药物在体内的过程和药代学习教案.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,会计学,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,会计学,1,药物在体内(t ni)的过程和药代,第一页，共36页。,一、药物(yow)的跨膜转运,（一）被动转运(passive transport)：又称下山(down hill)转运，其特点为：药物(yow)通过脂质或孔道从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散、渗透其转运速度与膜两侧药物(yow)的浓度差成正比，浓度差越大，越容易扩散。当膜两侧浓度达平衡时，扩散即停止。被动转运不消耗能量，不需载体，无饱和性（限速），无竞争性抑制。,第1页/共35页,第二页，共36页。,影响被动(bidng)转运的因素,药物(yow)的理化性质如脂溶性、极性和解离度均可影响被动转运。解离度的影响最大。药物(yow)多为弱酸性或弱碱性，其水溶液仅能部分解离。,解离型药物(yow)极性大，脂溶性小，难跨膜转运。,非解离型药物(yow)极性小，脂溶性大，易跨膜转运。,第2页/共35页,第三页，共36页。,影响被动(bidng)转运的因素,药物的解离度取决于药物溶液的pH值,在生理pH范围内，弱酸性和弱碱性药物的解离度变化很大。细胞膜两侧pH的微小变化，可使药物在膜两侧的解离度变化很大。可用Handerson-Hasselbalch公式(gngsh)表示。,弱酸性药物(yow)：,HA,H,+,+A,K,a,弱硷性药物：,BH,+,H,+,+B,第3页/共35页,第四页，共36页。,Ka（解离(ji l)常数）=,H,+,A,HA,Ka=,H,+,B,BH,+,弱酸性药物(yow)：,弱硷性药物：,pKa=pHlog,A,HA,pKa=pHlog,BH,+,B,pH=pKa,时,HA=A,pH=pKa,时，,B=BH,+,pKa是解离常数(chngsh)的负对数，弱酸性或弱硷性药物溶液在50%解离时的pH值。,第4页/共35页,第五页，共36页。,弱酸性药物(yow)：,pHpKa=log,A,HA,即,10,pH-pKa,=,A,HA,弱硷性药物：,pKapH=log,BH,+,B,即,10,pKa-pH,=,BH,+,B,=,非解离(ji l)型,解离(ji l)型,解离型,非解离型,=,第5页/共35页,第六页，共36页。,被动(bidng)跨膜转运的规律,弱酸性药物在酸性环境(hunjng)中，解离度小，非解离型多，易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时，硷侧的药物浓度大于酸侧。,弱硷性药物在硷性环境(hunjng)中，解离度小，非解离型多，易由硷侧跨膜进入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于硷侧。,第6页/共35页,第七页，共36页。,被动(bidng)跨膜转运的规律（图示）,pH 1.4,pH 7.4,pH 8.4,胃液(wiy)（酸化尿）,肠液(chngy)（碱化尿）,弱酸,性药,吸收多,（,重吸收多，排泄少,）,弱碱性药,吸收少,（,重吸收少，排泄多,）,弱碱性药,吸收多,（,重吸收多，排泄少,）,弱酸性药,吸收少,（,重吸收少，排泄多,）,血液,第7页/共35页,第八页，共36页。,药物(yow)的跨膜转运,（二）主动转运(active transport)：也叫上山转运(up hill)，是一种逆浓度梯度的转运，即药物在具有高度特异性的载体参与下，逆浓度或电化学梯度由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。主动转运需要能量，有饱和(boh)性和限速现象，可被竞争性抑制。,胞饮(pinocytosis)和胞吐(exocytosis)亦属主动转运。,第8页/共35页,第九页，共36页。,二、药物(yow)的体内过程,（一）吸收(xshu)(absorption),影响药物吸收(xshu)的因素：,1.理化性质；,2.给药途径；,3.首关（过）效应(first-pass effect)；,4.其它。,第9页/共35页,第十页，共36页。,药物的体内(t ni)过程,（二）药物与血浆蛋白结合（plasma protein binding)特点：,1.结合是可逆的，结合的程度以血浆蛋白结合率（%）表示；,2.结合型药物(bound drug)失去活性，被动转运受限：,3.结合是可饱和的，两种结合高的药物并用可互相竞争结合部位，导致自由型药物(free drug)增多，作用增强或毒性增加；,4.某些疾病(jbng)、老年血浆蛋白含量降低，血中自由型药物增加。,第10页/共35页,第十一页，共36页。,药物(yow)的体内过程,（三）分布(distribution):,影响(yngxing)药物在体内分布的因素：,1.药物的理化性质；,2.体液的pH和药物的解离度；,3.细胞膜屏障：血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。,第11页/共35页,第十二页，共36页。,药物(yow)的体内过程,（四）生物转化(biotransformation)也称药物的转化(transformation),药物转化的结果：1）活化；2）灭活；,3）代谢产物(chnw)保持母药活性，但强度改变,药物转化的步骤：1）在酶促下进行氧化、还原或水解反应；2）结合。,药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一性酶肝微粒体混合功能氧化酶。,第12页/共35页,第十三页，共36页。,药物(yow)的体内过程,肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶，包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II（NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与(cny)药物的生物转化。,细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的氧化酶，它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处，故名。,人类P-450可分为4个家族，即CYP14，共有20多种同功酶，每种同功酶均有自己特异的底物和功能。,CYP3 和CYP2C两大家族常与临床主要的药物代谢有关。,第13页/共35页,第十四页，共36页。,可被P-450代谢的常用(chn yn)药物,P-450,药 物,CYP1A1 茶碱,CYP1A2 咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱,CYP2A6 甲氧氟烷,CYP2C8 紫杉醇,CYP2C9 布洛芬、甲芬那酸苯妥英、甲苯(ji bn)磺丁脲、,华法林,CYP2C19 奥美拉唑,CYP2D6 可待因、三环类抗抑郁药,CYP2E1 乙醇、恩氟烷、氟烷,CYP3A4/5 环孢素、红霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪达唑,仑、硝苯地平、特非那定,第14页/共35页,第十五页，共36页。,药物的体内(t ni)过程,肝药酶作用的专一性低，活性有限，个体差异大（先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等）。,肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠等。,肝药酶抑制(yzh)剂：抑制(yzh)肝药酶，使其活性降低，如异烟肼、保泰松等。,第15页/共35页,第十六页，共36页。,药物(yow)的体内过程,（五）排泄(excretion)：,是药物(yow)自体内消除的重要方式，可以原型或/和代谢产物排出体外。大多数药物(yow)的排泄为被动转运。,药物(yow)排谢的临床意义：,1.根据药物(yow)排泄的速度和程度，决定给药间隔 和剂量；,2.利用药物(yow)跨膜转运的特性，加速或延缓其排谢速度；,3.药物(yow)在排泄器官的高浓度可用于治疗该器官的疾病，但有时药物(yow)也可导致排泄器官的损害。,第16页/共35页,第十七页，共36页。,药物(yow)的体内过程,主要排泄器官：,1.肾：药物经肾排泄的方式有：1）药物经肾小球滤过(l u)后，经肾小管排出，属被动转运。改变管腔液的pH，可改变药物的排泄；2）药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管排出，属主动转运，转运能力有限，有竞争性抑制。,第17页/共35页,第十八页，共36页。,药物的体内(t ni)过程,2.胆汁排泄：抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝胆系统(xtng)感染。肝肠循环(hepatoenteral circulation)使药物作用时间延长；,3.其它排泄途经：唾液、粪便、肺、汗腺、毛发排泄等。,第18页/共35页,第十九页，共36页。,三、药动学的基本概念,（一）时量曲线(qxin)(time-concentration curve),中毒(zhng d)浓度,有效(yuxio)浓度,C,max,T,max,t,C,AUC,吸收相,消除相,第19页/共35页,第二十页，共36页。,药动学的基本概念,（二）生物利用度(bioavailability)：,指不同剂型(jxng)的药物被吸收进入体循环的相对分量及速度，即药物的吸收速度。,生物利用度(F)=,A（进入(jnr)循环的药量）,D（服药(f yo)剂量）,x 100%,第20页/共35页,第二十一页，共36页。,药动学的基本概念,（三）表观分布容积(rngj)(apparent volume of distribution,Vd):,指药物吸收达平衡或稳态时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积(rngj)，以L或 L/kg表示,A(体内(t ni)药物总量，mg),C(,血药浓度,mg/L),FD,C,V,d=,第21页/共35页,第二十二页，共36页。,药动学的基本概念,（四）房室概念和房室模型：,药动学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于药物(yow)在体内的转运及/或转化速率。,一房室模型(one compartment model),二房室模型(two compartment model):中央室(central compartment)和周边室(peripheral compartment),第22页/共35页,第二十三页，共36页。,药物(yow)一室模型(mxng),二室模型(mxng),药物,中央室,周边室,吸收,消除,吸收,消除,房室模型示意图,第23页/共35页,第二十四页，共36页。,药动学的基本概念,t,t,C,c,斜度(xi d),k,2.303,消除(xioch)曲线,分布(fnb)曲线,(log),第24页/共35页,第二十五页，共36页。,药动学的基本概念,（五）药物自血浆的消除、消除动力学和消除速率(sl)常数：,消除(elimination)：指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。,消除速率(sl)常数(elimination rate constant,k)：表示单位时间内药物被消除的百分速率(sl)数。,第25页/共35页,第二十六页，共36页。,药动学的基本概念,一级动力学的公式，可按被动转运公式求得，其数学(shxu)方程如下：,dc,dt,=,-kc,dc,dt,=,-kc,n,n=1,一级动力学 kc1=-kc,n=0,零级(ln j)动力学 kc0=k,其中(qzhng),dc,dt,为消除速率，,k,为消除转运速率常数，,c,为,血药浓度。,第26页/共35页,第二十七页，共36页。,上式积分(jfn)则得：,Ct=Coe-kt,式中Ct为现浓度，Co为原浓度，t为Co,Ct的时间，k为消除（转运）速率(sl)常数。,Ln Ct=ln Co-kt,(ln C2.303 log C),或,log Ct=-,k,2.303,t+log Co=log Co-,kt,2.303,第27页/共35页,第二十八页，共36页。,药动学的基本概念,药物消除动力学(elimination kinetics)：,1.一级消除动力学(first order kinetics)：其特点是血浆中药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间(shjin)内消除相同比例的药物等比消除。大多数药物是按一级动力学进行消除的，其特点如下：,1）进入体内的药量少，机体的代谢和排泄能力未被饱和，体内药物按恒定比例消除；,第28页/共35页,第二十九页，共36页。,药动学的基本概念,2）用普通剂量表示时为曲线，当改为对数坐标时则为直线；,3）药物的t1/2恒定，不受血药浓度或给药途径(tjng)影响，一次用药约5个半衰期(t1/2)体内药量消除96%以上，恒速给药（定时定量）如隔一个t1/2用药一次，经5个t1/2可达稳态血药浓度；,4）增加剂量并不能缩短达到Css的时间。,第29页/共35页,第三十页，共36页。,药动学的基本概念,2.零级消除动力学(zero order kinetics)：其特点为血浆中的药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。其特点如下：,1）某些药物剂量过大，机体对其消除能力有限，体内药物浓度以最大速率衰减。其时量曲线(qxin)以普通坐标表示时为直线，当改为对数坐标时为内凹曲线(qxin)；,第30页/共35页,第三十一页，共36页。,药动学的基本概念,2）血浆药物的t1/2非恒定数值，并随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除。一些按一级动力学消除的药物在浓度高时，也可转变为零级动力学消除；,3）增大剂量（多次用药）可超比例升高血药浓度，理论上无稳态血药浓度，消除时间(shjin)显著延长，易致蓄积中毒。,3.半衰期(half-life time,t1/2)：血浆药物浓度降低一半所需时间(shjin)，也是表达药物消除速度的参数。,第31页/共35页,第三十二页，共36页。,药动学的基本概念,（六）多次给药的时量曲线,按一级动力学消除的药物(yow)，在以恒速恒量给药后，经过46个半衰期，血药浓度达到一个稳定水平，即稳态血药浓度(steady state concentration,Css),又称坪值。由以下公式可见Css与R及t1/2成正比。,R,V,d,.k,V,d,R,0.693,t,1,/,2,1.44t1/2.,R,V,d,Css,第32页/共35页,第三十三页，共36页。,药动学的基本概念,15,10,5,血药浓度,A ivd 200umol/d,B iv 100 umol,bid,Days C iv 200umol,qd,(,umol),t,1,/,2,=,17h,0,第33页/共35页,第三十四页，共36页。,药动学的基本概念,分次给药时Css有波动，有峰值(Cssmax)和谷值Cssmin，其均值为Css。Cssmax与Cssmin之比与给药间隔(jin g)(t)有关。,给药间隔(jin g)不变，增加药物剂量，其血药浓度达稳态的时间不变，但其浓度增高。,负荷剂量(loading dose)即首次剂量加倍：口服给药间隔(jin g)与其t1/2接近时，其负荷剂量为常规剂量的一倍。,第34页/共35页,第三十五页，共36页。,内容(nirng)总结,会计学。H+B。吸收多（重吸收多，排泄少）。吸收少（重吸收少，排泄多）。药动学的基本概念。（四）房室概念和房室模型：。消除(elimination)：指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。其时量曲线以普通坐标表示时为直线(zhxin)，当改为对数坐标时为内凹曲线。一些按一级动力学消除的药物在浓度高时，也可转变为零级动力学消除。Cssmax与Cssmin之比与给药间隔(t)有关,第三十六页，共36页。,