妊娠期慢性乙肝的管理和治疗策略.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text stylesSecond level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Mastertitle style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,妊娠期慢性乙肝的管理,和治疗策略,中国乙肝感染现状,Liang X,et al.Vaccine 2009;27:6550-6557,Liang X,et al.J Infect Dis 2009;200:39-47,目前我国,1-59,岁一般人群,HBsAg,携带率为,7.18%,中国是,乙型肝炎的中高流行区,其中，,5,岁以下儿童,HBsAg,携带率,仍有,0.96%,乙型肝炎病毒传播方式,宫内感染,胎儿在分娩前在母亲的子宫内即被乙肝病毒所感染,产时感染,母亲生产过程中，婴儿接触乙肝病毒阳性母亲的血 液或体液而被感染,产后感染,出生后母儿日常生活密切接触中的传播,血液传播,输血、血制品、微量血液,母婴传播,HBV,由母亲传播给其婴儿,性接触传播,乙肝是性接触疾病（,STD,）,骆抗先,.,乙型肝炎：基础和临床,联合免疫能完全阻断乙肝母婴传播吗？,每年乙肝孕妇约,115,万例,115,万*,10%,10%-15%,1,2-17,万例,新生儿,乙肝母婴传播,其中，,5,岁以下儿童,HBsAg,携带率,仍有,0.96%,Liang X,et al.Vaccine 2009;27:6550-6557,Liang X,et al.J Infect Dis 2009;200:39-47,乙型肝炎病毒（HBV）感染的孕期管理很复杂,孕期可诱发肝炎活动，婴儿感染乙肝病毒常常导致慢性化,孕妇筛查和新生儿普遍接受联合免疫已大大减少HBV传播率,没有联合免疫，出生于HBeAg阳性母亲的婴儿高达90%将成为慢性HBV感染,但即使接种HBIG和HBVac，尤其是在高病毒载量和HBeAg阳性的母亲,仍然有较高的垂直传播率,背景,联合免疫,没有 HBIG+Vaccine,母亲:HBsAg+,HBeAg+,62%围产期感染,70-90%在6月龄内可能感染HBV,Beasley,Semin Liver Dis 1984;4:113-21.,38%没有发生围产期感染(38%中大约90%在4岁前HBsAg 阳性),Burk RD,et al,The Journal of Infectious Diseases 1994;170:141823,经过 HBIG+Vaccine,没有HBVac,无HBIG,HBIG+Vaccine,婴儿 HBV 感染率,70-95%,28%,5%,Beasley et al.American J of Epidemiology 1977;105:94-98,Yao JL et al.Gut 1996;38(suppl 2):S37-8,Steven CE et al.NEJM 1975;292:771-4,Ranger-Rogez S,et al.Expert Rev Ant Infect Ther.2004;2:133-145,CDC.MMWR 2008;57(No.RR-8):1-20.,HBVac显著降低HBV的围产期和水平传播,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg,阳性率,(%),0.7,1.5,1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,9,10,2.5,2.5,1992,在,1992,年和,2006,年10岁以下儿童的HBsAg,阳性率,1992,、,2006,The sero epidemiological survey of hepatitis B,2006,yrs,病毒学因素HBeAgDNA其他可能的危险因素 羊膜穿刺术?先兆流产,先兆早产,基因 -,HLA DRB1 07,HLA B35,DR3,A 0206,垂直传播的危险因素,2005.05-2010.10我院分娩所有,HB,e,Ag+,母亲,（,N,=1849）,1242 例纳入,607 例排除,多因素,logistic,回归分析,6-6.99,（n=298）,7-7.99,(n=,5,3,1,),8,(n=239),感染例数,(n=9),感染例数,(n=29),感染例数,(n=23),1068,例高病毒载量,(HBV DNA,6log10 copie/mL,）,感染例数,(n=0),6,(n=174),排除原因,:,7,例合并HCV感染,1例合并HEV感染,599例服用抗病毒药,HBeAg阳性孕妇分娩婴儿联合免疫失败相关因素,母亲不同水平HBV DNA分娩新生儿感染率,联合免疫失败率,(%),母亲分娩前,DNA,水平,(log10 copies/mL),3.02%,4.91%,5.46%,0%,9.62%,各率卡方检验比较,P 1000 mEq/mL,(,N=114,),服用拉米夫定组婴儿结果改善,婴儿在 52 W时血清学指标,%,LAM(n=56),安慰剂(n=59),P,值,HBsAg+,18,39,.014,HBV DNA+,20,46,.003,HBsAb+,84,61,.008,替比夫定治疗,HBeAg,阳性慢乙肝妊娠妇女的疗效和安全性,9,7,没有服用抗病毒药物作为对照组,基线孕,(,20 30)w,137,口服替比夫定,600 mg/day*,分娩,产后,4 w,产后,28 w,血清,HBV DNA,HBV,-M,肝功能,安全性，临床随诊/4w,血清,HBV DNA,HBV,-M,肝功能,出生缺陷和安全性相关指标,血检HBV-M,HBV DNA,安全性相关指标血检HBV-M,HBV DNA,安全性随访阶段,234,亚洲妊娠妇女,HBeAg+,且,DNA,7,xlog10 c/mL,依据病人的愿望分配,*,CHB patient continued on Ltd to 28 wks,GR Han,et al.Journal of Hepatology,Volume 55,Issue 6,December 2011,Pages 12151221,替比夫定可以明显降低母亲HBV DNA水平,Mean HBV DNA,水平,(log,10,copies/mL),基线,分娩前,X,2,=37.,924,P 0.001,替比夫定组,(n=,135,),对照组,(n=9,4,),*,Shanghai Kehua Bio-engineering Co,Ltd,China PCR-based assay;LLQ=500 copies/mL.,P,=0.1,28,P,0.001,P,0.001,8.,10,7.9,8,2.,44,7.8,2,DNA,检测不到率,*,0%,0%,3,2,.,59,%(,44,/,135,),0%,(%),婴儿,HBsAg+,伴有或不伴有,DNA,可测,替比夫定组婴儿,(n=,13,5),P,0.05,出生体重,g,中位数(范围),3300(1810-4550),3350(1750-4150),1.493,0.137,新生儿体长,cm,中位数(范围),50(44-55),50(43-53),0.511,0.610,分娩方式,剖腹产,n(%),47(50.00),43(46.74),0.198,0.656,婴儿安全性,23,妊娠第二孕期和第三孕期,使用替比夫定预防,HBV,垂直传播,Han G et al.47,th,EASL;Barcelona,Spain;April 18-22,2012.Abst.513.,出生时,HBsAg,阳性率,7,个月月龄时,HBsAg/HBV DNA,阳性率,(24/200),(4/75),(8/92),(0/200),(28/92),(0/75),2T,开始,LdT,治疗,3T,开始,LdT,治疗,对照组,分娩前母亲,HBV DNA,水平：,2T,vs 3T,vs,对照组（,3.680.66 vs 3.870.73,vs 7.830.67 log,10,P,7 log,10,copies/mL,Study Design:Single-arm,Interventional Study,M-I HBV DNA,HBV serology,Liver function,Birth defects,and Safety,M-I Blood test,Efficacy Results,None of the 202 infants acquired HBV infection for up to 4 years follow-up,The blocking of HBV perinatal transmission was 100%;all infants had effective HBsAb,Serum HBsAb levels,Age,Mean SD(IU/L),1 year,552.12 394.89,2 years,340.30 336.37,3 years,390.86 393.98,4 years,184.12 155,Pregnant women(N=200)treated with telbivudine at the 2032 wk of gestation period were enrolled in this study,Head Circumference,N,o differences in infants born to telbivudine-treated mothers(Ref.China or WHO standards),Mean values of the head circumference in 202 infants in all age groups,Mean values of the height in 202 infants in all age groups,Mean values of the weight in 202 infants in all age groups,Body Weight,No differences in infants born to telbivudine-treated mothers(Ref.China and WHO standards),Serious Adverse Events,SAEs in infants born to telbivudine-treated mothers,Infants(N=202),SAEs,n(%),18(8.9),Pneumonia,8(4.0),Inguinal hernia,4(2.0),Diarrhea,2(1.0),Tonsillitis,1(0.5),Asthma,1(0.5),Acute gastroenteritis,1(0.5),Herpetic angina,1(0.5),None of the serious adverse events(SAEs)were related to telbivudine exposure during their mothers pregnancy period,The SAEs reported in the table is commonly observed in infants born in China,Safety Results202例婴儿出生时无一例发生出生缺陷,(2/202),在出生后长期随访中，出生缺陷率为0.99%,(2/202),1例婴儿于1.5岁时发现先天性巨结肠，后进行手术治疗,1例婴儿于2岁时发现动脉导管未闭，目前随访中，未治疗,（2012年卫计委报告中国儿童出生缺陷率5.6%）,在随访中18例儿童因各种疾病住院治疗,(8.9%),本研究DDST,(Denver developmental screening test)合格率为,97.8%*,中国儿童DDST合格率为,92%,*Parents of 92 infants agreed for the Denver Developmental Screening Test(DDST),我院2007年12月至2015年3月总共分娩8374例围产儿出生缺陷率为0.824%(69/8374),(9/1823),(60/6551),2011年国家卫计委发布：,中国围产儿出生缺陷率为0.88-1.53%（监测期限妊娠满28周-出生7天）,32,中国出生缺陷的状况,据卫生部,中国出生缺陷防治报告,(2012),统计，目前我国每年新生儿约为,1600,万人，出生缺陷发生率约为,5.6%,，全国每年新增出生缺陷数约,90,万例，并呈逐年上升趋势。其中，约,35%,的患儿在出生后死亡，,40%,的患儿出现终生残疾，不仅终身受到出生缺陷的困扰，还给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。中国出生缺陷防治形势十分严峻。,32,在 APR,*,中心注册的,不同孕期暴露于 LAM,TDF 和其他抗病毒药治疗方案的出生缺陷率,孕期暴露于抗病毒药,LAM,治疗方案,TDF,治疗方案,所有抗病毒,治疗方案,孕早期,出生缺陷数,/活产婴儿,91/3089,14/606,126/4329,流行率,(95%CI),2.9%,(2.4-3.6%),2.3%,(1.3-3.9%),2.9%,(2.4-3.5),孕中晚期,出生缺陷数,/活产婴儿,121/4631,5/336,145/5618,流行率,(95%CI),2.6%,(2.2-3.1%),1.5,(0.5-3.4%),2.6%,(2.2-3.0),*,Data collected January 1,1989 July 31,2008;APR interim report issued December 2008,疾病预防控制中心,登记出生缺陷率,=,2.72%,Brown R,et al.,EASL 2009;Oral presentation#3.,替比夫定对E抗原阳性、HBV DNA高载量孕妇妊娠中晚期治疗能有效减少HBV母婴传播，并使孕期肝功能稳定,替比夫定治疗孕妇的婴儿4年长期随访中，其生长发育及智能指标与正常儿童相符,我们的研究支持对高危孕妇应用替比夫定安全有效,Conclusions,报告者：,Anna.S.F.Lok,MD;,美国密歇根大学肝病学家、,AASLD,乙型肝炎指南主要执笔者,2013,年,11,月，,AASLD,乙型肝炎指南主要执笔者，美国著名肝病学家,-,密歇根大学,Anna S,F.Lok,教授在第,64,届美国肝病研究学会（,AASLD,）年会会议中做了慢性乙型肝炎育龄妇女管理相关报告，探讨了慢性,HBV,感染的育龄妇女所面临的种种困扰。指出当这些,慢性,HBV,感染的育龄妇女准备建立家庭时，她们迫切渴望医护人员给予指导和安抚。,如何管理育龄期,CHB,患者？,慢性HBV感染育龄妇女和婴儿的随诊和管理,生育前的咨询、评估、制定生育计划,孕期的监管,孕妇产后随诊,婴儿的动态管理和随访,心理的关怀,生育前的咨询、评估、制定生育计划,评估,能否妊娠,家族史,HBsAg(+)时间,既往有无肝炎活动,既往治疗情况,目前肝功能、HBV-DNA的滴度,配偶是否感染,妊娠期HBV感染的管理,孕前、第一孕期,检测,HBsAg,anti-HBc,anti-HBs,HBsAg,anti-HBc,anti-HBs,阴性,孕妇接受疫苗注射,婴儿出生时接受疫苗,HBsAg,阳性,检测,HBV DNA,定量,HBeAg,定量,妊娠期HBV感染的管理,HBsAg,阳性,既往子女感染,否,监测,是,抗病毒治疗,（,LAM,LTD,TDF,）,HBV DNA,10,7,to 10,8,Copies/mL,HBV DNA,10,6,Copies/mL,HBV DNA,2*10,6,IU/ml,，,与患者充分沟通、知情同意的基础上，,可于妊娠第,24-28,周开始给予,TDF,、,LdT,或,LAM,（,A1),建议于产后,1-3,个月停药，停药后可以母乳喂养（,C2,）,。,男性抗病毒治疗患者的生育问题：,应用,IFN-,治疗,的男性患者，,应在停药后,6,个月方可考虑生育，,目前尚无证据表明,Nas,治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育（,C2,）,。,47,妊娠相关情况处理,（,2012,亚太指南）,推荐10-1：对于,育龄妇女,，,尚未怀孕,者,优先考虑选用基于干扰素的治疗,(IA)，在干扰素治疗期间不宜怀孕。,怀孕需要治疗的可以用妊娠B级口服药治疗,(IIA)。,推荐10-2：为了防止母婴传播，对于,HBV DNA2x10,6,IU/mL,的妊娠妇女在,妊娠晚期可以用替比夫定,(IIA)治疗，替诺福韦也可作为选择之一(IIIA)。,2012,版亚太肝病学会慢性乙型肝炎防治指南,妊娠阶段,建议抗病毒药物,备注,孕早期（前,12周,）,拉米夫定(Lamivudine),替诺福韦(tenofovir),替比夫定(telbivudine),药物耐药的风险依次为：拉米夫定,替比夫定,替诺福韦。,孕,后,期（,第13周,后）,拉米夫定(Lamivudine),替比夫定(telbivudine),替诺福韦(tenofovir),慢性乙肝妊娠妇女的抗病毒药物,HBV 治疗和妊娠,孕龄妇女选择抗病毒治疗考虑的因素包括：,妊娠和哺乳的安全性,有效性,治疗时间和耐药性,治疗的原因,维持母亲孕期肝功能稳定,阻断HBV母婴传播,思考的四个问题,用药指征,用药时间及疗程,停药问题,观察、随访,不同患者治疗几种情况,高病毒载量、免疫耐受期孕妇,孕期发生慢乙肝活动,慢性乙肝患者的妊娠,慢性乙肝患者抗病毒治疗中妊娠,高病毒载量、免疫耐受期孕妇,目的：降低婴儿感染,指征：HBsAg、HBeAg双阳性、HBV DNA10,7,to 10,8,Copies/mL,家族史阳性,既往小孩感染,时间及疗程：妊娠28周抗病毒治疗母婴阻断,产后1个月后（1-3月）评估，停药,观察、随访1年,孕期慢性乙肝活动、HBV DNA10,6,Copies/mL,目的：控制肝炎活动及阻断母婴传播,指征：肝功能大于两倍正常值,胎儿三维结构超声筛查后,时间：妊娠二、三期抗病毒治疗,妊娠第一期原则上不选择抗病毒治疗,疗程：产后评估疗效，遵循线路图,慢性乙肝患者的妊娠,目的：控制,肝炎活动获得妊娠,保肝治疗 妊娠 抗病毒治疗,抗病毒治疗：短期内无妊娠计划 干扰素、核苷类,近期要求妊娠 B类核苷类药物,准备妊娠前检查生殖功能,慢性乙肝患者抗病毒治疗中妊娠,准备妊娠：评估是否达到停药指证 妊娠监测,治疗中怀孕：妊娠B类 告知风险 继续妊娠,其他核苷类药 要求继续妊娠 换为B类,终止妊娠,干扰素 停药半年计划妊娠 妊娠监测,终止妊娠,特殊的意义,治疗慢性肝炎,维持妊娠的稳定,降低母婴传播,我们如何选择？,个体化精准治疗,先治疗？先妊娠？,治疗期间能否停药？,这些药物是否安全？,治疗药物该如何选择？,治疗药物的时机？,治疗过程中耐药？,妊娠期妇女抗病毒治疗需要个体化和细致化地评估母儿的风险/获益比；,抗病毒治疗获益包括：,降低高病毒血症孕妇的垂直传播概率；,管理CHB孕妇急性加剧和重度纤维化/肝硬化进展；,使肝炎及肝硬化患者获得妊娠,目前仍需获得更多妊娠慢性乙肝抗病毒治疗的数据；,抗病毒治疗阻止高病毒血症妊娠期妇女的垂直传播以及新生儿免疫预防需进一步探索，因为这些干预手段的成功将有助于达成全球根除HBV的终极目标。,结 语,Semin Liver Dis.2013 May;33(2):138-46.,图1：育龄期乙肝患者抗病毒治疗路径,谢谢,