普通肝素和低分子量肝素.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,普通肝素 和 低分子量肝素,UFH&LMWH,Antihemostatic Effects of Heparin,作用环节 效 果,结合,AT-,，使因子,a,、,a,、抗凝的主要机理。肝素分子内的戊糖残基提,a,、,a,失活 供结合位点。实际上功能成分仅占三分之一,结合肝素辅因子,，使,a,失活 辅助抗凝作用，需要高浓度的肝素,与血小板结合 抑制血小板的生理功能，导致肝素的副作,用,出血。分子量越大，与血小板结合能,力越强，出血的危险性越高,肝素的作用环节,a,a,a,a,a,AT,/,Heparin,Fibrinogen,Fribrin,a,a,肝素通过抑制,a,、,a,、,a,、,a,、,a,发挥抗凝作用。但,a,和,a,对,AT/Heparin,的作用最敏感，而后者比前者更敏感,10,倍。,肝素的抗凝机理,+,没有肝素存在时，,AT,的功能位点没有充分暴露，其结合凝血因子的过程很缓慢。,肝素通过高亲合力的,戊糖基,，结合,AT,分子结构中的赖氨酸残基，后者的四级构象发生改变，,AT,暴露功能位点，与凝血因子共价结合，抑制过程显著加速。,AT,与凝血因子共价结合后，肝素分子即脱离,AT-,凝血因子复合物，并可循环利用。,AT,AT,AT,凝血因子,凝血因子,凝血因子,Heparin,Heparin,5,5,5,Heparin,AT,a,、,a,、,a,、,a,、,a,这一段氨基戊糖残基，是肝素与,AT,结合的唯一功能位点。人工合成的这一功能片段已经进入临床试验。,肝素抑制,a,和,a,的条件不同,AT,AT,5,13,5,13,a,a,为了抑制,a,，不仅需要肝素分子结构中的戊糖残基与,AT,结合，还需要长度至少为,13,碳糖同时与,a,结合。因此，肝素的糖基侧链至少为,18,碳时才能充分结合并抑制,a,。,抑制,a,只需要肝素的戊糖残基与,AT,结合，不需要同时与,a,结合。所以，即使是小分子肝素也能抑制,a,。,UFH,&,LMWH,的分子量分布,LMWH,UFH,20005000,10000,15000,20000,25000,30000,35000,分子量（道尔顿,）,UFH,的平均分子量为,15000d,（,3000-30000d,）。,LMWH,的平均分子量为,4500d,（,1000-10000d,）。所以,LMWH,的平均分子量只有,UFH,的三分之一。而分子量的显著差别是导致二者在药代动力学、疗效的稳定性、副作用等多方面差异的最主要原因。,大部分,LMWH,的糖基侧链都不到,18,个碳。所以，与,UFH,不同的是，,LMWH,不能结合,a,。,LMWH,仍具有与,AT,结合的功能位点，所以，,UFH,和,LWMH,结合,a,的能力没有差别。,UFH,：,anti a/anti a=1,LMWH,：,anti a/anti a=2,4,LMWH,衡量,LMWH,品质的指标：,Antia,/,Antia,Anti-Xa Anti-IIa,比率,(IU/mg,干质,)(IU/mg,干质,),Enoxaparin,依诺肝素,(,克赛,)102.8 24.9 4.1,Nadroparin,那屈肝素,(,速碧林,)103.6 29.9 3.5,UFH,普通肝素,193 193 1.0,UFH,的药代动力学,UFH,静脉给药时，只有药量的三分之一有机会和,AT,结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，,UFH,在不同患者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。,UFH,的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同，,T,1/2,不恒定，难以掌握。,UFH,的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量，快速达到预期,APTT,。,UFH,的给药原则,APTT-GUIDED,APTT,初始剂量及调整剂量 下次,APTT,测定,的间隔时间,治疗前测量基础,APTT,初始剂量：,80IU/kg,静注，,18IU/kgh,静滴,4-6h,APTT,35s,（,1.2Nor,）,80IU/kg,静注，遂增加静滴剂量,4IU/kgh 6h,APTT35-45s,（,1.2-1.5Nor,）,40IU/kg,静注，遂增加静滴剂量,2IU/kgh,6h,APTT46-70s,（,1.5-2.3Nor,）无需调整剂量,6h,APTT71-90s,（,2.3-3.0Nor,）减少静脉滴注剂量,2IU/kgh 6h,APTT,90s,（,3.0Nor,）停药,1h,然后减少剂量,3IU/kgh,后恢复静滴,6h,LWMH,与血浆蛋白和细胞结合减少的临床意义,结合的靶蛋白,/,细胞 结果 临床意义,凝血酶（,a,）主要抑制,a,。抗,a/,抗,a,降低 不影响,APTT,血浆蛋白、内皮细胞 抗凝效果更易预测 生物利用度高，不必监测抗凝效果,巨噬细胞 肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制,T,1/2,延长。,QD,皮下给药也有效,血小板 肝素诱导的血小板抗体产生减少 血小板减少症发生率显著降低,成骨细胞 破骨细胞激活减少 骨质疏松发生率降低,LMWH,的用药原则,WEIGHT-ADJUSTED,100 IU anti-a/kg,低分子肝素钙（速碧林）：,95IU anti-a/0.01ml,，,Q12h,，,sc,低分子肝素钠（克 赛）：,100 IU anti-a/0.01ml,，,Q12h,，,sc,0.01ml/kg,例：,DVT/PE,患者，体重,75kg,：,0.75ml LMWH,使用,LMWH,需要注意的问题,一般情况下使用,LMWH,不需监测,两种情况例外（,LMWH,剂量难以确定）,肥胖患者（,80-100kg肾功能衰竭患者,血,anti a,活动度,（,0.8-1.0 IU/mL,）,From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs,(JAMA 1993;270/14:1672),“,FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs,most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably,unit for unit,with heparin,nor can one individual LMWH be used,interchangeably with another.,“,FDA,提请,医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。,FDA,的告诫,国际心脏论坛,(ICF),指南,“,虽然低分子肝素在许多方面相似，分子结构的差异导致与其相关的抗,Xa/IIa,比值以及药效学的不同。这些化合物应该被判断为不同的治疗药物”,“Although,LMWHs,are similar in many respects,the differences in molecular structure result in differences in relative anti-factor,Xa,and anti-factor,IIa,and in,pharmacokinetic,properties.These compounds should therefore be considered to be distinct therapeutic agents,Antman EM,et al.Am Heart J,2000;139:461-75,肝素的使用指征：,预防血栓栓塞的发生,普外手术,骨科手术：关节置换、髋关节骨折修复,急性脊髓损伤,多发创伤,缺血性中风,心血管支架术后防止冠脉再狭窄,肝素的使用指征：,治疗血栓栓塞性疾病,静脉血栓栓塞症（,DVT,和,PE,）,不稳定心绞痛和非,Q,波心梗,缺血性脑中风,LMWH,&,UFH,的对比研究,DVT&PE,Meta-analysis,LMWH,和,UFH,治疗,DVT,和,PE,的对比研究,药物,LMWH UFH p,速碧林,20/361 32/355 0.07,克赛,13/314 20/320 0.23,注,:LMWH,给药按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。,UFH,给药：静脉，根据,APTT,调整剂量,随访,3-6,月的复发情况,Meta-analysis,LMWH,和,UFH,治疗,DVT,和,PE,的对比研究,大出血的发生情况,药物,LMWH UFH p,速碧林,4/446 10/436 0.09,克赛,5/314 3/320,0.2,注,:LMWH,给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。,UFH,给药：静脉，根据,APTT,调整剂量,Meta-analysis,LMWH,和,UFH,治疗,DVT,和,PE,的对比研究,作者 治疗 人数,PE,复发 大出血 死亡,Columbus UFH 511 25(4.9)8(1.6)39(7.6),LMWH 510 27(5.3)10(2.0)36(7.1),Simonneau UFH 308 6(1.9)5(1.6)14(4.5),LMWH 304 5(1.6)3(1.0)12(3.9),LMWH,和,UFH,治疗,PE,安全性及效果比较,总 结,LMWH,至少和,UFH,同样安全和有效,LMWH,使用更加方便，而且不需监测,LMWH,不影响,APTT,，医生应该对其疗效充满信心,LMWH,疗效的保证：按照体重给足剂量,不同的,LMWH,不能等同。,