,5-FU,为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌。,22,概 述,结肠癌靶向治疗进展,23,概 述,疗 效,IFL+IFL+,安慰剂,Bevacizumab P,MST(m)15.6 20.3 0.001,死亡危险率,0.66,1,年,SR(%)63.4 74.3 0.001,MPFS(m)6.2 10.6 0.001,进展危险率,0.54,RR(%)34.8 44.8 0.004,CR 2.2 3.7,PR 32.6 41.0,MDR(m)7.1 10.4 0.001,复发危险率,0.62,IFL,：,CPT-11+5-FU/CF,24,概 述,疗 效,25,概 述,疗 效,26,概 述,毒副作用,IFL+IFL+,安慰剂,Bevacizumab,(n=396)(n=393),III,IV,度毒性,74.0 84.9,住院,39.6 44.9,中断治疗,7.1 8.4,治疗相关死亡,2.8 2.6,60,天内死亡,4.9 3.0,III,IV,度白细胞减少,31.1 37.0,III,IV,度腹泻,24.7 32.4,高血压：全部,8.3 22.4,III,度,2.3 11.0,血栓,16.2 19.4,血栓性静脉炎,6.3 8.9,肺血栓,5.1 3.0,III,IV,度出血,2.5 3.1,蛋白尿：全部,21.7 26.5,II,度,5.8 3.1,III,度,0.8 0.8,胃肠道穿孔,0.0 1.5,P0.01,27,概 述,结肠癌靶向治疗进展,Activity of Bevacizumab combined with 5-Fu/LV,Auther n Schedule OR MTTP MST,(%)(m)(m),Kabbinavar et al 36 5-FU/LV 17 5.2 13.8,(phase 2)68 5-FU/LV+32 7.4 16.1,Bevacizumab and 21.5,Kabbinavar et al 105 5-FU/LV 15 5.5 12.9,(phase 3)104 5-FU/LV+26 9.2 16.6,Bevacizumab,(P=0.06)(P0.001)(P0.001),28,概 述,结肠癌靶向治疗进展,Bevacizumab(Avastin)efficacy,Bevacizumab IFL P,(n=403)(n=412),RR(%)45 35 0.003,MTTP(m)10.6 6.2 0.001,MOS(m)20.3 15.6 0.001,The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2004,29,概 述,Copyright 2005 AlphaMed Press,Survival benefit of bevacizumab plus first-line chemotherapy relative to other treatment strategies in patients with mCRC,30,概 述,Regorafenib,（瑞戈非尼）,FDA,批准，用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗以及抗,VEGF,、,EGFR,治疗（,KRAS,野生型）的转移性结直肠癌。,CFDA批准瑞戈非尼用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊利替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受VEGF治疗、EGFR治疗（RAS野生型）的中国mCRC患者,研究表明，无论患者是否用过靶向药，瑞戈非尼均能够显著延长生存，尚未接受过靶向药物的治疗效果更好,31,概 述,CORRECT,研究：,为一项全球性研究，涉及国家包括澳大利亚、比利时、加拿大、中国、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷兰、西班牙、瑞士、土耳其和美国,1,CORRECT&CONCUR,：研究设计,32,CONCUR,研究：,为一项亚洲的临床试验，涉及国家及地区包括中国、香港、韩国、台湾及越南,2,1.Grothey A,et al Lancet 2013381:303312,2.Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629,随机,瑞戈非尼,：口服，,160 mg/,天,(,服用,3,周，停用,1,周,)+,最佳支持治疗,安慰剂,(,服用,3,周，停用,1,周,)+,最佳支持治疗,纳入,760,例,mCRC,患者：,既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗,(,如果为,KRAS,野生型,),2:1,随机,主要终点：,总体生存期,次要终点：,无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性,第三终点：,疾病缓解,/,稳定持续时间，生活质量,(QOL),PK,生物标志物,主要终点：,总体生存期,次要终点：,无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性,第三终点：,疾病缓解,/,稳定持续时间，,QOL,，,PK,，生物标志物,瑞戈非尼,：口服，,160 mg/,天,(,服用,3,周，停用,1,周,)+,最佳支持治疗,安慰剂,(,服用,3,周，停用,1,周,)+,最佳支持治疗,2:1,纳入,200,例,mCRC,患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗，或帕尼单抗,(,如果为,KRAS,野生型,),32,概 述,CORRECT&CONCUR,：基线特征,33,Grothey,A,et al Lancet 2013;381:303312;,Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629,ECOG PS,，东部肿瘤协作组的绩效状况；,EGFR,，表皮生长因子受体,;IQR,，四分位数间距；,VEGF,，血管内皮生长因子。,33,概 述,CORRECT&CONCUR,：,OS,（主要终点）,CONCUR,研究,随机分组后时间,(,月,),100,75,50,25,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,总体生存期,(%),瑞戈非尼,160 mg,安慰剂,删失患者,中位,OS,8.8 vs 6.3,个月,HR 0.55,(95%CI 0.40-0.77),P,=0.00016,随机分组后时间,(,月,),100,75,50,25,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,总体生存期,(%),瑞戈非尼,160 mg,安慰剂,删失患者,中位,OS 6.4 vs 5.0,个月,HR 0.77,(95%CI 0.64-0.94),P,=0.0052,CORRECT,研究,Grothey,A,et al Lancet 2013381:303312,Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629,34,34,概 述,瑞戈非尼,160 mg,安慰剂,删失患者,中位,PFS 3.2 vs 1.7,个月,HR 0.31,(95%CI 0.22-0.44),P,0.0001,瑞戈非尼,160 mg,安慰剂,删失患者,中位,PFS 1.9 vs 1.7,个月,HR 0.49,(95%CI 0.42-0.58),P,0.0001,随机分组后时间,(,月,),100,75,50,25,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,无进展生存期,(%),随机分组后时间,(,月,),100,75,50,25,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,无进展生存期,(%),CONCUR,研究,CORRECT,研究,CORRECT&CONCUR,研究：,PFS,（次要终点）,Grothey,A,et al Lancet 2013381:303312,Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629,35,概 述,既往未接受靶向治疗,(,未接受抗,VEGF,或者,抗,EGFR,治疗,),中位,OS(,月,),瑞戈非尼,(,组,(n=56):,9.7,安慰剂组,(n=26):4.9,HR(95%CI):,0.31(0.190.53),既往接受过靶向治疗,(,接受抗,VEGF,或者,抗,EGFR,治疗或者两种治疗都接受过,),中位,OS(,月,),瑞戈非尼,(,组,(n=80):7.4,安慰剂组,(n=42):6.7,HR(95%CI):,0.78(0.511.19),化疗失败后应用瑞戈非尼治疗,可使,mCRC,患者中位,OS,达到,97,个月,意向治疗人群,ECOG,美国东部肿瘤协作组,.,Li J,et al.Lancet Oncol.2015;16:61929,36,概 述,*,非,-CR,/,无疾病进展归类为疾病控制率，与疾病稳定的分类标准相同,CORRECT,研究,:CR,或,PR,或,SD(,患者随机分组后,6,周内疾病稳定不纳入分析,),；,CONCUR,研究：,CR,或,PR,或,SD(,随机分组后,6,周,),。均根据,RECIST v1.1,进行定义,CORRECT&CONCUR,研究：,DCR,（次要终点）,Grothey,A,et al Lancet 2013381:303312,Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629,37,概 述,CORRECT&CONCUR,：,瑞戈非尼的总体安全性,*,During,treatment or up to 30 days post treatment.,Adverse events were graded using,NCI-CTCAE version 3.0(CORRECT)and version 4.0(CONCUR and CONSIGN).,Safety analyses are based on 753 patients who initiated treatment.,NCI-CTCAE,National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events.,1.Grothey A,et al,.Lancet.,2013;381:303312;,2.Li J,et al,.Lancet Oncol.,2015;1,6:619629;3.Grothey A,et al.Presented at:ESMO 17,th,World Congress on Gastrointestinal Cancer,Jul 14,2015,Barcelona,Spain;4.Van Cutsem E,et al,.,Presented at:The ESMO 17,th,World Congress on Gastrointestinal Cancer,Jul 14,2015,Barcelona,Spain.,治疗相关不良事件*,Grothey,A,et al Lancet 2013381:303312,Li J,et al Lancet Oncol 2015;16:619629,38,概 述,结肠癌靶向治疗进展,目前备受关注的程序性死忘受体,-,1(PD,-,1 CD27 9)及其配体 P,D-,L1(PD,-,L1)的抑制剂那武单抗(Nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab）在,NCT0206018,研究中大多数患者中，Nivolumab和 Niv0lumah+ipilimumah方案耐受性良好，并在MSI,-,H表型 mCRC患者中表现可喜的临床活性和生存期。,39,概 述,纳武单抗治疗转移性,dMMR/MSI-H,结直肠癌患者的,期临床试验,每两周接受一次,3mg/kg,剂量的纳武单抗单药治疗,18,岁以上，体力评分,0-1,分，组织学确定的,dMMR,或,MSI-H,肠癌，且疾病处于转移或复发阶段，患者需至少接受过一次含氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂或伊立替康的治疗后出现疾病进展或不耐受,（,n=74,）,主要研究终点：,客观缓解率（根据,mRECIST,标准），,其中包括最佳缓解率，疗效维持时间及完全缓解率。,次要研究终点：,独立中心评估的客观缓解率,探索性研究终点：,纳武单抗的安全性及耐受性，研究者及独立中心评估的无进展生存期，总生存及与,PD-L1,的表达、纳武单抗疗效及生活质量改变的关联,疾病进展，死亡、不可接受的毒副作用,开放式、多中心、,期临床研究,40,概 述,患者基线特征,41,概 述,本研究的中位无进展生存期为,14.3,个月，,12,月无进展生存率为,50%,，,12,月总生存率为,73%,，中位生存期未达到。,42,概 述,检测方法：,检测肿瘤是否为,MSI-H,或,dMMR,，对于,MSI-H,，是使用,PCR,技术进行检测，而,dMMR,是通过免疫组化（,IHC,）来检测。如果有,dMMR,或,MSI-H,，可使用,PD-1,抑制剂。,与结肠癌治疗相关的基因或蛋白：,若,RAS,突变，则,EGFR,单抗治疗效果差或无效。建议检测,KRAS,和,NRAS,。,若,BRAF V600E,突变，则患者对西妥昔单抗或帕尼单抗治疗无反应可能性大，预后差。,如果,MMR,及,MSI,有,dMMR,或,MSI-H,，可使用,PD-1,抑制剂。,免疫治疗的使用,43,