帕金森病全程管理.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,帕金森病全程,管理,帕金森病需要全程管理,全程管理,早发现，早诊断,全程管理,早治疗，延缓疾病进展,主要内容,指南推荐,MAO-BI,尽早全程治疗，延缓疾病进展,MAO-BI,治疗早期,PD,，疗效与左旋多巴和,DR,激动剂相当，但运动并发症和不良反应更少,尽早及长期联用司来吉兰全程（早、中晚期）治疗，显著延迟左旋多巴治疗时间，减少左旋多巴剂量和运动并发症，更好保留运动功能，延缓疾病进展,中国帕金森病形势严峻,我国,55,岁以上人群总体患病率为,1%,，,65,岁以上,1.7%,（指南）,按,95,期间的人口数据估计，,55,岁的老年人中有,1,72,10,6,例,PD,患者,据国家统计局,2010,年人口普查统计，,65,岁以上人口为,118831709,人，因此我国老年人口中帕金森病患者就已达,200,万以上,。,中国,PD,患病数占全球半数左右,刘疏影,陈彪,.,中国现代神经疾病杂志,.2016;(16):98-101.,中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志,.2014;(6):428-433.,AlDakheel,A,et,al.Neurotherapeutics,.2014 Jan;11(1):6-23.,帕金森病,发病机制,激活的,小神经胶质细胞,NMDA,受体,炎性细胞因子,谷氨酸,自由基,CaV1.3,通道,兴奋性毒性,途径,细胞色素,c,释放,线粒体功能障碍,JNK,通路,铁,胱天蛋白酶活性,氧化应激,-,syn,错误折叠,-,syn,沉积,毒性,-,syn,低聚物,神经营养因子,-,syn,朊病毒样转变,神经营养因子,受体,神经元功能障碍,及死亡,LRRK2,活性,Ca,2+,ROS,促生存途径,ATP,NMDA,受体：,N-,甲基,-D-,天冬氨酸受体,-,syn,：,-,突触核蛋白,ROS,：活性氧,LRRK2,：富亮氨酸重复激酶,2 Ret,：转染受体型酪氨酸激酶时重排,神经炎性反应,NMDA,受体介导的神经兴奋性毒性,CaV1.3,通道表达增强引起的钙离子稳态失衡,线粒体功能紊乱、氧化应激和细胞凋亡,失去神经营养性支持,-,syn,错误折叠、沉积形成神经毒性低聚物，并通过朊病毒样机制在神经元间传播,编码,LRRK2,的序列重复表达导致,LRRK2,活性增强,主要发病机制：,新的治疗途径可将神经保护治疗作为目标,H&Y,分期,Braak,分期,临床发病,症状,嗅觉减退,便秘,睡眠障碍,抑郁,立体视觉障碍,I,单侧震颤,肌强直,运动不能,II,双侧肢体疾病,III,平衡障碍,IV,跌倒,部分依赖性,认知功能下降,V,活动受限,完全依赖,痴呆,520,年前驱症状,1530,年发病阶段,0,+10y,+20y,-10y,-20y,1,2,34,5,6,病理,肠道神经丛,嗅球,舌咽,迷走运动神经背核受累,蓝斑,中缝核尾端,大细胞网状结构,延髓受累,中脑黑质,扁桃体（,CN,）,桥脑被盖受累,颞叶皮层神经原纤维,CA-2,丛,丘脑髓板内核,前额皮质,第三感觉联合区,初级、第二运动和感觉区,帕金森病病理发展与临床进展,指南将帕金森病的病程分为早期和中晚期，即将,Heohn-Yahr,.,级定义为早期，,Heohn-Yahr,级定义为中晚期,Hawkes,CH,et,al.Parkinsonism,Relat,Disord,.2010 Feb;16(2):79-84.,中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志,.2014;(6):428-433.,中国,PD,指南（第,3,版）：强调,PD,治疗需,长期管理，以达长期获益,帕金森病一旦发生将随着时间推移而渐进性加重，而当前治疗不能阻止病情发展，更无法治愈。因此需,兼顾短期和长期获益，坚持长期管理,。,中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志,.2014;(6):428-433.,为推迟,PD,的,进展,，推迟残疾的发生，改善患者健康，对,PD,患者需要全程管理,帕金森病需要全程管理,帕金森病是一种,终身性,疾病，根据目前治疗手段，一旦患病就不能治愈,早发现,早诊断,尽早治疗,长期治疗,延缓疾病进展,（早、中晚期）,刘疏影,陈彪,.,中华神经科杂志,.2015;(11):1015-1019.,帕金森病需要全程管理,全程管理,早发现，早诊断,全程管理,早治疗，延缓疾病进展,主要内容,指南推荐,MAO-BI,尽早全程治疗，延缓疾病进展,MAO-BI,治疗早期,PD,，疗效与左旋多巴和,DR,激动剂相当，但运动并发症和不良反应更少,尽早及长期联用司来吉兰全程（早、中晚期）治疗，显著延迟左旋多巴治疗时间，减少左旋多巴剂量和运动并发症，更好保留运动功能，延缓疾病进展,PD,早发现、早预警十分必要,帕金森病起病隐匿，当运动症状达到临床诊断标准时黑质多巴胺能神经元死亡已达到,40,60,，纹状体多巴胺水平已下降约,80,早期发现，早期预警十分必要,通过生物标志物和分子影像学检查等对临床前症状进行复筛等后，鉴别出,PD,的高危人群,应通过对老年人易感基因和危险因素进行初筛，甄别出,PD,易感人群,1,2,刘疏影,陈彪,.,中华神经科杂志,.2015;(11):1015-1019.,PD,易感基因,所有帕金森病患者中,每,7,个,就有,1,个,有帕金森病家族史，其中,10,可归因于某已知单基因异常，剩余有家族史患者其遗传背景为帕金森病,高危因素，增加个体患病风险,帕金森病危险基因,为达早期预警的目的，对有帕金森病家族史人群进行基因检测十分重要；,同时，也应对帕金森病相关基因突变携带者加强关注随访,Trinh J,et al.Nat Rev Neurol.2013 Aug;9(8):445-54.,刘疏影,陈彪,.,中华神经科杂志,.2015;(11):1015-1019.,帕金森病相关的流行病学因素,最主要危险因素,PD,发病,危险,因素,注：,a,为,OR,值，其余为,RR,值；,OR,：优势比，,RR,：相对危险度,60,岁患病率约,0.25,，,65,岁约,0.5,，,70,岁约,1,，,75,岁约,1.5,，,80,岁约,2.5,，,85,岁约,3.5,4.0,刘疏影,陈彪,.,中华神经科杂志,.2015;(11):1015-1019.,非运动症状期,睡眠相关症状（,RBD,）,感觉减退（嗅觉）,抑郁,认知下降,自主功能障碍（便秘、排尿功能障碍、性功能障碍、体位性低血压）,轻微运动症状（震颤、,UPDRS,评分,3,）,影像学检测（黑质高回声）,临床前期,仅有,-,突触核蛋白聚集和多巴胺神经元减少等病理改变,PD,高危人群,2016,中国,：,PD,最新诊断标准,中国帕金森病的诊断标准（,2016,）,.,中华神经科杂志,2016,49(4):268-271.,与,2015,年,MDS,公布的帕金森病最新临床诊断标准一致,：,必备运动迟缓，且至少存在,静止性震颤或肌强直这,2,项主征中的,1,项,核心症状必须是显而易见的，且与其他干扰因素无关,已明确患者存在帕金森综合征，帕金森病临床诊断标准具体是什么,1,临床确诊的帕金森病,不存在绝对排除标准,至少存在,2,条支持标准,没有警示征象,2,临床,很可能,的帕金森病,不符合绝对排除标准,如果出现警示征象则需要通过支持标准来抵消：如果出现,1,条警示征象，必须需要至少,1,条支持标准抵消；如果出现,2,条警示征象，必须需要至少,2,条支持标准抵消；如果出现,2,条以上警示征象，则诊断不能成立,帕金森病需要全程管理,全程管理,早发现，早诊断,全程管理,早治疗，延缓疾病进展,主要内容,指南推荐,MAO-BI,尽早全程治疗，,延缓疾病进展,MAO-BI,治疗早期,PD,，,疗效与左旋多巴和,DR,激动剂相当,，但运动并发症和不良反应更少,尽早及长期联用司来吉兰全程（早、中晚期）治疗，,显著延迟左旋多巴治疗时间，减少左旋多巴剂量和运动并发症，更好保留运动功能，延缓疾病进展,国内最新,PD,治疗专家共识,未伴有认知能力下降的早发,PD,患者,经济负担,否,年轻患者,老年患者,步态障碍,DAs,MAO-B,抑制剂,需,显著改善,症状,是,震颤症状为主,伴有认知能力下降的早发,PD,患者,晚发,PD,患者,强直症状为主,抗胆碱能,类药物,金刚烷胺,左旋,多巴联合脱羧酶抑制剂,达灵复,或,改善不明显,改善不明显,步态障碍,震颤,/,抑郁,震颤症状为主,/,抑郁症患者,剂末现象,加,COMT,抑制剂,加多巴胺激动剂,加,MAO-B,抑制剂,加,MAO-B,抑制剂,加多巴胺激动剂,疾病进展,有症状改善需要,加左旋多巴联合脱羧酶抑制剂,/,达灵复,震颤,/,抑郁,步态障碍,加多巴胺激动剂,加,MAO-B,抑制剂,评估患者特点,诊断为,PD,决定治疗,是,Chen S,et al.Transl Neurodegener.2016 Jun 30;512,.,国内外指南：,PD,一旦诊断，尽早使用,MAO-BI,全程,治疗,中国帕金森病治疗指南（第三版）中华神经科杂志,.2014;(6):428-433.,Ferreira JJ,et,al.Eur,J Neurol,2013;20(1):5-15,National Collaborating Centre for Chronic Conditions(UK).PARKINSOS,S DISEASE-National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care(2006).,Miyasaki,JM,et,al.Neurology,.2002 Jan 8;58(1):11-7.,MAO-B,抑制剂可通过多条途径提高多巴胺水平,PD,药物治疗作用靶点,1.Oertel,W,et,al.J,Neurochem,.2016 Oct;139,Suppl,1:325-337,.2.Dzsi,L,et,al.CNS,Neurol,Disord,Drug Targets.2017 Jan 24.,MAO-B,抑制剂,LD,MAO-B,作用机制,LD,DDC,多巴胺,多巴胺,高香草酸,MAO-B,DR,DAT,LD,血脑屏障,MAO-B,抑制可通过多条途径影响多巴胺,代谢：,选择性,抑制,MAO-B,，减少多巴胺,降解,；,抑制,多巴胺重,吸收,；,抑制,突触前受体，促进多巴胺释放，对外源性,LD,有增效作用,DR:,多巴胺受体,DAT:,多巴胺转运蛋白,针对,PD,发病机制，,MAO-BI,神经,保护，延缓疾病进展,抗氧化应激，保护线粒体功能，抗凋亡,增加的神经营养因子水平，具有神经营养作用,抑制突触核蛋白聚集反应,司来吉兰,神经保护,作用,刺激炎症细胞因子（,IL-1,和,IL-6,）合成,保护多巴胺能神经元，避免受到谷氨酸（,NMDA,型）引起的兴奋性毒性的损伤,Wilfried,K,et,al.Neuroreport,.1996 Nov 25;7(18):2847-8.,Ebadi,M,et,al.J,Neurosci,Res.2002;67(3):285-9.,Kiray,M,et al.,Neurosci,Lett,.2004;354(3):225-8 Magyar,K,et,al.Neurotoxicology,.2004 Jan;25(1-2):233-42.,Maruyama,W,et,al.J,Neural,Transm,.2013 Jan;120(1):83-9.Braga,CA,et,al.J,Mol,Biol.2011;405(1)254-73.,MAO-BI,可起始治疗,PD,患者,Connolly BS,et al.JAMA,2014,311(16)1670-1683,尽管左旋多巴是目前治疗,PD,运动症状最有效的药物，但在某些情况下，可,起始使用,MAO-BI,以避免左旋多巴相关的运动并发症,姿势不稳、步态障碍、运动迟缓、灵敏度受损为主要症状的,PD,患者治疗原则中，,均推荐起始使用,MAO-BI,治疗,*,#,药物治疗对疾病进展（,H&Y,分级）的影响,长期使用,MAO-B,抑制剂,显著延缓,PD,疾病,进展,一项回顾,队列研究，,分析,PD,患者,数据,（,n=687,）,，,评估,LD,、,DR,激动剂、,司来吉兰等抗,PD,药物对,H-Y,分级,进展的影响,*,P=0.004,，,#,P=0.002,Zhao YJ,et,al.Parkinsonism,Relat,Disord,2011;17(3):194-7,.,与未,使用组相比，,使用,司来吉兰,3,年以上组的,H,&Y,分级进展时间推迟近,20,个月,长期使用,国内外权威指南推荐,MAO-B,抑制剂是,PD,治疗的首选用药之一,早期未经治疗的,PD,患者，初始治疗可选择,MAO-B抑制剂（,A,级推荐）,伴症状波动的,PD,患者，可加用,MAO-B,抑制剂,（,A,级推荐,）,2013,欧洲神经科学协会联盟指南,MAO-B,抑制剂是早期,PD,患者症状治疗的,首选,用药之一,MAO-B,抑制剂是晚期,PD,患者症状波动治疗的,首选,辅助,用药之一,（均为,A,级推荐）,2006,帕金森治疗指南,MAO-B,抑制剂是治疗早发型早期,PD,患者的,首选,用药之一,MAO-B,抑制剂,是治疗症状波动,PD,患者的,首选,辅助用药之一,2014,中国帕金森治疗指南,MAO-B,抑制剂是治疗震颤,为唯一突出,症状、轻度,PIGD,或运动迟缓,PD,患者的,首选,初始用药之一,MAO-B,抑制剂是,治疗症状,波动,PD,患者的,首选,辅助用药之一,2014,美国医学会杂志专版,JAMA,1.NICE,guideline.,PARKINSON,S,DISEASE-National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary,care(2006)2,.Ferreira JJ,，,et al.,Eur,j,neurol,2013;20(1),：,5-15,.,3.,中华医学会神经病学分会,PD,及运动障碍学组,.,中华神经科杂志,.2014,43(6)428-433.,4.,Connolly BS,et al.JAMA.2014 Apr 23-30;311(16)1670-83.,小结,国内外指南推荐疾病修饰药物,MAO-BI,全程治疗,PD,，延缓疾病进展,中国帕金森病发病形式严峻，发病率随年龄增长，且与国际数据相近,帕金森病起病隐匿，非运动症状常早于运动症状，早发现高危人群，早诊断非常必要,尽早并长期使用司来吉兰全程保护、改善症状，减少异动，全面抗击,PD,，延缓帕金森病症状进展,1,4,2,3,谢 谢！,