耐药、耐多药结核的治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,耐药、耐多药结核的治疗,内 容,耐多药结核病的定义,耐多药结核病发生的原因,耐多药结核病发生的分子机制,耐多药结核病的发现和诊断,耐多药结核病的治疗,耐多药结核病的预防,耐多药结核病的定义,耐药的基本概念：,对抗结核药物的耐药性：指原来对抗结核药物敏感的结核分枝杆菌变得敏感低下或产生耐受性。,原发性耐药：,从未接受抗结核治疗,对一种或多种药耐药。大多是受到耐药病人的传染而获得的,.,获得性耐药,(,复治耐药,),治疗前敏感（未做药敏），接受抗结核治疗，在治疗过程中中发生的对一种或多种药耐药。,初始耐药,既原发耐药和结核病人不能肯定以往从未用过抗结核化疗药物者，带有对一种或多种药耐药的菌。,自然耐药,在无药物存在的条件下,自然对抗结核药物产生的耐药。是野生菌株中存在的耐药菌。对各种药物耐药频率不相同。,交叉耐药,结核菌对一种药物耐药的同时，对其他药物也耐药，可以是单项、双向，两种或多种交叉。,单耐药：,经体外证实对,1,种抗结核药耐药,多耐药,：,经体外证实对,1,种以上抗结核药物耐药，但不包括同时耐,H、R,。,耐多药：,经体外证实,至少,同时对,H、R,2种药物耐药。,XDR,广泛耐药：,经体外证实至少同时对,H、R,2种药物耐药外，还对任何喹诺酮类产生耐药，以及,3,种二线抗结核注射剂（丁胺卡那、卡那霉素、卷曲霉素中）中的至少,1,种耐药。,化疗的发展和耐药结核菌的产生,第一阶段,始于上世纪,40,年代,SM,的发现和临床使用，,第二阶段,是上世纪,50,年代,PAS+INH+SM,三药方案，克服耐药性的产生。坚持治疗获得非常高的治愈率。,第三阶段,为上世纪,80,年代初以来含,INH,、,RFP,、,PZA,为基础的短程化疗方案的广泛推行，,近来又发现更为严重的,严重耐多药病例,（,XDRTB,），即在耐,RFP,和,INH,的基础上还耐二线药物中的任何一种注射剂及任何氟喹诺酮药物，此类结核病几乎成为目前的,“,不治之症,”,。,有效药物单独治疗是造成耐药病例的根本原因,1,、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例，体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也就成为对该药的耐药病例。见图,1,。,图,1,单用异烟肼治疗时产生耐药曲线,2,、不合理的联合造成实际上的单用药,如,INH,、,PZA,联合，,INH,是早期杀菌活性最强的药物，而,PZA,仅对酸性环境抑制菌起作用。因此在开始治疗早期，对快速生长菌来说，相当,INH,单用药。又如在起始耐,INH,率高地区，采用,INH,、,RFP,、,PZA,方案，对耐,INH,病例的快速生长菌来说，早期杀菌相当于,RFP,单用药。因此强化采用四种药物是必要的。,3,、药物浓度不足造成的有效药物单用药,在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或吸收不良，由于各药间的最大血浓度与,MIC,的差距不同和代谢动力学的差异造成在服药数小时后联合的数种药中仅,1,种药能起作用，该药物就成为单用药。见图,3,。,4,、间断治疗造成的单用药,各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间不同，一线抗结核药的后效应持续时间见图,4,。在停药几天后有些药物已无后效应作用，而后效应时间长的药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间长的药物的单用药。如反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最后成为优势菌。,5,、,顺次选择用药造成的实际上单用药,，使,“,耐药性扩大,”,，对治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更换一种药物，如此反复顺次选择，使病人对更多的药物产生耐药，包括,MDRTB,和,XDRTB,的发生。,MDRTB,病例发现策略,掌握新发病人、不同类别复治病人（初治失败、复发、复治失败、慢性病例和其他复治病人）具有代表性的耐药监测数据，并计算纳入规划的病例数。,由于新病人耐多药病例比例较低，对标准方案治疗的效果影响总体较小，通过对新病例的敏感试验来发现耐多药病例作为治疗对象是不必要和不切实际的。一般是在治疗,2,3,个月后仍阳性的病例中进行敏感试验。,考虑做药敏试验的耐多药高危对象,复治失败和慢性病例，耐多药比例高达,80%,以上,与耐多药病例密切接触的病人,在,DOTS,下初治失败的病人,某些环境中的,HIV,感染者的,TB,病人,其他复治病人,初治化疗,2,3,个月仍阳性病人,DR,MDR-TB,可疑者,病史特点,病史特点,：,伴有的基础情况,1.,患有与结核病相关疾病（,HIV,、糖尿病，矽肺，肿瘤等）伴结核中毒症状经处理难以缓解者。,2.,长期使用激素或免疫抑制剂,3.,有,DR,或,MDR-TB,密切接触史，伴结核中毒症状,4.,社会生活不稳定，经济状况不佳，生活不规律、过劳、精神创伤、营养不良、经抗炎，抗结核治疗仍伴持续呼吸道症状者。,如何发现？,DR,MDR-TB,病史特点,无,TB,病史者特点：,有,DR-TB,，,MDR-TB,接触史,呼吸道症状经抗炎，抗,TB,治疗（,2,月）无效（,S+,）,有,TB,病史者（经过治疗）特点,：,有结核病反复治疗经历，迁延不愈者（特别是正规治疗，执行,DOTS,较好地区）呼吸道症状经抗炎，抗,TB,治疗无效，并可除外其他非,TB,疾病,提 示,耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区别，与呼吸系统疾病症状体征大同小异，无特异性,-,及时鉴别非常重要。,重症结核病无论耐药或不耐药，当伴有肺部感染，或呼吸面积减少（病变广泛，肺不张，胸膜腔疾病）或支气管痉挛所导致的症状、体征不会因结核病的治疗而缓解,最具效力的鉴别手段是痰结核菌培养和耐药性的测定。,耐药结核病的诊断,先决条件是首先确定结核病，才能通过（痰结核分枝杆菌培养,+,，显示耐药后）诊断耐药结核病。,也就是说必须在能够找出,DR,MDR,结核病可疑者和诊断结核病基础上方可诊断,结核病治疗的随访应注意,临床症状和胸部,x-,线检查对于治疗随访很有帮助，但是这些信息只能定性，而不能定量。,慢性阻塞性肺病，哮喘和结核导致的广泛肺部损伤患者可能在结核病治疗整个过程甚至之后都会有症状。,使用合理的评分系统，涂片和培养提供关于治疗结果的量化的信息,复发率与患者,2,月末培养阴转率有很大的相关性,结 论,MDR-TB,是实验室诊断,MDR-TB,不能基于病史和临床表现诊断，然而治疗史和临床表现在确定可能患,MDR-TB,的病人中起着非常重要的作用,耐多药结核病的诊断,诊断应极其慎重：,需对病史、用药史、影像学、临床表现、检验结果等,加以仔细评估。,病史及用药史：,将不规则化疗后持续或间断排菌者定为,MDR,TB。,用过多种一线药物或至少已用,HR,较久而仍排菌者定为,MDR,TB,。,凭排菌者的用药史而定为,MDR,TB，,并由此将未用过的药物作为敏感药物制定新的化疗方案。,注意事项：,诊断,MDR,TB,唯一可信的依据是测定患者所排结核分枝杆菌对抗结核药物的敏感试验,判断化疗失败的标准主要以细菌学为基础,2-3个月痰菌阳性不能判为失败；5-6个月痰菌阳性，就有可能失败了，如果确实是规则服药的，那么很有可能是细菌已对正在用的药产生了耐受；,对于持续或间歇痰菌阳性的人，应进一步作培养。,正确对待耐药报告.,实验室可信程度不一，且会发生错误，应结合临床。,X,线检查病灶恶化也许是耐药的信号，但如果细菌学阴性，还要考虑是肺炎、肺栓塞或肺癌等其他疾病。,临床表现有症状，假如无细菌学或放射学方面的恶化，就不能判断是结核恶化。,1,）根据胸片的病变变化，如已制定的方案有效继续使用，不换方案。,2,）根据治疗经验选择可能的估计敏感药四种或四种以上,3,）继续原方案等待药敏结果,药敏未回报前或病人无痰可供的治疗选择,耐药、耐多药方案制定理论依据,多种药物联合应用，有利于各种作用机制不同的药发挥各自的杀菌、抑菌作用,使不同生长状态、不同繁殖速度的耐药菌处于多种敏感药的包围之中，有助于减少或消除病灶中耐药菌的数量,采用细胞内、外具有协同作用的多药联合方式，发挥协同和相加作用,含能穿透细胞膜和生物膜的药物，在治疗剂量范围，相对提高细胞内外药物浓度，有利于发挥药物全面抗菌作用,长疗程治疗，有利于巩固强化期杀菌，灭菌成果和发挥杀灭残余菌的作用,在用药史、耐药监测数据和,/,或药敏试验基础上制定化疗 方案。,方案中不用已经产生耐药的,H、R，,不用对已耐药物有交叉耐药的药物。同类药不在同一方案中使用。,如果证实吡嗪酰胺有效，应尽量全程使用。多数,MDR-TB,病人伴有肺部慢性炎症，理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境。,坚持敏感药物联合用药的原则，第一阶段含注射剂,5,种药物,6,个月，第二阶段,4,种药物。,合并,HIV,或,AIDS,者至少6种药联合。,总疗程一般为,18,24,个月，多数不少于,21,个月（痰菌阴转,或手术后治疗至少持续同一方案,18,个月）。,采用每日用药。,当药敏试验结果与临床不符（与实验室沟通或重复做）或无药敏试验时，结合既往史综合考虑，,选择至少,4,种敏感或未曾用过的药物。,掌握和严密观察病人的不良反应情况并及时处理。,住院与不住院相结合。,实施,DOT,管理。,耐多药结核病化疗原则,设计治疗方案时注意事项：,有效药物的确定：药敏试验显示敏感药物，无该药抗结核治疗失败史，无与该药耐药病人密切接触史，同类病人耐药监测显示很少发生对该药耐药，该药在本地区应用不普遍。,不使用交叉耐药的药物：利福类药物具有高度的交叉耐药，氟喹诺酮类具有可变性交叉耐药，在低代的氟喹诺酮类出现耐药性时，高代仍表现敏感（体外试验）。氨基糖苷类和多肽类为单向交叉耐药。,排除对病人不安全药物：已知严重过敏反应或难以控制的不耐受性，有严重不良反应包括可能引起肝、肾功能严重损害，耳聋、精神症状，及质量有问题或不明的药物。,预防监测和处理所选用药物的不良反应：提供血液生化、听力检测服务，治疗开始前临床实验室基线资料，对耐受性差的药物先分次给药、准备处理不良反应的药物。,一般的治疗方法,标准化治疗,同一组或同一类别的所有病人使用同一治疗方案治疗方案。（国家或地区有代表性的耐药监测资料而设计，用于某一群体或同一类别的耐药患者）,经验性治疗,未获得药敏结果，每一方案都根据病人个体以前的抗结核治疗史和既往有代表性的耐药监测资料进行设计，根据随后获得的药敏试验结果进行调整。,个体化治疗,每个方案的设计都是根据每个病人既往抗结核治疗史和药敏试验结果而确定，用于某个体。,WHO,抗结核药物分组,药物种类,药物名称（药物缩写）,第一组：一线口服抗结核药物,异烟肼（,H,）；利福平（,R,）；乙胺丁醇（,EMB,）；吡嗪酰胺PZA,）,第二组：注射用抗结核药物,链霉素（,Sm,）；卡那霉素（,Km,）；丁胺卡那霉素（,AMK,）；,卷曲霉素（,Cm,）；,紫霉素（,Vi,）,第三组：氟喹诺酮类药物,环丙沙星（,Cfx,）；氧氟沙星（,Ofx,）；左氧氟沙星（,Lfx);,莫西沙星（,Mfx,）；加替沙星（,Gfx,）,第四组：口服抑菌二线抗结核药物,乙硫异烟胺（,Eto,）,；丙硫异烟胺（,Pto,）；,环丝氨（,Cs,）,；,特立齐酮（,Trd,）,；对氨基水杨酸（,PAS,）；,氨硫脲（,Th,）,第五组：疗效不确切的抗结核药物,氯法齐明（,Cfz,）,；阿莫西林,/,克拉维酸（,Amx/Clv,）；克拉霉素（,Clr,）；,利奈唑胺（,Lzd,）,抗结核药物分组,一线,抗生素,H,R,Z,E,注射用药物,SM,KM,AMK,CM,喹诺酮类药物,CPX,环丙沙星,OFX,氧氟沙星,LFX,左氧氟沙星,MFX,莫西沙星,GFX,加替沙星,二线抗生素,疗效不确切的药物,PAS,对氨水杨酸钠,CS,环丝氨酸,Eto,乙硫异烟胺,/,P,to,丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药,(,氨苄青霉素,/,克拉维酸,氨苯吩嗪,克拉霉素,),用一线药物治疗不同耐药的疗效,初始耐药,：结核病人耐单药的治愈率是,94.25%,，耐多药是,88.7%,，,获得性耐药,：结核病人耐单药的治愈率是,92.1%,，耐多药是,60.5%,。,原发或初始耐多药,临床上仍可使用标准的初治或复治涂阳方案，但以每日用药为宜,获得性耐多药,发生于已使用抗结核药物的病人中，用药时间超过一个月，主要从二线药物或其他有抗结核作用的抗菌素中选择,耐多药项目标准化方案,6 Km/Cm Lfx Pto PAS Z/18 Lfx Pto PAS Z,我国推荐方案,6,Am,（,Km/Cm,）,Lfx,（,Ofx,）,P,（,Cs,）,Z Pto(E)/18 Lfx P Z Pto,（,E,）,广泛耐药治疗方案,首选莫西沙星，全程使用,选择一种相对敏感的注射剂，注射时间可根据病情延长至,12,个月,使用可能有效的一组或四组药物和第,5,组药物组成方案,如果对低浓度,INH,耐药，也可采用大剂量,INH,（,16-20,/,）。,综合治疗，如病情允许可手术、介入等,治疗期间方案的调整,指征：,对药物不能耐受,严重不良反应,药敏试验结果提示方案有缺陷,方案调整必须最终符合化疗原则，必须经过集体讨论,病人治疗标准,确诊的耐多药（至少,H R,耐药）肺结核病人,无肝肾、血液系统功能异常,同意签署知情同意书,药物剂量,药物,体重,70 kg,乙胺丁醇,25 mg/kg/,日,8001200 mg/,日,1200 1600 mg/,日,16002000 mg/,日,(100,400 mg),吡嗪酰胺,3040 mg/kg,日,10001750 mg,日,17502000mg/,日,20002500 mg/,日,(500 mg),链霉素,(S)1520 mg/kg,日,500750 mg,日,1000 mg,日,1000 mg,日,(1 g/,瓶,),卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同链霉素,氧氟沙星,(,Ofx,)800mg 800 mg/,日,800 mg/,日,8001000 mg/,日,(200,300,400 mg),药物,体重,70 kg,左氧氟沙星,(,Lfx,)750 mg/,日,750 mg/,日,750 mg 7501000 mg/,日,(250,500 mg),乙硫异烟胺,(,Eto,)1520 mg/kg,日,500 mg,日,750,750,1000 mg,日,(250 mg),丙硫异烟胺,(,Pto,)1520 mg/kg,日,500 mg,日,75 0 7501000 mg,日,(250 mg),环丝氨酸,(Cs)1520 mg/kg,日,500 mg,日,750 7501000 mg,日,(250 mg),对氨基水杨酸,150 mg/kg,日,8 g,日,8 g,日,8 g,日,(PAS)(4 g,每袋,),标准化方案,6 Z Km/Cm,Lfx,Pto,PAS/18 Z,Lfx,Pto,PAS,2,个阶段,注射期,治疗的前,6,个月,非注射期接下来的,18,个月,每周,6,天,服用口服药（不包括注射剂,),每天服药,5,种药物,(,根据,DST,结果,),(,包括一种注射剂,),注射剂使用阶段：,Km,、,Lfx,、为每日用药,1,次，,Z,、,PAS,、,Pto,每日用药,3,次；,非注射剂使用阶段：,Z,、,Lfx,、,Pto,、,PAS,。药物用法同注射剂使用阶段；,Pto,应从小剂量（,250mg,）开始使用，,3,5,天后逐渐加大至足量（,750mg,）；,如选链霉素使用前应皮试。,不良反应名称,可疑药物,恶心、呕吐、腹泻,丙硫异烟胺，对氨基水杨酸，乙胺丁醇，,吡嗪酰胺,胃炎,对氨基水杨酸，,丙硫异烟胺,电解质紊乱,卷曲霉素，丁胺卡那霉素，链霉素,外周神经炎,环丝,氨酸，异烟肼，氟喹诺酮类，链霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素，,乙胺丁醇，丙硫异烟胺,耳聋,链霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素,精神症状,环丝,氨酸，异烟肼，氟喹诺酮类，,丙硫异烟胺,抑郁,环丝,氨酸，氟喹诺酮类，,丙硫异烟胺,甲状腺功能减退症,对氨基水杨酸，,丙硫异烟胺,惊厥,环丝,氨酸，异烟肼，氟喹诺酮类,肝炎,吡嗪酰,胺，对氨基水杨酸，丙硫异烟胺，乙胺丁醇，氟喹诺酮类,肾功能衰竭,链霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素,视神经炎,乙胺丁醇,关节痛,吡嗪酰,胺，氟喹诺酮类,过敏,链霉素，卷曲霉素，利福平等,药物替代原则,标准方案中的口服药物需替代时，在项目提供的药物中选择敏感或可能敏感的药物，,如乙胺丁醇,和对氨基水杨酸,(PAS),。,卡那霉素需替代时，使用卷曲霉素。,药物的替代需经地市专家小组讨论确定。,治疗监测,监测频率,痰涂片、培养、肝功能（包括尿酸）、体重,治疗前,1,次；注射期每月,1,次，非注射期每两个月,1,次；,治疗前检测一次乙肝标志物,肾功能、血尿常规、电解质（钾、镁、钙等）,注射期每月,1,次；非注射期由地市专家小组确定检查的频率；,胸片,：,治疗前,1,次；以后每,6,个月,1,次；,TSH,（促甲状腺激素）：治疗前,1,次；使用丙硫异烟胺或,PAS,时每,6,月检查,1,次；有甲状腺功能减退症状或体征时每月检查,1,次；,听力、视力、视野与色觉,：治疗前,1,次；由地市专家小组确定治疗后检查的频率；,监测时间及频率,治疗月份,监测项目,0,1,2,3,4,5,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,痰涂片,痰培养,肝功能,肾功能,血尿常规,电解质,胸片,TSH,听力,视野与色觉,体重,疗效评价,治疗转归,治愈,：符合下列条件之一者：,病人完成了疗程，在疗程的后,12,个月，至少,5,次连续痰培养阴性，每次间隔至少,30,天；,病人完成了疗程，在疗程的后,12,个月，仅有一次痰培养阳性，而这次阳性培养结果之后最少连续,3,次的阴性培养结果，其间隔至少,30,天：且不伴有临床症状的加重。,完成治疗,：,病人完成了疗程，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗的最后,12,个月痰培养的次数少于,5,次），不符合治愈的标准；,治疗转归,失败,：符合下列条件之一者：,治疗的最后,12,个月,5,次痰培养中有两次或两次以上阳性；,治疗最后的,3,次培养中有任何一次是阳性；,临床决定提前中止治疗者（因为不良反应或治疗无效）。,治疗评价,治愈,治愈,失败,失败,治疗后,12,月,治疗中止,失败,完成治疗,治疗转归,丢失,：由于任何原因治疗中断连续,2,个月或以上。,迁出,：病人转诊到另一个登记报告的机构。,拒治,：确诊后拒绝服用抗结核病药物的病人。,死亡,：在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。,耐多药结核病产生的预防措施,阻断新的耐多药病例发生,及早发现并治愈新发排菌患者,广泛推行当今公认的结核病控制策略,DOTS,在,DOTS,下积极治疗耐多药病例,对失败病例正确处理,谢谢聆听和关心！,